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Glomerulonefrite Difusa Aguda ou Glomerulonefrite Pós-estreptocócica

Autor:

Márcia Regina de Souza Amoroso Quedinho Paiva

Médica Assistente do Departamento de Pediatria e Puericultura da ISCMSP.

Última revisão: 04/04/2010

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INTRODUÇÃO

A glomerulonefrite difusa aguda (GNDA) ou glomerulonefrite pós-estreptocócica (GNPE) caracteriza-se pelo processo inflamatório de origem imunológica que acomete todos os glomérulos de ambos os rins. Juntamente com a febre reumática, é considerada uma sequela tardia, e não supurativa, de uma infecção estreptocócica prévia.

Esta doença é o exemplo clássico da síndrome nefrítica aguda. A glomerulonefrite aguda ou síndrome nefrítica aguda manifesta-se geralmente de forma abrupta e é caracterizada clinicamente pela tríade clássica: edema, hipertensão e hematúria. O quadro clínico completo inclui oligúria, queda do ritmo de filtração glomerular (RFG) e proteinúria.

 

EPIDEMIOLOGIA

A GNPE pode ocorrer de forma esporádica ou epidêmica. Acomete predominantemente crianças em idade pré-escolar e escolar, com pico de incidência ao redor dos 7 anos de idade, sendo raro o acometimento de crianças menores de 2 anos de idade (5%) e adultos acima de 40 anos (5 a 10%).

O sexo masculino geralmente é 2 vezes mais acometido, embora alguns autores relatem que quando o processo é secundário à estreptococcia cutânea, não há predomínio de sexo.

A faringite estreptocócica ocorre, predominantemente, em escolares entre 5 e 15 anos de idade, sendo mais comum nos meses de inverno e início da primavera.

 

ETIOLOGIA

A glomerulonefrite pós-estreptocócica (GNPE) geralmente é precedida por uma infecção da orofaringe ou da pele por certas cepas “nefritogênicas” dos estreptococos beta-hemolíticos dos grupos A, C e G. As cepas ditas nefritogênicas mais relacionadas a infecções respiratórias são as dos sorotipos 1, 4, 12 e 25, e a infecção de pele está mais relacionada aos sorotipos 2, 42, 49, 56 e 60.

Os fatores que permitem que as cepas sejam nefritogênicas permanecem obscuros. Entretanto, quadro clínico semelhante já foi descrito em associação a outros agentes infecciosos, como bactérias, vírus e parasitas.

 

PATOGENIA

Os estudos morfológicos e a redução sérica do complemento (principalmente do C3) sugerem que a GNDA seja doença de base imunológica, mediada por imunocomplexos, embora este mecanismo ainda esteja não bem determinado.

Dentre os vários mecanismos patogenéticos propostos, os mais aceitos são:

 

      deposição glomerular de imunocomplexos de antígeno estreptococo-anticorpo ou de produtos produzidos pelo estreptococo (como a estreptoquinase);

      mecanismos autoimunes, pelos quais certos antígenos estreptocócicos simulariam anticorpos que apresentam reação cruzada com antígenos glomerulares renais (glicoproteínas da membrana basal glomerular);

      complexos terminais do complemento, formados a partir da ativação da cascata do complemento, que estimulam a produção de prostanoides pelas células mesangiais glomerulares e a elaboração de interleucinas, estando, assim, implicados na injúria glomerular aguda e, particularmente, como um estímulo para a proliferação mesangial.

 

A patogenia do antígeno autólogo baseia-se na ação de substância produzida pelo estreptococo, a neuraminidase, que atuaria sobre a imunoglobulina G (IgG) tornando-a antigênica.

A patogênese do complexo imunológico é aceita, mas o(s) antígeno(s) causador(es) ainda é/são controvertido(s). Nos últimos anos, dois antígenos estreptocócicos – a exotoxina cisteína-proteinase catiônica B (SPE B) e o receptor de plasmina, um gliceraldeído fosfato desidrogenase (Pir, GAPDH) –, atraíram a atenção porque foram localizados nos glomérulos de pacientes com glomerulonefrite pós-estreptocócica aguda (GNPEA) e porque o anticorpo sérico para esses antígenos foi associado às infecções nefritogênicas estreptocócicas.

Acredita-se atualmente que os imunocomplexos responsáveis pelo dano glomerular nesta nefropatia são formados primariamente in situ e depositam-se no lado subendotelial da parede capilar. A partir daí, ocorre:

 

      ativação do sistema complemento (tanto pela via clássica quanto pela via alternada, na maioria dos casos);

      liberação de C5a e C5b, que possuem atividades quimiotáxicas;

      ativação de neutrófilos que, por sua vez, secretarão proteases;

      ativação de substâncias oxidantes que irão determinar alterações na membrana basal glomerular (MBG), principalmente no que se refere à proteinúria.

 

Verifica-se a passagem do imunocomplexo para o lado epitelial, que constitui o chamado humps, que representa o imunocomplexo, podendo ser mais bem visibilizado pela microscopia eletrônica (ME) e pela técnica de imunofluorescência (IF).

 

FISIOPATOLOGIA

A fisiopatologia da GNDA inclui a redução no ritmo de filtração glomerular determinada pela infiltração de células inflamatórias e pela queda da permeabilidade basal glomerular. Durante a fase aguda, há importante processo inflamatório de natureza imunológica e alterações dos capilares glomerulares com redução de seus lúmens por tumefação de suas paredes ou por obstrução causada por coagulação intravascular. Este processo leva a uma queda da filtração glomerular com aumento dos níveis séricos, de ureia e creatinina.

As lesões dos capilares glomerulares permitem a passagem de hemácias da luz capilar para o espaço de Bowman, causando hematúria.

A própria reação inflamatória nos glomérulos altera as condições de permeabilidade da membrana glomerular às proteínas, condicionando proteinúria de pequena intensidade.

A baixa aguda do ritmo de filtração glomerular leva à retenção de sódio pelas células tubulares, principalmente distais. O sódio plasmático, em geral, fica diminuído, porém a massa total de sódio, em razão da expansão do espaço extracelular, fica aumentada. A reabsorção do sódio no nível dos túbulos está preservada, principalmente nos túbulos distais.

Este fato resultará na expansão do volume extracelular e na consequente supressão do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

São discutíveis as condições que induzem à hipertensão na GNDA. Atribui-se seu aparecimento à existência de vasoespasmo generalizado, associado à hipervolemia por retenção de sódio e água, levando à expansão do volume intravascular, visto que o SRAA não está ativado nesta patologia.

 

ANATOMIA PATOLÓGICA

À microscopia óptica (MO) na síndrome nefrítica aguda, o padrão histológico mais comumente encontrado é o da glomerulonefrite proliferativa pura. A proliferação endocapilar existente nesse tipo de nefropatia se faz à custa das células mesangiais e endoteliais. Os tufos capilares tornam-se tumefeitos, com luzes vasculares colapsadas em razão do aumento da celularidade e da expansão da matriz mesangial. A imunofluorescência (IF) tem padrão bem característico. Os humps apresentam-se como depósitos glomerulares grosseiros, morfologicamente semelhantes entre si, dispostos ao acaso sob as paredes dos capilares glomerulares. Fixam-se intensamente os antissoros específicos para fator C3 do complemento e IgG.

 

Figura 1: Glomerulonefrite pós-estreptocócica: glomérulo volumoso, hipercelular, com infiltrado neutrofílico (MO, aumento original = 400 vezes).

 

Figura 2: Imunofluorescência positiva para fatores do complemento.

 

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

A GNPE é uma doença predominantemente infantil. A história típica é precedida de infecção estreptocócica e o intervalo entre a ocorrência da estreptococcia e a glomerulonefrite é geralmente de 10 a 20 dias (no máximo 6 semanas) após o quadro inicial. Quando a via é a orofaringe, o intervalo para aparecimento dos sintomas costuma ficar entre 7 e 21 dias (média de 14 dias), enquanto que, para a via cutânea, fica entre 15 e 28 dias (média de 21 dias).

O espectro clínico dos sinais e sintomas na GNDA é bastante diverso, podendo incluir casos assintomáticos com evidência subclínica (edema subclínico, hipertensão e complemento diminuído) ou laboratorial de envolvimento renal (hematúria microscópica) até quadros mais graves como insuficiência cardíaca congestiva, encefalopatia hipertensiva e insuficiência renal aguda.

Na maioria das vezes, o paciente encontra-se em bom estado geral, com queixas vagas como indisposição, inapetência, cefaleia e edema periorbital. Outros sintomas menos frequentes podem acompanhar o quadro, como mal-estar, letargia, cólicas abdominais ou dor nos flancos, hipertermia e vômitos.

O quadro clínico clássico constitui-se de:

 

      edema com intensidade variável, geralmente leve, frio, mole e gravitacional, sendo mais evidente em região periorbitária e no período matutino, mas pode atingir as extremidades inferiores e as regiões lombar ou genital;

      hipertensão arterial presente em cerca de 90% dos casos;

      hematúria macroscópica presente em aproximadamente 50% dos casos e microscópica observada em praticamente todos os casos na forma persistente ou intermitente.

 

Pode ser observada também congestão circulatória associada à retenção de sal e água (20%) e oligúria e/ou anúria transitórias, presentes em até 25% dos casos, sendo rara a forma de oligoanúria mantida.

Na regressão destes sintomas, constata-se inicialmente o desaparecimento do edema, em média de 7 a 15 dias após o início da doença, acompanhado por crise de diurese e, geralmente, 2 a 3 dias após o desaparecimento do edema, ocorre a normalização dos níveis pressóricos. A fase aguda em geral remite dentro de 1 mês após o início dos sintomas, mas as anormalidades urinárias podem persistir por mais de 1 ano.

 

DIAGNÓSTICO

Diante de um paciente com síndrome nefrítica, a primeira ação diagnóstica deve ser tentar encontrar, pela anamnese e exame físico, a presença de manifestações extrarrenais que possam indicar uma etiologia específica (p.ex., rash malar e artrite para o lúpus eritematoso). Caso a síndrome nefrítica seja a única condição do paciente, o médico deve perguntar a ele sobre faringite ou piodermite prévias recentes, verificar se o período entre as infecções estreptocócicas prévias e o início dos sintomas da GNDA é compatível, documentar laboratorialmente a infecção estreptocócica (ASLO, anti-DNAse B, anti-NADase, anti-hialuronidase) e avaliar queda transitória típica de complemento (C3 e CH50), com um retorno a níveis normais entre 2 e 8 semanas a contar dos primeiros sinais de nefropatia.

 

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

Urina I

Na maioria dos casos, mostra sinais de inflamação glomerular ativa, com hemácias dismórficas, presença de cilindros hemáticos, granulosos, hialinos e leucocitários, osmolaridade elevada e proteinúria positiva (raramente maciça).

 

Função Renal

      Níveis séricos de ureia e creatinina podem estar elevados;

      a função tubular costuma estar preservada;

      hiponatremia, acidose metabólica e hipercalemia podem ocorrer quando a queda no ritmo de filtração glomerular for importante, causando insuficiência renal aguda.

 

Hemograma e Perfil de Coagulação

      Anemia decorrente da expansão do volume, que gera leve diluição da concentração de hemoglobina;

      plaquetopenia transitória pela diminuição da meia-vida plaquetária;

      fatores de coagulação possivelmente alterados, com diminuição do fator XIII e alfamacroglobulina, diminuição do nível e da atividade da antitrombina III e aumento discreto da alfa-1-antitripsina.

 

Aspectos Imunológicos

A resposta imunológica à estreptococcia de orofaringe é diferente daquela encontrada na forma cutânea. A infecção de orofaringe leva à elevação dos títulos de antiestreptolisina O (ASLO), anti-hialuronidase e anti-DNAse. Todos esses anticorpos fazem parte do streptozyme test, muito utilizado para o diagnóstico de estreptococcia prévia recente.

Na infecção cutânea, porém, títulos de ASLO não se elevam, devendo-se utilizar a anti-DNAse para o diagnóstico (detectado em 60 a 70% dos casos), seguido pelo anti-hialuronidase. Na GNDA pós-faringoamidalite, o anticorpo mais encontrado é o ASLO (em 80 a 90% dos casos), seguido pelo anti-DNAse B (em 75% dos casos). Os níveis de ASLO geralmente se elevam de 2 a 5 semanas após a infecção estreptocócica, decaindo ao longo de meses.

O complemento total e algumas de suas frações encontram-se diminuídos em aproximadamente 90% dos casos na fase aguda da GNPE. C3, C5 e properdina estão frequentemente diminuídos; C4 está em níveis normais. A hipocomplementemia resolve-se em, aproximadamente, 8 semanas após o início do quadro; 90% dos pacientes apresentam hipergamaglobulinemia, com elevação de IgM e IgG; 75% dos casos apresentam crioglobulinemia e 50% apresentam positividade para o fator reumatoide.

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

      Glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP);

      outras glomerulonefrites pós-infecciosas (p.ex., endocardite bacteriana aguda);

      glomerulonefrite lúpica;

      púrpura de Henoch-Schönlein (PHS);

      doença de Berger.

 

Todas essas condições podem ser facilmente excluídas por critérios clínicos e laboratoriais, com exceção da GNMP, que pode ocorrer após infecções estreptocócicas em crianças e ainda apresentar um padrão semelhante de ativação da via alternada do complemento. A GNMP pode ser suspeitada caso haja proteinúria nefrótica, ou caso a hipocomplementemia persista por mais de 8 semanas.

 

TRATAMENTO

O tratamento da GNDA é geralmente sintomático e ambulatorial. A hospitalização do paciente nem sempre é obrigatória, tornando-se necessária em casos de complicações: congestão cardiocirculatória, insuficiência renal aguda ou encefalopatia hipertensiva. É indicada a avaliação diária do paciente, visando reconhecer a evolução do edema e o peso, com controle da pressão arterial e do débito urinário.

 

Repouso

O repouso deve ser limitado pelo próprio paciente. É recomendado enquanto persistirem a hematúria macroscópica, a hipertensão e o edema.

 

Medidas Dietéticas

A dieta deve ser restrita em sal (limitada à fase de oligúria, edema e hipertensão). Superada a fase aguda, a dieta é gradativamente transicionada para a dieta comum e é um erro manter a dieta assódica por muito tempo.

A restrição hídrica está indicada, sendo especialmente importante na fase inicial, quando há oligúria e hipervolemia. O volume hídrico prescrito depende da gravidade do quadro clínico, oferecendo-se inicialmente 400 mL/m2/dia (ou 20 mL/kg/dia) para cobrir as perdas insensíveis. Adiciona-se a esse volume inicial uma fração gradualmente maior de volume, dependendo do débito urinário de 24 horas e da melhora do edema e da hipertensão arterial.

A restrição proteica está indicada quando a filtração glomerular permanecer muito diminuída. Devem ser prescritas dietas com baixo teor proteico (0,5 g/kg/dia) e a restrição de potássio deve ser iniciada apenas em presença de oligúria importante (diurese < 240 mL/m2/dia), isto é, nos primeiros 2 a 3 dias de doença.

 

Diuréticos

Nos casos de edema mais intenso, com hipertensão arterial e/ou sinais de congestão cardiocirculatória, indica-se o uso de diuréticos como a furosemida (1 a 2 até 6 mg/kg/dia). Nas hipertensões mais graves, deve-se administrar drogas hipotensoras, como os bloqueadores de canais de cálcio (nifedipina 0,15 até 1,5 mg/kg/dia a cada 6 horas).

A insuficiência renal na GNPE, em geral, é transitória e de curta duração. No entanto, quando severa e duradoura, podem ocorrer hipercalemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia e acidose metabólica. A hipercalemia leve, sem alterações ecocardiográficas, pode ser conduzida com restrição dietética de potássio e uso de furosemida. Podem ser utilizadas também a resina trocadora de cálcio pelo potássio (Sorcal 0,5 a 1 mg/kg até 4 a 6 horas), a glicose hipertônica a 25% (1 a 3 mL/kg/h), junto com a insulina (3 U/3 a 5 g de glicose), e o bicarbonato de sódio a 3% (2 mEq/kg IV em 10 a 15 minutos). Na presença de hipercalemia severa, com alterações eletrocardiográficas graves, como ausência de onda P, alargamento de complexo QRS e arritmias, deve-se acrescentar o gluconato de cálcio a 10% (0,5 a 1 mL/kg IV, 5 a 10 minutos, com monitoração eletrocardiográfica) e indicar a diálise.

A diálise peritoneal remove efetivamente o potássio corpóreo e está indicada nas seguintes situações clínicas: anúria com duração de 48 horas, sobrecarga de volume (resultando em insuficiência cardíaca congestiva), acidose metabólica intratável, hipercalemia refratária ao tratamento, uremia sintomática, pericardite urêmica e hiponatremia grave.

O tratamento medicamentoso compreende a erradicação da estreptococcia. Utiliza-se penicilina benzatina nas doses de 600.000 UI para crianças menores de 25 kg e 1.200.000 UI para maiores de 25 kg. Nos alérgicos à penicilina, usa-se eritromicina na dose de 30 mg/kg/dia por 10 dias.

 

COMPLICAÇÕES

As complicações são:

 

      congestão cardiocirculatória;

      encefalopatia hipertensiva;

      insuficiência renal aguda.

 

Salienta-se que, em certas circunstâncias, as 3 complicações podem aparecer simultaneamente.

 

PREVENÇÃO

A antibioticoterapia sistêmica precoce das infecções orofaríngeas e cutâneas estreptocócicas não elimina o risco de glomerulonefrite. Os familiares de pacientes com glomerulonefrite pós-estreptocócica aguda devem realizar exame de cultura quanto à procura de estreptococos beta-hemolíticos do grupo A e tratados, se a cultura for positiva. Após o início da antibioticoterapia adequada, o doente deve ser mantido em isolamento respiratório por 24 horas, para evitar a disseminação das cepas nefritogênicas dos estreptococos.

 

PROGNÓSTICO

A recuperação completa ocorre em mais de 95% das crianças com GNPE aguda. Em torno de 1 semana após o quadro inicial, há a normalização da pressão arterial, aumento da diurese e queda dos níveis de ureia e creatinina séricas.

A resolução da hematúria macroscópica ocorre em torno de 2 a 3 semanas, enquanto a microscópica pode persistir por 1 ano ou mais, sem que isso seja indicação de mau prognóstico. A proteinúria tende a se resolver em torno de 3 a 6 meses.

A hipocomplementemia retorna em níveis normais em 6 a 8 semanas. Uma minoria de pacientes (1 a 5% dos casos) evolui de forma desfavorável, especialmente os adultos de maior idade, que podem evoluir para deterioração da função renal em 30 a 50% dos casos. Podem complicar com GN rapidamente progressiva, proteinúria crônica, glomeruloesclerose focal e insuficiência renal crônica. A mortalidade no estágio agudo é evitável por tratamento apropriado da insuficiência renal ou cardíaca aguda. As recorrências são raríssimas.

 

INDICAÇÕES DE BIÓPSIA RENAL

      Oligoanúria com duração maior que 48 a 72 horas;

      oligúria e/ou azotemia persistente por mais de 4 semanas;

      hipertensão arterial persistente por mais de 4 semanas;

      hematúria macroscópica por mais de 4 semanas;

      complemento total e frações persistentemente baixas por mais de 8 semanas;

      proteinúria nefrótica (> 50 mg/kg/dia) presente por mais de 4 semanas.

 

Pacientes com história anterior sugestiva de nefropatia ou antecedentes familiares sugestivos de afecções renais hereditárias devem ser observados com atenção e eventualmente biopsiados, se apresentarem evolução atípica.

 

BIBLIOGRAFIA

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