Feed

Já é assinante?

Entrar
Índice

Nefropatia Diabética

Autores:

Sílvia Titan

Doutora em Nefrologia, Médica Assistente da Divisão de Nefrologia do Hospital das Clínicas (HC-FMUSP).

Viktória Woronik

Médica Assistente da Disciplina de Nefrologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP).
Doutora em Medicina pela Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 22/09/2010

Comentários de assinantes: 0

INTRODUÇÃO E DEFINIÇÕES

A nefropatia diabética (ND) é uma das complicações mais graves do diabetes melito. Seu curso é lento e silencioso e os primeiros sinais laboratoriais costumam aparecer entre 10 e 15 anos após o início do estado hiperglicêmico. A doença renal no diabetes tipo 1 e tipo 2 é semelhante, compartilhando mecanismos fisiopatológicos, evolução e tratamento. Entre os principais fatores de risco de progressão da doença estão o controle glicêmico ruim e a presença de hipertensão arterial. Uma vez instalada e se não tratada, a doença tende a ter um curso progressivo, levando a piora progressiva da função renal, com necessidade eventual de terapia renal substitutiva (TRS).

A nefropatia diabética é classificada em 3 diferentes fases: a fase de hiperfiltração, a de microalbuminúria e a de macroalbuminúria (também denominada proteinúria clínica). Estas fases apresentam sinais clínicos, laboratoriais e histológicos distintos, além de terem potencial de reversibilidade diferente.

A primeira fase da nefropatia diabética, conhecida como fase de hiperfiltração, é caracterizada por um incremento na taxa de filtração glomerular, habitualmente na ordem de 25 a 50% em relação à taxa basal do indivíduo. Esta fase é longa e ainda passível de reversão com o controle metabólico rigoroso, isto é, controle da glicemia e da pressão arterial. Por definição, a microalbuminúria é ausente.

A segunda fase da nefropatia diabética é caracterizada pela presença de microalbuminúria, caracterizada por albuminúria entre 30 a 300 mg/dia (ver adiante). Pode haver algum grau de compromisso na função renal, mas este não é obrigatório. Estudos que avaliaram a biópsia renal de pacientes com microalbuminúria revelaram bastante heterogeneidade nos achados histológicos, que variavam desde rim normal até sinais mais evidentes de proliferação mesangial e aumento de matriz mesangial. Conforme comprovado por inúmeros estudos, a microalbuminúria é um fator preditor importante de evolução para formas mais avançadas de nefropatia diabética. Seu surgimento está associado a controle glicêmico inadequado, idade, dislipidemia, hipertensão arterial, presença de retinopatia diabética e tabagismo.

Já a fase de proteinúria clínica ou macroalbuminúrica caracteriza-se pela presença de albuminúria superior a 300 mg. Conforme a doença progride, a albuminúria torna-se crescente, atingindo frequentemente valores nefróticos (superior a 3,5 g/1,73 m2/dia de proteinúria). Histologicamente, esta fase corresponde a lesões histológicas mais graves. Nota-se, progressivamente, aumento na proliferação mesangial e expansão da matriz mesangial, acompanhado de espessamento da membrana capilar e surgimento de fibrose periglomerular (nefropatia diabética – forma difusa). Esta proliferação de matriz pode tornar-se tão intensa a ponto de formar nódulos grosseiros eosinofílicos, de material PAS-positivo. Quando ocorrem, estes nódulos conferem ao glomérulo aspecto lobulado, sendo a lesão então denominada de nefropatia diabética nodular intercapilar ou lesão de Kimmestiel-Wilson (Figura 1). Infelizmente, as lesões nessa fase não são mais reversíveis e as medidas terapêuticas visam apenas à desaceleração do processo de progressão.

 

Figura 1: nefropatia diabética – forma capilar internodular ou lesão de Kimmestiel-Wilson. Microscopia ótica revelando nódulos glomerulares acelulares na coloração de hematoxilina-eosina (figura maior), que se impregnam pela prata (no detalhe).

Cortesia do Dr. Leonardo Testagrossa – HC-FMUSP 2007.

 

A nefropatia diabética (ND) constitui hoje a principal causa de diálise no mundo. Nos Estados Unidos, este número chega a 40% do total de pacientes atualmente em TRS3. Na Europa e no Japão, estima-se que este número esteja ao redor de 20%. Dados do estudo NHANES III sugerem que a prevalência de DRC nos Estados Unidos seja de 11% (19,2 milhões de pessoas) com prevalências 3,3%, 3%, 4,3%, 0,2% e 0,2% para os estádios 1 a 5 de DRC, respectivamente.

No Brasil, a ND é responsável por aproximadamente 18% dos pacientes em diálise no país (Anvisa 2003), perdendo em frequência para as glomerulonefrites e hipertensão arterial. Entretanto, é possível que esteja ocorrendo um aumento na prevalência de DRC terminal secundária à nefropatia diabética nas últimas 2 décadas.

 

ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA

A lesão renal na nefropatia diabética é complexa e multifatorial. De forma didática, pode-se dividir os insultos iniciais como de origem hemodinâmica e metabólica. Entretanto, estes dois tipos de insultos convergem para uma resposta inflamatória no rim, que é a responsável, em última instância, pela agressão ao glomérulo e ao túbulo renal.

Acredita-se que, na fase inicial da nefropatia diabética, ocorra um aumento na filtração glomerular em função de alterações no balanço entre fatores vasoconstritores e vasodilatadores, causando elevação da pressão glomerular capilar (PGC) e aumento na filtração por néfron. Os mecanismos pelos quais a hiperglicemia causa esta alteração ainda não são totalmente conhecidos, mas diversas vias metabólicas e inflamatórias já foram demonstradas como possivelmente envolvidas. Acredita-se que uma das principais vias de sinalização seja a do sistema renina-angiotensina-aldosterona, sendo a ação parácrina do sistema possivelmente mais importante do que a sua ação sistêmica. A ativação da angiotensina intrarrenal cursa com vasoconstrição preferencial da arteríola eferente, ocasionando aumento na PGC e hipertensão glomerular. Diversos estudos experimentais e clínicos sugerem que outro regulador importante da hemodinâmica glomerular na nefropatia diabética seja o óxido nítrico, que tem sua produção aumentada na hiperglicemia, ocasionando o aumento da filtração glomerular, provavelmente por ação vasodilatadora preferencial sobre a arteríola aferente. Outras moléculas possivelmente envolvidas nessa fase de hiperfiltração são as prostraglandinas, o tromboxano e as espécies reativas de oxigênio (ROS).

Desde a década de 1980, sabe-se que a hipertensão e a hipertrofia glomerulares causam um aumento no ritmo de filtração por glomérulo e incremento na função tubular. O que, a princípio, é um mecanismo adaptativo, torna-se, a longo prazo, lesivo, com prejuízo às funções dos vários componentes celulares do glomérulo: o endotélio, o mesângio e o podócito. Esta hipótese foi confirmada em inúmeros estudos experimentais e clínicos que avaliaram o efeito de intervenções farmacológicas no ritmo de filtração glomerular. A aplicação de dieta hiperproteica sabidamente eleva o fluxo plasmático renal e a filtração glomerular, gerando hipertensão e hiperfiltração glomerulares. Por outro lado, a restrição proteica mostrou-se benéfica na redução da progressão da nefropatia crônica tanto em trabalhos clínicos, como em modelos experimentais. Posteriormente, surgiram estudos experimentais que mostraram um efeito renoprotetor das drogas inibidoras da enzima de conversão da angiotensina (ECA), independentemente de seu efeito anti-hipertensivo. Este efeito protetor é atribuído à redução da pressão capilar glomerular causada pelo IECA, protegendo o néfron da agressão hemodinâmica e inflamatória imposta pela hipertensão glomerular. Outras drogas anti-hipertensivas, que atuam preferencialmente sobre a arteríola aferente, apesar de reduzirem a pressão arterial sistêmica, não apresentam o mesmo efeito benéfico sobre a hemodinâmica glomerular, conferindo um menor efeito renoprotetor. A redução no ritmo de progressão das nefropatias crônicas já foi demonstrada em ensaios clínicos tanto com drogas inibidoras da ECA (IECA) como com os antagonistas do receptor 1 da angiotensina II (BRA).

Anteriormente compreendida como uma agressão puramente mecânica, atualmente sabe-se que a lesão hemodinâmica não atua apenas por lesão de estiramento e agressão ao endotélio. A presença de hipertensão glomerular associa-se à ativação de moléculas e citocinas inflamatórias, implicadas na progressão da nefropatia crônica senso lato. Entre as inúmeras moléculas estudadas até o momento, surgem como as mais importantes a angiotensina II, o TGF-beta, o NF-kappa-B, mas espécies reativas de oxigênio, o MCP-1 (monocyte chemoattractant protein -1), o VEGF (vascular-endothelial growth factor) e a aldosterona, entre outros, também são moléculas possivelmente implicadas na sinalização da progressão. Assim, atualmente acredita-se que o uso de IECA e BRA seja renoprotetor tanto por causar a redução da hipertensão glomerular, como por seu efeito anti-inflamatório e antifibrótico.

Além desta lesão de natureza hemodinâmica, a hiperglicemia também agride os diversos tipos celulares renais por meio de ação tóxico-metabólica. Uma das vias mais estudadas é a lesão ocasionada por AGE (produtos de glicosilação avançada). Tais produtos derivam da glicosilação, a princípio reversível, de grupos amino de proteínas, ácido nucleicos e lípides, formando bases Schiff. Com o tempo e a persistência da hiperglicemia, tais reações tornam-se mais estáveis e irreversíveis. Estes produtos passam a atuar de duas formas: ou por reação não enzimática, denominada cross-linking, ou por via enzimática mediada pelos receptores de AGE, conhecidos como RAGE. Estas vias resultam em modificações de funções celulares, como alteração na permeabilidade endotelial, em função e ativação macrofágicas, ativação de citocinas inflamatórias e fatores de crescimento (incluindo TGF-beta e NF-kappa-B), redução na resposta vasodilatadora ao NO e ativação da PKC (proteína-quinase C, também envolvida na patogênese da nefropatia diabética). Mais especificamente no rim, diversos estudos experimentais sugerem que os AGE estejam envolvidos na progressão de nefropatia crônica, pela modificação da matriz extracelular, lesão de podócito (os RAGES são expressos principalmente neste tipo celular), ativação de TGF-beta, PKC, HIF-1 (hypoxia-inducible factor 1), VEGF e estresse oxidativo.

Outra via importante é a via do poliol. Fisiologicamente, a glicose é reduzida à sorbitol, e este, à frutose, por meio de duas enzimas mitocondriais, a aldose-redutase e a sorbitol-desidrogenase, gerando NADH e NAD+. O estado hiperglicêmico causa um acúmulo de produtos desta via, modificando o estado redox da célula, potencializando a via das pentoses e estimulando a PKC. Novamente, estudos experimentais mostram que a via do poliol está associada a aumento de estresse oxidativo, ativação de citocinas inflamatórias (NF-kappa-B, TGF-beta, MCP-1) e albuminúria.

Além das vias descritas, é possível que a própria albuminúria, crescente na nefropatia diabética, contribua para o processo de agressão renal. Há muitos anos, discute-se na literatura se a proteinúria é capaz per se de causar lesão renal, ou se ela é apenas um marcador de gravidade da doença. Alguns autores sugerem que o incremento da reabsorção tubular de proteínas nas nefropatias proteinúricas cause lesão tubular por ativação de citocinas inflamatórias.

Assim, tanto o insulto hemodinâmico, como o insulto metabólico convergem para a ativação de citocinas e moléculas inflamatórias, sendo a angiotensina II, o TGF-beta, o NF-kappa-B e as espécies reativas de oxigênio, moléculas-chave no processo de progressão. Em última instância, todo este processo inflamatório culmina em esclerose glomerular, fibrose e atrofia túbulo-intersticial, além de acúmulo de matriz extracelular. A redução no número de néfrons cria uma sobrecarga aos néfrons remanescentes, reacentuando a agressão inflamatória e hemodinâmica e criando um círculo vicioso que pode culminar em falência do órgão.

 

ACHADOS CLÍNICOS

A principal característica clínica da nefropatia diabética é seu curso insidioso. Assim, o paciente passa pelas fases de hiperfiltração e microalbuminúria ao longo de anos, sem notar qualquer sintoma específico da nefropatia, uma vez que o diagnóstico depende inteiramente de exames laboratoriais. Apenas na fase de macroalbuminúria o paciente começa a notar progressivamente a presença de urina espumosa e, a depender do grau de proteinúria, edema. Conforme a doença renal progride, é comum haver agravamento da hipertensão arterial, com aumento na necessidade de drogas anti-hipertensivas. Os sintomas que surgem posteriormente já são decorrentes mais da insuficiência renal em si, isto é, sintomas de uremia e congestão.

Assim, o quadro clínico não pode ser utilizado nem como método diagnóstico, nem para definir o início de tratamento específico. Para que as medidas de prevenção secundária tenham efeito, é crucial que sejam iniciadas nas fases ainda precoces da doença, preferencialmente durante as fases de hiperfiltração e de microalbuminúria. O risco de progressão de DRC do paciente com macroalbuminúria é muito mais elevado, mesmo com a introdução das medidas de renoproteção. Portanto, o médico deve lançar mão de exames complementares para definir o grau da lesão renal que está ocorrendo e decidir sobre as medidas terapêuticas pertinentes.

Um aspecto importante dentro dos achados clínicos relacionados ao atendimento do paciente com ND refere-se ao risco cardiovascular. Diversos estudos já comprovaram que o risco cardiovascular na população de pacientes com ND e DRC é elevadíssimo, sendo a principal causa de óbito neste grupo de pacientes. O risco cardiovascular guarda correlação direta e crescente com a função renal, sendo o risco sempre maior na população com DM.

Infelizmente, ainda não há consenso sobre a forma de estratificação de risco no paciente diabético portador de DRC. Tal tema vem sendo intensamente estudado. Sabe-se que, além do risco muito elevado de doença assintomática, estes pacientes apresentam um maior risco nos procedimentos em coronária, caracterizado por aumento nos índices de reestenose pós-angioplastia e risco cirúrgico maior no pós-operatório de cirurgias de revascularização miocárdica e troca valvar. Assim, é importante que novos estudos sejam realizados nessa população de altíssimo risco, visando à criação de medidas mais específicas de prevenção e tratamento cardiovascular.

 

EXAMES COMPLEMENTARES

Dois exames fundamentais para isso são a taxa de depuração de creatinina e a albuminúria. O primeiro pode ser feito de diversas formas, seja por medição em urina de 24 horas, seja por meio das fórmulas de estimativa de depuração. Tais fórmulas estão validadas e podem ser utilizadas rotineiramente. A utilização de creatinina sérica isoladamente como forma de medição de função renal não é recomendada, uma vez que esta é muito influenciada por diversas variáveis (idade, sexo, peso, estado nutricional, presença de hepatopatia). A interpretação inadequada do exame de creatinina isoladamente pode gerar atraso na identificação do paciente como portador de DRC e na instituição das medidas terapêuticas pertinentes.

Em indivíduos normais, a excreção de proteínas na urina não é superior a 100 a 150 mg/dia para adultos ou 140 mg/m2 para crianças, representando a albumina menos da metade deste valor. A forma mais simples de identificar proteínas na urina é por meio de fitas reagentes (dipstick). Este exame serve como exame de rastreamento, detectando a presença de albumina em concentrações a partir de 0,2 g/L. Seu resultado é expresso de forma semiquantitativa (cruzes) e, sempre que positivo, deve ser confirmado subsequentemente por exame quantitativo de albuminúria ou proteinúria. A positividade de fitas reagentes correlaciona-se com a detecção de proteinúria clínica (macroalbuminúria). A fita reagente não serve para dosagem de microalbuminúria e também não detecta bem a presença de outras proteínas que não a albumina (dado importante em patologias tubulares e em doença com paraproteína).

O exame de microalbuminúria pode ser feito de várias formas: em urina de 24 horas, em urina de 12 horas (preferencialmente após repouso) ou em amostra isolada de urina, desde que corrigido pela concentração de creatinina urinária. Todas estas formas de medida estão validadas. A dosagem de albumina urinária pode ser feita por vários métodos: radioimunoensaio, imunonefelometria ou por HPLC. Vale notar que os diversos estudos populacionais realizados na população geral (não diabética, não hipertensa) mostram que a microalbuminúria encontra-se mais comumente alterada no sexo feminino, contrariando as expectativas. É bem provável que esse fato decorra de um maior índice de falso-positivos associados, sobretudo, a erros de coleta. De qualquer forma, muitos laboratórios utilizam valores de referência de albuminúria/creatinina ligeiramente maiores para mulheres.

Na fase macroalbuminúrica, o exame para acompanhamento da proteinúria deve ser o de 24 horas. Pode-se utilizar tanto a dosagem de albuminúria como a de proteinúria. Este último exame apresenta a conveniência de ser mais custo-efetivo. A Tabela 1 resume os critérios diagnósticos da nefropatia diabética em relação à albuminúria.

 

Tabela 1: Definição das fases da nefropatia de acordo com os diferentes métodos de dosagem de albuminúria

 

24 horas

12 horas (noite)

Amostra isolada (por g creatinina)

Normoalbuminúria

< 30 mg

< 20 mcg/min

< 35 mg/g

Microalbuminúria

30 a 300 mg

20 a 200 mcg/min

35 a 50 mg/g

Macroalbuminúria

> 300 mg

> 200 mcg/min

> 350 mg/g

 

Outro dado muito importante no diagnóstico da nefropatia diabética é a presença das outras complicações microvasculares, sobretudo da retinopatia diabética, que costuma ser vista em 85 a 90% dos casos de nefropatia diabética macroalbuminúrica. A ausência de retinopatia diabética sempre deve alertar o clínico quanto à possibilidade de outro diagnóstico, principalmente se a proteinúria for nefrótica.

Outros dados clínicos e laboratoriais são importantes no diagnóstico diferencial de nefropatia diabética com outras doenças renais, sobretudo se houver proteinúria nefrótica. O início recente de diabetes, a ausência de retinopatia ou outras lesões em órgãos-alvo, a presença de hematúria, hepatopatias ou sinais clínicos de doenças sistêmicas devem ser levadas em consideração para diagnóstico diferencial com glomerulonefrites primárias, glomerulonefrites secundárias e paraproteinemias.

A presença de hematúria em pacientes com suspeita de nefropatia diabética não é incomum. O primeiro passo inclui a exclusão de causas urológicas de hematúria, sobretudo em homens e tabagistas. Quando a hematúria não é de origem urológica, ela pode ser secundária à própria nefropatia diabética ou à alguma doença glomerular (isolada ou em associação com a nefropatia diabética). A indicação de biópsia deve ser individualizada, mas está recomendada sempre que houver a suspeita de patologia glomerular não diabética.

Outro aspecto importante na avaliação do paciente com ND e DRC é o diagnóstico de nefropatia isquêmica. A investigação não invasiva pode ser feita por meio de ultrassonografia renal com Doppler, angiorressonância magnética de artérias renais (para pacientes com clearance superior a 30 mL/min), tomografia computadorizada com contraste ou cintilografia renal com teste de captopril. O exame confirmatório é a arteriografia renal. Os exames com uso de contraste iodado devem ser bem indicados e realizados com o preparo adequado para prevenção de nefropatia por contraste.

 

TRATAMENTO

O tratamento da nefropatia diabética está fundamentado em três medidas essenciais: controle da glicemia, controle da pressão arterial e bloqueio farmacológico do sistema renina-angiotensina.

O papel renoprotetor das drogas inibidoras da ECA (IECA) e dos bloqueadores do receptor AT1 de angiotensina II (BRA) nas nefropatias crônicas proteinúricas está muito bem estabelecido e já foi demonstrado em ensaios clínicos em pacientes com DM tipo 1 e tipo 2. Os estudos que compararam o efeito de IECA com BRA mostram resultados semelhantes e estas drogas devem ser utilizadas nos pacientes com DRC visando-se atingir a dose máxima tolerada. O aumento de dose deve, entretanto, ser gradual, com monitoração periódica do potássio sérico e da função renal. Pacientes que apresentem piora súbita de função renal com a introdução de bloqueadores da angiotensina devem ser avaliados quanto à presença de nefropatia isquêmica. Muito se discute também se o uso dessas drogas pode ser prejudicial nas fases mais avançadas de DRC, principalmente nas classes IV e V. Um estudo em nefropatia crônica não diabética sugere que o bloqueio farmacológico da angiotensina II deve ser mantido mesmo nas fases avançadas, uma vez que está associado à redução no número de casos incidentes de terapia renal substitutiva. É possível, entretanto, que o paciente diabético seja mais suscetível às alterações hemodinâmicas dessas classes de drogas, com risco potencial maior de piora súbita de função renal. Assim, de uma forma geral, o bloqueio farmacológico deve ser mantido em todas as fases da DRC. Naqueles pacientes que apresentem piora brusca de função renal, deve-se considerar a redução ou até a suspensão do bloqueio farmacológico, além de avaliar se há estenose de artéria renal associada.

O uso combinado dessas duas classes de drogas vem sendo estudado como medida renoprotetora, mas os estudos apresentam resultados bem diversos até o momento, sugerindo inclusive que a combinação possa ter um efeito deletério sobre a função renal. Novos estudos são necessários, principalmente em pacientes com nefropatia diabética e naqueles com perda de função renal mais avançada. Por ora, o uso sistemático do tratamento combinado em DRC não está recomendado.

O controle glicêmico deve ser rigoroso, por meio do emprego de medidas farmacológicas e não farmacológicas (redução de peso, realização de atividade física e orientação nutricional). O manuseio das drogas hipoglicemiantes é habitual até RFG de aproximadamente 30 mL/min, quando o risco de hipoglicemias graves aumenta. Nessa situação, é necessário suspender o uso de biguanidas e inibidores da alfaglucosidase e ajustar a dose de sulfonilureias, dando-se preferência às drogas de meia-vida mais curta. A insulina é a opção mais segura para pacientes na fase pré-dialítica imediata e em diálise, mas deve ser sempre acompanhada da monitoração de glicemia capilar diária. As tiazolidinedionas e as glinases podem ser utilizadas mesmo em pacientes dialíticos. A introdução de tiazolidinedionas deve ser cuidadosa naqueles pacientes com edema e insuficiência cardíaca, pois a droga é capaz de causar retenção hídrica por mecanismo tubular renal. Os objetivos de controle glicêmico são iguais aos desejáveis para pacientes diabéticos não portadores de nefropatia crônica.

O controle da pressão arterial constitui a terceira medida terapêutica crucial para a prevenção da nefropatia crônica. Inúmeros estudos já comprovaram que a hipertensão arterial é um dos principais fatores de risco de progressão da DRC, tanto em nefropatia diabética como não diabética, e diversos ensaios clínicos demonstraram que o controle da hipertensão arterial está associado à melhor função renal e à redução da albuminúria. A NKF recomenda o alvo de pressão arterial inferior a 130 x 80 mmHg, sendo que alguns autores sugerem que a meta deveria ser 120 x 75 mmHg.

As outras medidas de tratamento surgem a depender do grau da perda de função renal do paciente e estão contempladas no texto – Doença Renal Crônica (controle de anemia, distúrbio mineral, restrição proteica da dieta etc.).

 

ALGORITMOS

Algoritmo 1: Avaliação diagnóstica da nefropatia diabética.

 

Algoritmo 2: Principais medidas terapêuticas para prevenção de nefropatia diabética.

 

BIBLIOGRAFIA

1.    Brenner BM, Cooper ME, Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2001;345:861-69.

2.    Brenner BM, Meyer TW, Hostetter TH. Dietary protein intake and the progressive nature of kidney disease: the role of hemodynamically mediated glomerular injury in the pathogenesis of progressive glomerular sclerosis in aging, renal ablation, and intrinsic renal disease. N Engl J Med. 1982;307:652-59.

3.    Clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification and stratification. Am J Kidney Dis. 2002;39(Suppl 1):S1-S266.

4.    Coresh J, Astor BC, Greene T, et al. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis. 2003;41(1):1-12.

5.    Hostetter TH, Olson JL, Rennke HG, et al. Hyperfiltration in remnant nephrons: a potentially adverse response to renal ablation. Am J Physiol. 1981;241:F85-F93.

6.    Klahr S, Levey AS, Beck GJ, et al. The effects of dietary protein restriction and blood-pressure control on the progression of chronic renal failure. N Engl J Med. 1994;330:877-84.

7.    Lewis E, Hunsicker LG, Bain RP, et al. The effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med. 1993;329:1456-62.

8.    Lewis E, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med. 2001;345:851-60.

9.    Maschio G, Alberti D, Janin G, et al. Effect of the angiotensin-converting enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency. N Engl J Med. 1996;334:939-45.

10. Parving HH, Lehnert H, Mortensen JB, et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2001;345:870-78.

11. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993;329(14):977-86.

12. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352(9131):837-53. Erratum in: Lancet 1999;354(9178):602.

13. Zatz R, Dunn R, Meyer TW, et al. Prevention of diabetic glomerulopathy by pharmacological amelioration of glomerular capillary hypertension. J Clin Invest. 1986;77:1925-30.

Conecte-se

Feed

Sobre o MedicinaNET

O MedicinaNET é o maior portal médico em português. Reúne recursos indispensáveis e conteúdos de ponta contextualizados à realidade brasileira, sendo a melhor ferramenta de consulta para tomada de decisões rápidas e eficazes.

Medicinanet Informações de Medicina S/A
Av. Jerônimo de Ornelas, 670, Sala 501
Porto Alegre, RS 90.040-340
Cnpj: 11.012.848/0001-57
(51) 3093-3131
info@medicinanet.com.br


MedicinaNET - Todos os direitos reservados.

Termos de Uso do Portal