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Nódulo de tireoide - Câncer de tireoide

Autor:

Adriana Striebel

Médica internista e endocrinologista.

Última revisão: 20/01/2014

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Versão original publicada na obra Fochesatto Filho L, Barros E. Medicina Interna na Prática Clínica. Porto Alegre: Artmed; 2013.

 

Caso Clínico

Uma paciente do sexo feminino, 38 anos, previamente hígida, relata ter percebido aumento de volume cervical anterior direito há cerca de seis meses. Ela afirma não sentir dor, não apresentar alteração na coloração ou na temperatura da pele, nem disfagia ou dispneia. Ao realizar exame físico, palpa-se nódulo com cerca de 2 cm, consistência endurecida, indolor, fixo a estruturas profundas, no terço médio do lobo direito da tireoide. Realiza-se, então, ultrassonografia cervical que certifica a presença desse nódulo. As provas de função tireoidiana estão normais.

 

Definição

A doença nodular da tireoide é caracterizada pelo crescimento desordenado das células tireoidianas, geralmente combinado com o desenvolvimento gradual de fibrose. Essa doença inclui tanto nódulos solitários quanto bócios multinodulares e apresenta etiologias diversas e preponderantemente benignas. No entanto, na presença de um nódulo na tireoide, é fundamental que se afaste a possibilidade de neoplasia maligna.

 

Epidemiologia

Nódulos tireoidianos são comuns, sendo detectados por palpação no exame físico em 6% das mulheres e 2% dos homens. Essa frequência é ainda maior quando se utiliza a ultrassonografia, que possibilita a identificação de nódulos em até 50% de todos os adultos. A doença nodular da tireoide é de incidência mais comum em mulheres e idosos, e as regiões com deficiência de iodo são as mais frequentemente afetadas.

As principais causas de nódulos tireoidianos estão citadas no Quadro 25.1.

 

Fonte: Adaptado de Vilar.¹

 

Os principais fatores relacionados ao aumento de risco para malignidade em nódulos tireoidianos estão citados no Quadro 25.2.

O câncer da tireoide é raro (cerca de 1% de todos os cânceres), mas trata-se da neoplasia endócrina maligna mais frequente. Sua incidência é de aproximadamente 9 por 100.000 pessoas por ano, aumenta com a idade e é duas vezes mais comum em indivíduos do sexo feminino.

 

Nódulo autônomo: produção hormonal independe do estímulo do TSH e do mecanismo de controle de feedback negativo tireoide-hipófise.

 

Fonte: Adaptado de Vilar.¹

 

Menos comumente, nódulos tireoidianos também podem ser hiperfuncionantes (autônomos). A frequência de progressão de nódulos autônomos para hipertireoidismo nos casos não tratados é de 1 a 5,7% ao ano e ocorre mais comumente em lesões maiores do que 3 cm e em pacientes mais idosos (mais de 60 anos).

 

Patogênese

O mecanismo de formação de nódulos tireoidianos é pouco entendido. Sugere-se que fatores de crescimento, incluindo o TSH, estejam envolvidos por efeito direto nas células foliculares e por associação a mutações.

Quanto à patogênese do câncer de tireoide, fatores que têm sido relacionados são exposição à radiação, TSH, fatores de crescimento, oncogenes e genes supressores tumorais.

Os tumores malignos da tireoide têm como origem três tipos de células, conforme representação na Figura 25.1.

 

 

Figura 25.1

Tipos de tumores malignos da tireoide.

 

O proto-oncogene RET (rearranged during transfection) está relacionado ao carcinoma medular de tireoide nas suas formas hereditárias, isto é, neoplasias endócrinas múltiplas (NEM) 2A, 2B e carcinoma medular de tireoide familiar. Além disso, esse gene tem sido implicado na patogênese do carcinoma medular de tireoide esporádico.

 

Carcinoma Papilífero

Definição

O carinoma papilífero é uma neoplasia bem diferenciada originada nas células foliculares tireoidianas. Ele caracteriza-se por manter algumas das propriedades do tireócito normal, como a captação de iodeto e a síntese e a secreção de tireoglobulina. Seu crescimento é lento e apresenta baixo grau de malignidade.

 

Epidemiologia

Esse tipo de carcinoma é a forma mais comum de câncer de tireoide, correspondendo a cerca de 40 a 70% de todos os carcinomas tireoidianos. Ocorre em qualquer faixa etária, porém predomina em indivíduos mais jovens (entre os 30 e 40 anos). Entre os tumores papilíferos, 20 a 80% são multicêntricos, um terço é bilateral, e 10% dos pacientes apresentam recorrência do tumor no lobo contralateral. De uma maneira geral, o prognóstico é bom.

 

Patogênese

Fatores que têm sido atribuídos a patogênese desse câncer incluem irradiação da glândula tireoide na infância e mutações genéticas. O carcinoma papilífero tende a ser multifocal, e sua disseminação ocorre por meio dos linfáticos intraglandulares, evoluindo do foco inicial para outras partes da tireoide e para linfonodos pericapsulares e cervicais. Pode haver também metástase hematogênica, particularmente no osso e no pulmão.

 

Características

Achados citológicos característicos do carcinoma papilífero são corpos psamomatosos (papilas degeneradas calcificadas), núcleos clivados com aparência de “órfã Annie” (causada por nucléolo grande) e formação de estruturas papilares. As lesões papilíferas apresentam comumente áreas de padrão papilífero misturadas a áreas de padrão folicular, ocorrendo da mesma forma com as metástases. As metástases pulmonares podem apresentar distribuição miliar ou na forma de imagens numulares.

Na Figura 25.2, estão representadas as alterações celulares encontradas no carcinoma papilar de tireoide.

 

Carcinoma Folicular

Definição

Assim como o carcinoma papilífero, o carcinoma folicular é uma neoplasia bem diferenciada originada nas células foliculares tireoidianas que mantêm algumas propriedades do tireócito normal. Esse carcinoma apresenta crescimento lento e metástases à distância.

 

 

Figura 25.2

Alterações celulares encontradas no carcinoma papilar da tireoide.

 

Epidemiologia

A incidência do carcinoma folicular varia em diferentes partes do mundo e é mais comum em áreas em que há deficiência de iodo. Corresponde a cerca de 20 a 40% de todos os carcinomas tireoidianos, seu pico de incidência ocorre aos 50 anos, e é três vezes mais frequente em mulheres. As taxas de mortalidade são menos favoráveis do que as do carcinoma papilífero, em parte porque uma grande proporção dos pacientes apresenta-se em estágios mais avançados da doença.

 

Patogênese

A estimulação excessiva da tireoide pelo TSH tem sido relatada na patogênese desse câncer em áreas com deficiência de iodo. O carcinoma folicular tende a apresentar disseminação hematogênica, ocasionando metástases em osso, pulmão e sistema nervoso central. Quando esses tumores apresentam evidência histológica apenas de invasão da cápsula tumoral, são denominados minimamente invasivos e comportam-se como carcinomas papilíferos. Já no caso de ocorrer invasão vascular, comumente há associação à doença metastática à distância, especialmente para pulmões e ossos.

 

Características

A distinção entre tumores foliculares benignos e malignos baseia-se na evidência de invasão de cápsula, vasos, nervos e estruturas adjacentes. O carcinoma folicular é caracterizado por diferenciação folicular com um padrão de crescimento sólido e sem os achados nucleares do carcinoma papilífero. Quando 75% ou mais das células tumorais exibem manchas oxifílicas devido a acúmulo mitocondrial, o carcinoma é denominado de células de Hürthle.

 

Carcinoma Indiferenciado ou Anaplásico

Definição

O carcinoma indiferenciado ou anaplásico é uma neoplasia rara, histologicamente indiferenciada e clinicamente agressiva.

 

Epidemiologia

Esse carcinoma corresponde a até 5% das neoplasias malignas da tireoide. Ele é mais prevalente em áreas com deficiência de iodo, predominando em mulheres (3 mulheres para cada homem) e em idosos (pico entre 65 e 70 anos). A sobrevida em geral situa-se em torno de 2 a 12 meses.

 

Patogênese

O carcinoma indiferenciado ou anaplásico pode surgir em um paciente com carcinoma papilar ou folicular e pode estar associado a mutações inativadoras do gene supressor tumoral p53. Trata-se de uma das formas mais agressivas e resistentes de cânceres, com crescimento rápido, invasão local precoce e prognóstico extremamente desfavorável.

A proteína p53 é um ativador da transcrição que age na integração dos sinais:

DNA danificado aumento da proteína p53 indução parada do ciclo celular na interface G1/S permissão de reparo do dano genômico ou início da apoptose (morte celular programada).

Quando há mutações do gene p53, esse processo fica prejudicado, ocorrendo divisão celular sem reparação do DNA. Consequentemente, há a formação de diversos grupos de malignidade.

 

Características

O exame citológico possibilita a evidência de células pleomórficas indiferenciadas grandes. Não há cápsula, as células são atípicas e as mitoses são frequentes.

 

Carcinoma Medular

Definição

O carcinoma medular tem sua origem nas células parafoliculares (células C) da tireoide e caracteriza-se por produzir inúmeros neuropeptídeos, como a calcitonina e a cromogranina A, e glicoproteínas, como o antígeno carcinoembrionário (CEA).

 

Epidemiologia

Esse câncer representa menos de 5% das neoplasias de tireoide. Ele afeta indivíduos de ambos os sexos e em qualquer faixa etária. Comparado aos carcinomas diferenciados, tem pior prognóstico e maior mortali- dade. Pode apresentar-se de duas formas: esporádica (80% dos casos) ou familiar (20 a 25% dos casos). Na forma esporádica, tem pico de incidência entre os 50 e 60 anos e é mais frequente em mulheres (1,5 mulheres para cada homem). Nas formas familiares, é transmitido de modo autossômico dominante, e em 80 a 85% dos pacientes, o carcinoma medular de tireoide está associado a outras alterações endócrinas, constituindo as neoplasias endócrinas múltiplas (NEMs) dos tipos 2A e 2B*. Nos outros 10 a 15% dos casos, o carcinoma medular ocorre de forma isolada (carcinoma medular de tireoide familiar).

Na Tabela 25.1, estão descritos os principais achados das formas familiares de carcinoma medular de tireoide.

* Para obter mais informações, ver Capítulo Hiperparatireoidismo. 

Patogênese

O carcinoma medular esporádico origina-se de uma única célula C, que evolui para um tumor solitário, possivelmente por mutações somáticas, ou, em alguns casos, por mutações no proto-oncogene RET.

Já as formas familiares de carcinoma medular da tireoide são causadas por mutações no gene que codifica a tirosinocinase RET (uma subunidade do receptor para o fator de crescimento derivado da glia), conforme representado na Figura 25.3.

As associações entre as diferentes neoplasias descritas na NEM tipo 2 (A e B) explicam-se pelo fato de que as estruturas afetadas (células C da tireoide, da medula suprarrenal, da paratireoide e do plexo nervoso autonômico entérico) compartilham uma mesma origem embriológica: a crista neural.

 

 

As principais células derivadas da crista neural estão mostradas na Figura 25.4.

A principal via de disseminação do carcinoma medular é linfática, sendo alta a frequência de metástases em gânglios linfáticos regionais. Outros sítios comuns de metástases são mediastino, gânglios do hilo pulmonar, pulmões, fígado e ossos.

 

Características

Laboratorialmente, o carcinoma medular caracteriza-se por níveis séricos elevados de calcitonina e de CEA. O exame citopatológico possibilita evidência de células parafoliculares agrupadas ou isoladas, amiloide, necrose, células inflamatórias e componentes papilares (Fig. 25.5).

O diagnóstico definitivo é dado pela análise imuno-histoquímica, em que se observa marcação para calcitonina e cromogranina A e ausência de marcação para tireoglobulina.

Ao diagnosticar carcinoma medular de tireoide, é importante procurar definir se é esporádico ou familiar e se é isolado ou associado a outras neoplasias endócrinas. Dessa forma, pode-se determinar prognóstico, seguimento e necessidade de rastreamento familiar e/ou aconselhamento genético.

 

Linfoma Primário de Tireoide

Definição

O linfoma primário de tireoide é uma neoplasia de células não tireoidianas, sendo, na maioria das vezes, do tipo não Hodgkin.

 

Epidemiologia

O linfoma é um tumor relativamente raro e corresponde a cerca de 1% de todos os cânceres tireoidianos. O pico de incidência ocorre entre 50 e 80 anos de idade, é três vezes mais comum no sexo feminino e está associado à tireoidite de Hashimoto. Com o tratamento intensivo, a sobrevida em oito anos é de quase 100%.

 

 

Figura 25.3

Forma familiar de carcinoma medular da tireoide.

Fonte: Adaptada de Kronenberg e colaboradores.²

 

 

Figura 25.4

Principais células derivadas da crista neural.

Fonte: Adaptada de Knecht e Bronner-Fraser.³

 

 

Figura 25.5

Achados citopatológico no carcinoma medular.

 

Patogênese

A apresentação típica desse câncer é de uma massa tireoidiana com crescimento rápido em um paciente com tireoidite de Hashimoto.

 

Características

O exame citológico possibilita o diagnóstico de linfócitos abundantes sem outros achados celulares de tireoidite autoimune. Imuno-histoquímica e citometria de fluxo de amostras de material podem caracterizar uma população monoclonal de linfócitos.

 

Metástases para a Tireoide

As metástases de outras neoplasias primárias para a tireoide são raras, sendo as mais comuns as de rim, colo do intestino e mama.

 

Sinais e Sintomas

Os nódulos tireoidianos em geral apresentam evolução insidiosa e assintomática, sendo frequentemente notados pelo paciente, por seus familiares ou, então, pelo médico em exame clínico de rotina. Também podem ser detectados incidentalmente em avaliações por imagens da região cervical anterior, como ultrassonografia de carótidas e tomografia computadorizada ou ressonância magnética cervical.

A maioria das neoplasias de tireoide incide na forma de nódulos de tireoide, os quais podem ser assintomáticos ou estarem associados a sintomas cervicais locais ou linfonodomegalia. Menos frequentemente, o câncer de tireoide apresenta-se primeiramente com manifestações de doença metastática, como dor torácica, dispneia, dor óssea, fraturas patológicas ou achados neurológicos.

Sintomas que sugerem compressão ou invasão de tecidos adjacentes indicam possível malignidade para o nódulo. Isso inclui dor na região cervical anterior, tosse ou dispneia por compressão traqueal, hemoptise por invasão traqueal, disfonia por comprometimento do nervo laríngeo recorrente e disfagia ou odinofagia por compressão esofágica.

Praticamente todos os pacientes com câncer de tireoide apresentam-se eutireóideos.

Na realização de exame físico, a malignidade é sugerida pela presença de nódulo fixo e linfonodomegalia ipsilateral ou paralisia de corda vocal.

Algumas características específicas de cada neoplasia estão citadas na Tabela 25.2.

 

Diagnóstico

A avaliação de um paciente com um nódulo tireoidiano deve incluir o exame detalhado do pescoço com ênfase em algumas características do nódulo (p. ex., tamanho, consistência, mobilidade e sensibilidade) e na presença de adenomegalia cervical.

Na Figura 25.6, tem-se um algoritmo para avaliação de paciente com nódulo tireoidiano.

 

Exames complementares

Dosagem dos níveis de TSH. Esse exame é fundamental para identificar os pacientes com disfunção tireoidiana, tais como adenoma tóxico no hipertireoidismo e tireoidite autoimune no hipotireoidismo.

Ultrassonografia. A ultrossonografia pode ajudar a confirmar se a lesão é intratireoidiana, definir seu tamanho de forma acurada, classificar o nódulo como cístico, sólido ou misto, e determinar se há outros nódulos presentes. Também pode revelar outros achados suspeitos de malignidade, como hipoecogenicidade, microcalcificações, margens irregulares, fluxo sanguíneo intranodular aumentado visualizado ao Doppler e presença de adenomegalia regional. Na exploração dos linfonodos cervicais, aqueles de forma arredondada, com ausência de hilo, contornos irregulares ou espiculados são fortemente suspeitos de malignidade.

 

 

 

 

 

Figura 25.6

Algoritmo para avaliação de paciente com nódulo tireoidiano.

Fonte: Adaptada de Maia e colaboradores.4

 

Cintilografia com radioiodo ou tecnécio. A cintilografia distingue pouco lesões malignas de benignas, sendo que sua principal indicação é a suspeita de nódulo funcionante (TSH subnormal).

Punção aspirativa por agulha fina (PAAF). Trata-se do melhor método para diferenciação entre lesões benignas e malignas da tireoide em um paciente com função tireoidiana normal. A aspiração pode ser direcionada pela palpação ou guiada por ultrassonografia. A PAAF é recomendada em nódulos maiores do que 1 cm e naqueles com dimensões menores, mas com características ultrassonográficas sugestivas de malignidade ou história clínica de risco, exceto quando há suspeita de nódulo funcionante. A PAAF tem como principal limitação diagnóstica a distinção da natureza benigna ou maligna das neoplasias foliculares e de células de Hürthle, uma vez que essa diferenciação exige a identificação da cápsula ou invasão vascular, o que não é possível apenas com espécimes de citologia.

 

Os resultados da PAAF são classificados em quatro categorias:

•Benigna

•Maligna

•Suspeita de malignidade (neoplasia folicular ou de Hürthle)

•Não diagnóstica

 

Na Figura 25.7, tem-se um fluxograma do manejo de nódulos conforme o resultado da PAAF.

No carcinoma medular de tireoide, o exame citológico nem sempre é suficientemente claro para o diagnóstico, sendo necessário confirmação por meio da imunocitoquímica para calcitonina.

No linfoma de tireoide, o diagnóstico pode ser realizado com PAAF e confirmado com biópsia a céu aberto ou com agulha grossa.

Calcitonina. A calcitonina encontra-se elevada no carcinoma medular da tireoide. Além da dosagem da calcitonina basal, pode-se usar a sua dosagem pós-estímulocom pentagastrina ou cálcio.

 

Tratamento

Nódulos benignos. Deve-se realizar monitoração do tamanho e características do nódulo por exame clínico ou ultrassonografia, seriados após PAAF inicial. Sempre que for detectado algum sinal suspeito de malignidade, como rápido crescimento do nódulo, indica-se realização de uma nova PAAF. Outras opções terapêuticas são injeção percutânea com etanol, iodo radioativo e fotocoagulação com laser guiada por ultrassonografia.

Nódulosautônomos. O tratamento para esses nódulos está apresentado no Capítulo Hipertireoidismo.

 

 

Figura 25.7

Fluxograma de manejo de nódulos.

Fonte: Adaptada de Maia e colaboradores.4

 

Câncer diferenciado da tireoide (papilífero e folicular). Para esse tipo de câncer, realiza-se excisão cirúrgica da neoplasia (tireoidectomia total) e de linfonodos acometidos, seguida de destruição do tecido remanescente e de metástases diferenciadas com iodo radioativo e de terapia substitutiva e supressiva com levotiroxina. Metástases à distância e não ressecáveis que são ávidas por iodo podem ser tratadas com doses repetidas de iodo radioativo. Nódulos hilares sintomáticos e metástases ósseas podem ser tratados paliativamente com radioterapia externa. Pode-se realizar cirurgia em doença metastática localizada e isolada. O acompanhamento desses pacientes é feito com dosagens periódicas de tireoglobulina sérica, ultrassonografias cervicais e rastreamento de corpo inteiro com radioiodo.

 

A tireoglobulina é uma proteína expressa exclusivamente na célula folicular tireoidiana e pode ser dosada no sangue periférico. No paciente com carcinoma diferenciado de tireoide submetido à tireoidectomia total e à ablação do tecido remanescente com radioiodo, a dosagem de tireoglobulina deve ser indetectável. Valores detectáveis indicam recorrência do tumor ou presença de metástases.

Carcinoma indiferenciado ou anaplásico. Nesse caso, pode-se tentar tireoidectomia total com retirada do tumor em bloco e dissecção do pescoço, mas, em caso de impossibilidade, a cirurgia fica restrita à traqueostomia, para aliviar a compressão traqueal, e gastrostomia percutânea, para assegurar nutrição adequada em caso de compressão esofágica. É possível realizar radioterapia e quimioterapia, porém estas, em geral, são pouco efetivas.

Carcinoma medular. Em casos de carcinoma medular, tireoidectomia total e dissecção profilática dos linfonodos da região central do pescoço são tratamentos indicados. Em pacientes com doença avançada, radioterapia externa e quimioterapia podem fornecer tratamento paliativo, mas seu benefício é questionável. Deve-se realizar terapia com hormônio tireoidiano para manter o eutireoidismo, uma vez que supressão do TSH não é necessária, pois o TSH é um fator de crescimento para o carcinoma diferenciado, e não para o carcinoma medular. Análogos da somatostatina podem ser utilizados para controlar diarreia e rubor associados à hipercalcitoninemia. O acompanhamento do paciente é realizado com dosagens periódicas de cal- citonina e antígeno carcinoembrionário.

A seguir, tem-se o mecanismo de ação da somatostatina e exemplos de seus análogos.

Mecanismo de ação: no sistema nervoso (central e periférico) e em órgãos periféricos, a somatostatina diminui a secreção endócrina e exócrina e reduz o fluxo sanguíneo. Assim, reduz também a motilidade gastrintestinal e a contração da vesícula biliar e inibe a secreção da maioria dos hormônios gastrintestinais.

 

Análogos da somatostatina: octreotida, lanreotida.

 

Linfoma de tireoide. A maioria dos pacientes nesse caso responde à radioterapia e à quimioterapia. A ressecção cirúrgica da tireoide não é indicada, mas a traqueostomia eletiva deve ser considerada uma medida profilática na iminência de compressão traqueal.

De uma forma resumida, na Figura 25.8, tem-se um fluxograma para manejo dos quatro principais tipos de câncer de tireoide.

 

 

Figura 25.8

Manejo dos quatro principais tipos de câncer de tireoide.

Fonte: Adaptada de Vilar.¹

 

Caso Clínico Comentado

No caso deste capítulo, a paciente apresenta um nódulo com mais de 1 cm, ou seja, com indicação de PAAF. A presença de função tireoidiana normal também reforça essa conduta.

O exame citológico da PAAF do nódulo da paciente evidencia corpos psamomatosos e núcleos clivados com aparência de “órfã Annie”, achados compatíveis com um carcinoma papilífero. Nesse caso, a paciente deve ser submetida à tireoidectomia e à radioiodoterapia, e seu acompanhamento deve ser realizado com dosagem de tireoglobulina sérica, ultrassonografia cervical e rastreamento de corpo inteiro com radioiodo.

 

Referências

1.Vilar L, editor. Endocrinologia clínica. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2006.

2.Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, editors. Williams tratado de endocrinologia. 11. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2010.

3.Knecht AK, Bronner-Fraser M. Fraser induction of the neural crest: a multigene process. Nat Rev Genet. 2002;3(6):453-61.

4.Maia AL, Ward LS, Carvalho GA, Graf H, Maciel RM, Maciel LM, et al. Nódulos de tireóide e câncer diferenciado de tireóide: Consenso brasileiro. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2007;51(5):867-93.

 

Leituras Recomendadas

Bandeira F, Graf H, Griz L, Faria M, Lazaretti-Castro M, editores. Endocrinologia e diabetes. 2. ed. Rio de Janeiro: Medbook; 2009.

Cotran RS, Kumar V, Collins T. Robbins: patologia estrutural e funcional. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2000.

Gharib H, Papini E, Valcavi R, Baskin HJ, Crescenzi A, Dottorini ME, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and Associazione Medici Endocrinologi medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules. Endocr Pract.2006;12(1):63-102.

Goldman L, Ausiello D, editors. Cecil medicine. 23rd. ed. Philadelphia: Saunders; 2008.

Kasper D, Fauci A, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL, et al., editors. Harrison´s principles of internal medicine. 17th ed. New York:McGraw-Hill; 2008.

Magalhães PKR, Castro M, Elias LLK, Maciel LMZ. Carcinoma medular de tireóide: da definição às bases moleculares. Arq Bras Endocrinol Metab.2003;47(5):515-28.

Vaisman M, Conceição FL, Vieira Neto L. Rotinas diagnósticas e terapêuticas: rotinas diagnósticas e terapêuticas: serviço de endocrinologia do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho. Rio de Janeiro: Atheneu; 2008.

Warrell DA, Cox TM, Firth JD, Benz EJ Jr, editors. Oxford textbook of medicine. 4th ed. Oxford: Oxford University; 2005.

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