(Carregando Índice)...

 

Caso clínico

Um paciente do sexo masculino, 50 anos, com índice de massa corporal (IMC) de 30kg/m², foi internado no centro de tratamento intensivo por broncopneumonia há duas semanas. Apresentava história de asma sem controle adequado e diabetes melito por corticoterapia crônica. Já havia utilizado amoxicilina, via oral, por cinco dias, não obtendo melhora. Chegou hipotenso e desidratado, observando-se melhora dos níveis tensionais após hidratação parenteral.

Iniciou-se cefepima e azitromicina intravenosas. Nas 24 horas seguintes, foi necessária a utilização de ventilação mecânica invasiva devido à piora do quadro respiratório (broncospasmo) e a sedação contínua com midazolam. Administrou-se vasopressor, mas, em 24 horas, a pressão arterial manteve-se estável (120/70mmHg), e, então, foi suspenso. Após várias tentativas de alimentação via enteral terem sido feitas (devido ao refluxo do conteúdo gástrico do paciente), ele foi mantido em NPO, e iniciou-se nutrição parenteral total. No final da terceira semana, apresentou novamente febre de até 38^oC e distensão abdominal. Ele permaneceu sedado, e um novo raio X de tórax não evidenciou piora do quadro pulmonar. Realizou-se pausa alimentar e solicitou-se uma ecografia abdominal à beira do leito, que identificou apenas distensão não significativa de alças de delgado. Não havia coleções, líquido entre alças, e a vesícula não continha cálculos, mas sim um leve espessamento de parede atribuído ao NPO.

Nas 12 horas seguintes, o paciente apresentou piora clínica e hipotensão arterial (pressão arterial: 80/50 mmHg), sem resposta a 1 L, IV, de soro fisiológico a 0,9%, sendo iniciada infusão de solução de noradrenalina. Um novo hemograma evidenciou piora da leucocitose (LT de 18.600, 10% de bastões), aumento da creatinina (de 1,8 para 2,5) e queda do bicarbonato na gasometria arterial (HCO₃ de 19 mEq/L). A dosagem sérica da amilase, da lipase e as provas hepáticas permaneceram normais. Após 24 horas da piora clínica, o paciente passou a apresentar agravamento do quadro hemodinâmico, havendo necessidade de administrar dose altas de noradrenalina, sendo transportado para realização de uma tomografia computadorizada (TC) de abdome.

 

Introdução

A sepse é uma síndrome clínica complexa causada pela exagerada resposta inflamatória do indivíduo à infecção, que não apresenta manifestações clínicas específicas. Ao longo do tempo, que pode ser de horas ou dias, estabelece-se progressiva disfunção de um ou mais órgãos (sepse grave), hipotensão arterial refratária (choque séptico), falência orgânica múltipla e morte.¹

A sepse grave e o choque séptico são as principais causas de morte hospitalar no Brasil. O estudo BASES, em 2004, observou que, para cada 1.000 pacientes internados nas UTIs brasileiras, 61,4% apresentaram sepse, 35,6%, sepse grave, e 30%, choque séptico, com taxas de mortalidade respectivamente de 33,9%, 46,9% e 52,3%.²

Nos Estados Unidos (EUA), nos últimos anos, verificou-se um aumento na ocorrência de sepse grave de 25,6% (1993) para 43,8% (2003), e o número de hospitalizações quase dobrou em um período de 11 anos.³

Em 2004, um grupo internacional de especialistas no tratamento da sepse e do choque séptico, representando 11 organizações, criaram a Surviving Sepsis Campaign e publicaram a primeira diretriz de manejo.⁴ Em 2008, as diretrizes foram atualizadas, reafirmando as recomendações de 2004 e enfatizando que, assim como em casos de infarto agudo do miocárdio e de acidente vascular cerebral (AVC), as primeiras horas do atendimento podem influenciar o resultado do tratamento.⁵

Em 2010, resultados de um estudo, realizado com mais de 15 mil indivíduos tratados em 165 hospitais (incluindo sul-americanos), e que avaliou as recomendações da Surviving Sepsis Campaign e sua adesão, sugeriram que, ao longo dos últimos anos, pode-se observar uma melhoria da qualidade no atendimento de pacientes com sepse, considerando-se o conjunto das metas terapêuticas e de monitoração relativas às primeiras 6 e 24 horas da admissão.⁶ Embora o estudo não tenha estabelecido uma relação direta de causa e efeito, foi constatada uma redução das taxas de mortalidade hospitalar, por dois anos de observação, com as recomendações da Surviving Sepsis Campaign (Fig. 70.1)

Não está claro, entretanto, se a redução da mortalidade observada nessa série tenha ocorrido por mudanças nas práticas de medição dos parâmetros de gravidade ou por alterações no tratamento. De qualquer forma, a adesão às medidas sugeridas pela Surviving Sepsis Campaign parecem apresentar impacto no atendimento de pacientes com sepse/choque séptico, embora as taxas de adesão nos diversos centros estudados ainda permaneçam relativamente baixas (31 a 36%).⁶

 

 

Figura 70.1

Mudança na mortalidade hospitalar ao longo do tempo (p0,01 em comparação com o primeiro trimestre). Nota-se que o eixo Y (dividido em trimestres) enfatiza a mudança relativa ao longo do tempo após 40% do período da análise.⁶

Fonte: Finfer.⁶

 

Definições

sepse. Apresenta sepse um paciente com história sugestiva de quadro infeccioso recente e que evidencie dois ou mais dos seguintes critérios:

 

•Temperatura maior do que 38°C ou menor do que 36°C.

•Frequência cardíaca (FC) maior do que 90 bpm (não havendo ritmo fixo de marca-passo (MP) ou uso de drogas que bloqueiem a FC).

•Frequência respiratória (FR) maior do que 20 mrpm ou uso de ventilação mecânica.

•Taxa de leucócitos maior do que 12.000/ L ou menor do que 4.000/ L ou mais de 10% de formas jovens.

•Glicemia maior do que 120 mg/dL.

•Alteração aguda do estado mental (p. ex., delírio).

•Calafrios.

 

sepse grave. Apresenta sepse grave um paciente com história sugestiva de quadro infeccioso recente que evidencie sinais de disfunção orgânica no momento do diagnóstico não relacionados à doença crônica e ao local da infecção. (Observação: a disfunção respiratória deve ser considerada mesmo em casos de infecção respiratória.) Os sinais de disfunção orgânica são os seguintes:

 

•Bilirrubina maior do que 2 mg/dL.

•Creatinina maior do que 2,0 mg/dL ou oligúria (diurese menor do que 0,5 mL/kg/h nas últimas 2 horas).

•Taxa de plaquetas menor do que 100.000.

•Índice internacional normalizado (INR) maior do que 1,5 ou tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) maior do que 60 s.

•Lactato maior do que 2 mmol/L e/ou

•Infiltrado pulmonar com relação entre pressão de

oxigênio alveolar (PaO₂) e fração inspirada de oxigênio em uma mistura gasosa (FiO₂) menor do que 300 ou com mais necessidade de oxigênio inalado para manter saturação de oxigênio (SaO₂) maior do que 90%.

•Alteração aguda do estado mental (p. ex., delírio).

 

Choque séptico. Apresenta choque séptico um paciente com história sugestiva de quadro infeccioso recente que evidencie:

 

•Pressão arterial sistólica (PAS) menor do que 90 mmHg ou pressão arterial média (PAM) menor do que 65 mmHg ou queda na PAS maior ou igual a 40 mmHg que se mantenha após a infusão de, no mínimo, 20 mL/kg de peso de cristaloide (SF a 0,9%) e que seja necessária a administração de vasopressor (dopamina ou noradrenalina) para manter os valores da PA superiores aos mencionados.

•Qualquer PA que após a infusão de, no mínimo, 20 mL/kg de peso de cristaloide (SF a 0,9%), apresentando hemoglobina maior do que 7 mg%, com ou sem vasopressor, e pressão venosa central (PVC) maior do que 8 mmHg, mantenha saturação venosa de oxigênio (SvO₂) menor do que 70%.

 

Choque séptico refratário. Nesses casos, é necessária a administração de dopamina maior do que 15 g/kg/min ou norepinefrina/epinefrina maior do que 0,25 g/kg/min para manter a PAM superior a 60 mmHg (80 mmHg se o paciente for previamente hipertenso).

A suscetibilidade e a resposta às doenças infecciosas também se relacionam ao fator hereditário. Sorensen e colaboradores¹² verificaram que a contribuição genética para a morte por infecção é cinco vezes maior do que a para o câncer.^19-21 Atualmente, pesquisadores têm procurado identificar variantes genéticas associadas à maior suscetibilidade de desenvolver sepse, o que permitirá a identificação precoce de desfechos negativos (p. ex., a partir de um caso de pneumonia, será possível estimar o risco de ocorrência da síndrome do desconforto respiratório agudo).²²

 

Epidemiologia

A sepse é a causa mais comum de admissão em unidades de terapia intensiva (UTI) não coronariana⁷ e tem representado um pesado fardo para os sistemas de saúde em todo o mundo, deviso ao seu alto custo econômico e social.⁸

Nos EUA, a incidência anual de sepse é de 50 a 95/100.000 habitantes, e esse valor tem aumentado 9% a cada ano.⁸ Além disso, a sepse é responsável por 2% das internações hospitalares e 10% das admissões em UTIs.⁹ Entre os pacientes com sepse, aproximadamente 9% desenvovem sepse grave, e 3%, choque séptico.⁹

Um estudo brasileiro, envolvendo 75 unidades de terapia intensiva em várias regiões do Brasil, avaliou 3.128 pacientes, sendo 521 (16,7%) diagnosticados com sepse, sepse grave ou choque séptico. A idade média foi de 61,7 anos, sendo 55,7% indivíduos do sexo masculino, e a mortalidade global, em 28 dias, foi de 46,6%. As duas principais fontes de infecção como causa da sepse foram o trato respiratório (69%) e o abdome (23,1%).¹⁰

Idade avançada, câncer, imunodeficiência, falência orgânica crônica, fatores iatrogênicos^8,9,11 e genéticos,¹² sexo masculino,¹³ origem étnica não branca (entre os norte-americanos),⁸ e polimorfismos de genes que regulam a imunidade¹⁴ constituem os principais fatores de risco da sepse.

Em um grande estudo nos EUA, o índice de sepse em pacientes com 65 anos ou mais foi de 65% comparado ao dos demais pacientes. Além disso, os idosos apresentaram um risco relativo 13 vezes maior de desenvolver sepse do que os mais jovens. Infecção respiratória e do trato geniturinário foram as causas mais comuns da sepse com o avançar da idade. Além disso, os pacientes mais velhos evidenciaram maior probabilidade de estar infectados com organismos gram-negativos.¹⁵

As bactérias gram-negativas predominam em como causa da sepse, sendo a Pseudomonas aeruginosa a mais prevalente, seguida do Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA). A multirresistência é crescente em todos oscontinentes.^11,16-18 Já nos EUA e em alguns países da Europa, as bactérias gram-positivas são as principais, com destaque para os enterococos e estafilococos.¹⁰

A suscetibilidade e a resposta às doenças infecciosas também se relacionam ao fator hereditário. Sorensen e colaboradores¹² verificaram que a contribuição genética para a morte por infecção é cinco vezes maior do que a para o câncer.^19-21 Atualmente, pesquisadores têm procurado identificar variantes genéticas associadas à maior suscetibilidade de desenvolver sepse, o que permitirá a identificação precoce de desfechos negativos (p. ex., a partir de um caso de pneumonia, será possível estimar o risco de ocorrência da síndrome do desconforto respiratório agudo).²²

 

Patogênese

A sepse resulta de uma complexa interação entre o microrganismo infectante e a resposta imune, a partir de células fagocíticas, criando um estado fisiopatológico pró-inflamatório e pró-coagulante no hospedeiro.^23,24 A sepse é, portanto, a resposta sistêmica à infeccção manifestada pelo envolvimento de tecidos normais distantes do sítio primário de infecção.²⁵

A resposta do hospedeiro inicia-se quando células imunes inatas, particularmente macrófagos, reconhecem e se ligam a componentes microbianos, desencadeando diversas reações e rotas metabólicas que resultam na produção e na liberação de citocinas pró-inflamatórias², com consequente lesão celular. Estabelece-se a falência dos órgãos a partir da disfunção mitocondrial, havendo aumento do déficit de oxigênio pelos tecidos.²⁵

 

Resposta imune e inflamatória

O processo inflamatório inicial na sepse parece ser mediado por receptores de reconhecimento-padrão out oll-like receptors (TLR) e CD14. Ambos reconhecem os patógenos e seus produtos.²⁶ Atualmente, dez TLR foram observados em humanos, e a quantidade de seus ligantes antimicrobianos específicos está aumentando.²⁷ Os TLR-2reconhecem os peptideoglicanos das bactérias gram-positivas, enquanto os lipopolissacarídeos (LPS) das gram-negativas são reconhecidos pelos TLR-4 (Fig. 70.2).^24,28

Os TLRs desencadeiam vários eventos intracelulares que resultam na translocação nuclear do NF-kB, um fator de transcrição que promove a expressão gênica de moléculas pró-inflamatórias, como fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) e interleucina-1 beta (IL-1beta) e também citocinas anti-inflamatórias, como interleucina-10 (IL-10).²⁹

Juntos, TNF-alfa e IL-1beta, ampliam a imunidade inata por ativarem a resposta imune adaptativa. Dessa forma, a partir da ativação das células B, elas liberam imunoglobulinas facilitadoras da apresentação de antígenos para as células fagocitárias.²⁴ O feedback positivo é feito pelas células T helper tipo 1 (Th1), secretando citocinas pró-inflamatórias (TNF-alfa e IL-1beta). Em oposição a isso, atuam as células T helper tipo 2 (Th2), secretando interleucinas anti-inflamatórias (IL-4, IL-10).³⁰

Grandes quantidades de citocinas pró-inflamatóriasna corrente sanguínea contribuem para a progressão do processo séptico. Tanto o TNF-alfa quanto a IL-1 podem causar febre, hipotensão, leucocitose, indução de outras citocinas pró-inflamatórias e ativação simultânea da coagulação e fibrinólise.²⁵

Os efeitos das citocinas pró-inflamatórias determinam o aumento e a expressão das moléculas de adesão dos leucócitos,²⁶ que, quando ativados, migram da corrente sanguínea para os tecidos inflamados¹⁴ através das células endoteliais. Os neutrófilos ativados também causam aumento da permeabilidade vascular, causando edema tecidual. Por fim, o óxido nítrico, um potente vasodilatador liberado pelas células endoteliais, passa a apresentar papel fundamental na patogênese do choque (choque séptico).²⁴

A ativação dos monócitos e dos macrófagos e a intensa ação dos mediadores iniciais acarretam a síntese de outras citocinas, como IL-6, IL-8, IL-10 e HMGB1 (high mobility group protein box 1), com vários efeitos sinérgicos e antagônicos na resposta inflamatória. A IL-6, principalmente, tem papel relevante, pois desencadeia a reprogramação da expressão gênica hepática, a denominada resposta de fase aguda. A resposta de fase aguda também induz a formação de várias proteínas que limitam a inflamação,¹⁴ entre elas, a proteína C-reativa.³¹

 

 

 

Figura 70.2

Toll-like receptor 4 (TLR4): Local para novas intervenções (novas drogas) com possibilidade de bloquear a transdução de sinal do receptor, o qual, na sequência, inibe a liberação de citocinas infl amatórias, IL-1 e TNF, e suprime o desenvolvimento da sepse grave.

 

Efeitos sistêmicos

Quando a resposta imune torna-se generalizada, a lesão celular generaliza-se também.²⁵ Além disso, lesões microcirculatórias e endoteliais frequentemente se desenvolvem durante a sepse, as quais reduzem a área de troca de oxigênio tecidual.²⁵ Os eritrócitos perdem a capacidade de se deformarem na microcirculação sistemicamente,^32-34 dificultando ainda mais a oxigenação das células e dos tecidos.

A lesão citopática também pode ocorrer devido à inibição direta de complexos enzimáticos respiratórios, danificados por estresse oxidativo e degradação do DNA mitocondrial.³⁵ Esse tipo de lesão desencadeia citotoxicidade. Um estudo realizado em 28 pacientes sépticos criticamente doentes que foram submetidos à biópsia do músculo esquelético no prazo de 24 horas de internação na UTI³⁶ observou que a concentração de ATP do músculo esquelético, um marcador da fosforilação oxidativa mitocondrial, foi significativamente menor nos 12 pacientes que morreram de sepse em relação aos 16 sobreviventes. Houve também associação entre a disfunção mitocondrial com a superprodução de óxido nítrico, depleção de antioxidantes e gravidade da evolução clínica.²⁵

 

Desregulação da coagulação

Além da inflamação, a cascata da coagulação também é ativada, observando-se aumento dos fatores pró-coagu-lantes e redução dos anticoagulantes.^24,37 A coagulação é iniciada por meio da expressão do fator tecidual (FT) na superfície das células endoteliais e dos monócitos, um evento que pode ser desencadeado por produtos bacterianos.³⁸ O FT na superfície celular ativa o fator VII, resultando no complexo fator VIIa e FT que converte o fator X em Xa. Em conjunto ao fator Va, o fator Xa converte a protrombina em trombina, fato que resulta na clivagem do fibrinogênio em fibrina. A fibrina, por sua vez, age na homeostasia, o que geralmente é benéfico, mas, nessa situação, impede a chegada de oxigênio aos tecidos e pode induzir nova lesão inflamatória, devido à coagulação intravascular.²⁶

Os fatores anticoagulantes endógenos modulam a coagulação, aumentam a fibrinólise e removem microtrombos (p. ex., proteína C, proteína S, antitrombina III e o inibidor da via do fator tecidual [tissue factor pathway inhibitor – TFPI]). No entanto, na sepse, esses fatores estão diminuídos ou inativados, interrompendo a fibrinólise.²⁴

Os pacientes com sepse frequentemente manifestam coagulação intravascular disseminada (CIVD), com consumo de plaquetas e prolongamento dos tempos de coagulação, causando obstrução dos vasos sanguíneos e redução do fluxo.²⁵

 

Imunossupressão no curso da sepse

Tardiamente no curso da sepse, observa-se uma fase de imunossupressão, decorrente da anergia, linfopenia, hipotermia, e o surgimento de novas infecções (p. ex., nosocomiais). Os linfócitos de pacientes nesse estágio da sepse, quando estimulados in vitro com LPS, apresentam uma quantidade menor de citocinas pró-inflamatórias do que os linfócitos de indivíduos saudáveis.²⁴

 

Polimorfismos genéticos

Vários polimorfismos genéticos estão associados ao aumento da suscetibilidade a infecções. Marcadores de suscetibilidade podem incluir o polimorfismo de um único nucleotídeo de genes que codificam citocinas, receptores de superfície celular, ligantes de lipopolissacarídeo, lecitina ligadora de manose, proteína de choque térmico,³⁹ enzima conversora de angiotensina, inibidor do ativador de plasminogênio e caspase. Acredita-se que essa lista possa ser maior, possibilitando, inclusive, novos alvos terapêuticos.⁴⁰

 

Manifestações Clínicas

As manifestações clínicas da sepse advêm do processo infeccioso primário, variando a sintomatologia de acordo com o local inicial da infecção, com a intensidade do processo inflamatório subjacente e com o comprometimento funcional orgânico agregado.⁴¹ Talvez a resposta do hospedeiro seja tão importante quanto o local da infecção ou o tipo de microrganismo para o desenvolvimento de sepse.

O pulmão é o local mais comum de infecção, seguido do abdome, do trato urinário e de tecidos moles.⁴² Em 20 a 30% dos pacientes, não é determinado um local definitivo da infecção,^43-45 e, até mesmo entre os pacientes em que há forte suspeita de um local, uma proporção similar apresenta culturas estéreis ou com achados microbianos questionáveis.^46,47

As bactérias são os agentes etiológicos mais comumente envolvidos na etiologia da sepse, sendo a maioria gram-negativas (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sp., Ps. aeruginosa) e gram-positivas (S. aureus e Streptococcus pneumoniae). Vírus e fungos são os patógenos menos frequentemente envolvidos.⁴⁸

O processo inflamatório gera manifestações inespecíficas, como febre ou hipotermia, taquicardia, taquipneia e alcalose respiratória (hipoxemia/hipocapnia), leucocitose ou leucopenia com aumento do número de bastões, hipermetabolismo sistêmico, consumo elevado de oxigênio, hipoperfusão sistêmica, intolerância periférica à glicose, acidose metabólica (lática), estado circulatório hiperdinâmico, oligúria (elevação da ureia e creatinina plasmáticas e alterações do estado de consciência) (Fig. 70.3).⁴²

 

Diagnóstico

Para o estabelecimento do diagnóstico, devem ser obtidas amostras dos tecidos para cultura antes de iniciar terapia antimicrobiana se tal conduta não retardar significativamente seu início. Devem-se coletar hemoculturas, duas ou mais, sendo, pelo menos, uma amostra via percutânea e uma de cada acesso vascular, se houver (a menos que o acesso tenha sido inserido a menos de 48 horas). Conforme julgamento clínico, outras culturas também podem ser coletadas.

 

 

 

Figura 70.3

Entendimento atual da sepse e as principais manifestações clínicas. A resposta inflamatória sistêmica gera manifestações inespecíficas mediadas pelo hipotálamo e por células endoteliais da parede vascular: febre, taquicardia, taquipneia, leucócitose ou leucopenia, coagulação intravascular disseminada (CIVD), alteração da permeabilidade vascular, estado circulatório hiperdinâmico, hipotensão, etc. A magnitude das manifestações clínicas, em última análise, depende da predisposição do indivíduo, da virulência microbiológica, da resposta imune/inflamatória do indivíduo e do grau de disfunção orgânica (PIRO).

 

Devem-se realizar exames de imagem rapidamente para confirmação do diagnóstico, se for seguro para o paciente, avaliando-se o risco-benefício.⁵

 

Os 10 sinais vitais da sepse (SV)

Os 10 sinais vitais da sepse (SV) identificam precocemente os pacientes de risco. Nove deles podem ser avaliados em alguns minutos, o décimo (déficit de base ou saturação venosa central de oxigênio [SvcO₂]) requer uma gasometria arterial ou central, que é realizada em torno de 15 minutos em muitos hospitais. Sete dos SVs são fundamentais para verificar se o paciente apresenta déficit de perfusão e maior risco. Se houver dois desses sete parâmetros, a oxigenação tecidual do paciente é ruim, e ele é considerado de alto risco (Tab. 70.1).⁴⁹

De acordo com um estudo realizado no Hospital de Clínicas de Porto Alegre em 90 pacientes com sepse ou choque séptico, a prevalência dos critérios clínicos para sepse foi a seguinte: 87% dos pacientes apresentaram

frequência cardíaca maior do que 90 bpm sem uso de vasopressor; 75%, frequência respiratória maior do que 20 mrpm ou uso de ventilação mecânica; 73%, mais de 12.000 leucócitos, ou menos de 4.000, ou mais de 10% de bastões; 58%, glicose superior a 120 mg/dL; 56%, temperatura maior do que 38°C ou menor do que 36°C; 24%, alteração do estado mental, e 4,3%, calafrios.

 

Tratamento

Com o objetivo de reduzir a mortalidade em 25% em cinco anos, a Surviving Sepsis Campaign sugeriu uma rotina-padrão para o atendimento dos pacientes com sepse, sepse grave e choque séptico.⁵ Fatores como o tempo de atendimento das primeiras 6 e 24 horas do diagnóstico e a ordem dos procedimentos a serem realizados são muito importantes para a redução de morbidade e mortalidade.5 Com essa estratégia, estudos têm apontado redução da mortalidade hospitalar de 46% para 30% (p < 0,009) e da mortalidade em 60 dias de 56% para 44% (p < 0,03).⁵

A terapia baseada em metas (early goals) proporciona benefícios significativos em relação à redução da morbidade e da mortalidade em pacientes com sepse grave e choque séptico,⁴⁹ sendo associada a uma melhoria na qualidade do tratamento da sepse sustentada e contínua. Embora não necessariamente seja uma relação de causa e efeito, as taxas de mortalidade dos hospitais que participaram da campanha foram reduzidas.⁶ As variáveis hemodinâmicas preditoras de mortalidade em 30 dias foram: PAM e lactato das primeiras 6 horas; PAM, PVC e SvO₂ das primeiras 48 horas. Os valores de PAM e SvO₂ inferiores a 65 mmHg e 70%, respectivamente, mostraram-se bons preditores de mortalidade.⁵⁰

As medidas para o manejo da sepse grave incluem ressuscitação inicial, antibioticoterapia, controle do sítio de infecção, reposição volêmica, uso de drogas vasopressoras, terapia inotrópica, uso de corticosteroides, proteína C recombinante ativada humana (recomendação fraca) e transfusão sanguínea.⁵

 

 

Ressuscitação inicial (early goals) > Primeiras 6 horas

•Iniciar imediatamente em pacientes com hipotensão persistente após desafio inicial de volume ou lactato sérico elevado (> 4 mmol/L)

– independentemente da disponibilidade de leito em UTI

 

•Metas da ressuscitação

•Pressão venosa central (PVC) = 8-12 mmHg

•Pressão arterial média (PAM) = 65 mmHg

•Débito urinário = 0,5 mL/kg/h

•Saturação venosa de O2 (SvO₂) central (veia cava superior) =70% ou SvO₂ mista =65%. Se não for atingida, deve-se adotar as medidas adicionais:

•nova infusão de fluidos

•transfusão de concentrado de hemácias para um hematócrito = 30% e/ou

•uso de inotrópicos (dobutamina até 20 mg/ kg/min)⁵

 

Antibioticoterapia

•Administração IV precoce: iniciar na primeira hora após reconhecimento de sepse grave e choque séptico. Antibioticoterapia de amplo espectro e empírica: combinação de antibióticos; boa penetração em foco presumido.

•Utilização de doses adequadas.

•Vigilância epidemiológica comunitária, hospitalar (incluindo CTI).

•Reavaliação diária do esquema conforme resultado das culturas para otimizar o tratamento, prevenir a resistência, evitar a toxicidade e minimizar os custos.

•Duração da terapia limitada a 7 a 10 dias (só deve ser mantida em pacientes que apresentem resposta clínica lenta, sítio de infecção não drenável ou deficiências imunológicas).

•Fatores relacionados à falha do esquema antibiótico inicial (p. ex., gram-negativos resistentes a cefalosporinas de terceira geração, Staphylococcus resistente à oxacicilina, infecção fúngica e foco persistente).⁵

 

Terapia inotrópica

•Utilizar dobutamina em pacientes com disfunção miocárdica (elevadas pressões de enchimento e baixo débito cardíaco).

•Não aumentar o débito cardíaco para níveis superiores ao normal.⁵

A emergência da resistência antimicrobiana tem tornado a realização do tratamento de pacientes com infecções em UTIs cada vez mais difícil. Para o tratamento destes casos, novos antibióticos estão em investigação, mas ainda não disponíveis no mercado dos EUA⁵¹ Devido à sua atividade combinada contra patógenos nosocomiais gram-positivos e gram-negativos, a ceftobiprola, por exemplo, parece ter um papelpotencialcomomonoterapiaempíricaparasuspeita de infecções mistas em UTI.⁵¹ O isavuconazol é um antifúngico novo amplamente ativo contra Candida sp. e Aspergillus.⁵¹

 

Reposição volêmica

•Cristaloides ou coloides (naturais ou sintéticos).

•PVC = 8 mmHg (= 12 mmHg se em uso de ventilação mecânica).

•Infundir a solução enquanto o paciente apresentar melhora hemodinâmica.

•Reposição volêmica em pacientes com suspeita de hipovolemia, iniciando com volume maior ou igual a 1.000 mL de cristaloides ou 300 a 500 mL de coloides em 30 minutos.

•Reduzir reposição volêmica quando PVC ou pressão da artéria pulmonar ocluída por balão aumentarem, sem ocorrer melhora hemodinâmica concomitante.⁵

 

Drogas vasopressoras

•Manter PAM = 65 mmHg.

•Administrar norepinefrina ou dopamina por cateter central (primeira escolha). Nos pacientes cardiopatas, preferir a norepinefrina (a dopamina pode ser arritmogênica). A vasopressina pode ser utilizada associada ou para reduzir a dose das catecolaminas pressóricas, embora não se saiba sobre seu impacto na sobrevida.

•Não utilizar baixas doses de dopamina para proteção renal (baixas doses = placebo)

•Em pacientes que precisem de vasopressores, inserir linha arterial assim que possível.⁵

 

Ressuscitação inicial nas primeiras 24 horas

Corticosteroides

•Considerar fortemente insuficiência suprarrenal no paciente com hipotensão refratária associada a meningococcemia fulminante, uso prévio de corticosteroides, TBC disseminada ou pacientes sépticos com Aids.

•Não utilizar doses maiores do que 300 mg de hidrocortisona por dia (doses elevadas são inefetivas e podem aumentar o risco de infecção e miopatia).

•Não utilizar corticosteroides para tratar sepse se não houver choque (não há contraindicação de manter seu uso caso o paciente já os utilizasse previamente).⁵

 

Estratégias que modulam a resposta inflamatória

•Adultos com sepse grave e baixo risco de morte não devem receber proteína C-recombinante (Apache II < 20 ou falência de um órgão). Sugere-se sua indicação para adultos com disfunção de órgãos induzida pela sepse, com risco elevado de morte, geralmente com Apache II =a 25, ou com disfunção de múltiplos órgãos e sistemas. Questiona-se a recomendação da PCRah recentemente pelo fato de apenas um ensaio clínico com críticas metodológicas ter sido publicado.⁵

•Os ensaios clínicos envolvendo estratégias que modulam a resposta do hospedeiro à sepse foram iniciados há 25 anos. Apesar de haver um certo desânimo, inclusive comercial, diversas estratégias que foram avaliadas em coortes suficientemente grandes sugerem certa tendência de que a eficácia biológica possa resultar em melhoria na mortalidade absoluta de cerca de 2 a 4%. A Figura 70.4 apresenta cinco ensaios clínicos de diferentes estratégias terapêuticas que focam produtos microbianos ou mediadores endógenos da resposta do hospedeiro, com consistente sinalização para o benefício clínico.

 

Uma metanálise, realizada em estudos observacionais e randomizados, que comparou o uso de dopamina versus o de norepinefrina no tratamento de choque séptico observou que, nos estudos randomizados, para os quais não houve heterogeneidade ou viés de publicação detectado (p < 0,77), a dopamina foi associada a maior risco de morte (RR 1,10; IC 1,01-1,20; p < 0,035). Já nos dois ensaios que relataram arritmias, estas foram mais frequentes com a dopamina do que com a norepinefrina (RR 2,34; IC 1,46-3,77; p < 0,001). Conclui-se que, em pacientes com choque séptico, a administração de dopamina está associada à maior mortalidade e à maior incidência de eventos arrítmicos em comparação com a administração de noradrenalina.⁵²

 

 

Figura 70.4

Resultados de ensaios clínicos de diferentes estratégias terapêuticas que focam produtos microbianos ou mediadores endógenos da resposta do hospedeiro.

IL-1ra, antagonista de IL-1R; FMO, falência de múltipla órgãos.

 

Transfusão sanguínea

•Repor hemácias se a hemoglobina for menor do que 7,0 g/dL, tendo como alvo 7 a 9 g/dL em adultos (níveis mais altos podem ser necessários em circunstâncias especiais, como isquemia miocárdica, hipoxemia grave, hemorragia aguda, cardiopatia cianótica ou acidose lática).

•Não utilizar eritropoietina para tratar anemia advinda da sepse (exceto em caso de insuficiência renal).

•Não utilizar terapia antitrombótica (sem benefício comprovado e maior risco de sangramento).⁵

 

Ventilação mecânica (VM)

•A ventilação mecânica é a medida protetora para pacientes com sepse grave, diminuindo a mortalidade. O volume corrente deve ser baixo, já que um volume corrente excessivo, bem como a abertura e o fechamento repetido dos alvéolos durante a VM podem causar lesão pulmonar aguda.²⁴

 

Recomenda-se volume corrente de 6 mL/kg de peso previsto para pacientes com sepse e que apresentem lesão pulmonar aguda ou síndrome da angústia respiratória aguda. Levando-se em consideração a complacência da parede torácica para avaliar a pressão de platô, seu limite deve ser menor ou igual a 30 cmH₂O. O nível da PaCO₂ pode elevar-se mais do que o normal (hipercapnia permissiva) para minimizar pressões de platô e de volume corrente. O nível de pressão positiva no final da expiração (PEEP) deve ser ajustado, objetivando evitar o colabamento pulmonar no final da expiração.⁵

Os pacientes em uso de VM devem ser mantidos com a cabeceira da cama elevada, aproximadamente 30 a 45^o, a fim de evitar pneumonias de aspiração. Protocolos de desmame da VM e tentativas de respiração espontânea devem ser realizados regularmente para avaliar a possibilidade de suspensão do uso. Para isso, os pacientes devem preencher os seguintes critérios: estarem alertas, hemodinamicamente estáveis sem uso de vasopressores, não apresentarem nenhuma nova condição de gravidade, tolerarem baixos níveis de PEEP (5 cmH₂O) e de FiO₂ (valores que possam ser supridos por uma máscara facial ou cânula nasal). Não se recomenda o uso de cateter em artéria pulmonar para monitoramento de rotina dos pacientes com lesão aguda de pulmão ou síndrome da angústia respiratória aguda.⁵

 

Sedação, analgesia e bloqueio neuromuscular

Administrar sedação em pacientes em uso de ventilação mecânica com estado crítico de saúde pode reduzir o período de utilização de VM, de internação em UTI, de hospitalização e taxas de traqueostomia. Os níveis de sedação devem estar de acordo com escalas (tanto com administração em bólus quanto com infusão contínua), com o objetivo de manter o paciente confortável. Recomenda-se a interrupção diária da sedação, permitindo o despertar do paciente e a redefinição da dose do sedativo. Sempre que possível, deve-se evitar o uso de bloqueadores neuromusculares, devido ao risco de polineuropatia.⁵

 

Controle glicêmico

Após a estabilização inicial, indica-se o uso de insulina IV para pacientes com sepse grave e hiperglicemia, visando a manter níveis sanguíneos de glicose menores do que 150 mg/dL. Esses pacientes devem receber uma oferta calórica e ter glicemia monitorada a cada 1 ou 2 horas, até a estabilização; então, a monitoração deve ser realizada de 4 em 4 horas.⁵

 

Terapia de substituição renal

Pode-se efetuar a terapia de substituição renal tanto de modo intermitente quanto contínuo, pois ambos são equivalentes em pacientes com sepse grave e insuficiência renal aguda. O modo contínuo apresenta a vantagem de facilitar o manejo do balanço de líquidos nos pacientes hemodinamicamente instáveis.⁵

 

Terapia com bicarbonato

Essa terapia não é indicada para melhorar a hemodinâmica ou reduzir a necessidade de vasopressores no tratamento de pacientes com hipoperfusão induzida por acidose lática com pH igual ou maior do que 7,2.⁵

 

Profilaxia de trombose venosa profunda

Os pacientes com sepse grave devem realizar profilaxia para trombose venosa profunda, tanto com heparina não fracionada em baixas doses, administrada de duas a três vezes por dia, quanto com heparina de baixo peso molecular. Caso haja contraindicações, como trombocitopenia, coagulopatia grave, sangramento ativo e hemorragia intracerebral recente, os pacientes devem utilizar dispositivos de compressão pneumática dos membros.⁵

No entanto, o estudo Low-molecular-weight heparin and mortality in acutely ill medical patients, de 2011, observou que o uso de meias elásticas com compressão graduada e de enoxaparina, em comparação ao de meias elásticas com compressão graduada isoladamente, não foi associado à redução na taxa de mortalidade por qualquer causa entre os pacientes hospitalizados agudamente doentes. A profilaxia farmacológica não foi associada a aumento das taxas de sangramento grave, mas a aumento das taxas totais de sangramento (Fig. 70.5).⁵³

 

Profilaxia da úlcera de estresse

Deve-se realizar a profilaxia da úlcera de estresse com bloqueadores H2 ou inibidores de bomba de prótons, objetivando prevenir a hemorragia digestiva. Recomenda-se que seja avaliado o benefício de prevenir sangramento digestivo alto em relação ao risco de elevar-se o pH do estômago e o potencial de desenvolvimento de pneumonia de aspiração.¹⁴

 

Prognóstico

O tratamento eficaz da falência orgânica é essencial devido ao risco de morte.⁵⁴ O risco aumenta em 15 a 20% com a falência de cada órgão adicional.⁵⁵ Em geral, lesão pulmonar aguda ocorre precocemente. Anormalidades graves da função hepática, da coagulação e do sistema nervoso central tendem a manifestar-se horas ou dias após o início da sepse e persistir por períodos variados. A maioria das falências orgânicas geralmente são resolvidas em até um mês nos sobreviventes da sepse.⁵⁵ Na Figura 70.6, têm-se as causas de disfunção orgânica de acordo com o período de sua duração.

 

Disfunção pulmonar

A sepse desenvolve-se com demandas respiratórias extremas: aumento da ventilação por minuto, elevação da resistência das vias aéreas e comprometimento da eficiência muscular.⁵⁶

A insuficiência respiratória muitas vezes progride rapidamente. A frequência respiratória sustentada de 30 respirações por minuto é geralmente um sinal de um colapso ventilatório iminente, mesmo com níveis de oxigênio arterial normais.^42,57

A lesão endotelial na vasculatura pulmonar durante a sepse altera o fluxo sanguíneo capilar e aumenta a permeabilidade da microvasculatura, resultando em edema pulmonar intersticial e alveolar.⁵⁸

Embora o dano funcional possa levar meses para se resolver, as alterações subclínicas na espirometria são, por vezes, permanentes.⁵¹

 

Falência cardíaca

O choque é causado pelo inadequado suprimento de oxigênio ou pelo uso impróprio de substratos metabólicos, resultando em acidose lática e dano tecidual.⁵⁶

A hipotensão que persiste após a reposição de volume é frequentemente o resultado da baixa resistência vascular sistêmica, que pode estar combinada com um baixo índice cardíaco.⁵⁶

A acidose lática pode decorrer de isquemia global (distribuição inadequada de oxigênio) ou isquemia regional (órgão-específica). Uma vez que a isquemia regional geralmente é causada por distúrbio da autorregulação local ou disfunção celular, é pouco provável que responda a um aumento na oferta de oxigênio.⁵⁶

 

 

Figura 70.5

Porcentagem de pacientes na população com intenção de tratar que morreu por qualquer causa até 90 dias após a randomização.

Fonte: Marshall.⁵³

 

 

Figura 70.6

Causas de disfunção orgânica de acordo com o período de sua duração.

 

Disfunção renal

A ocorrência de oligúria transitória é comum, sendo temporalmente relacionada à hipotensão, enquanto o desenvolvimento de anúria é raro. Ao corrigir os déficits de volume e a hipotensão, geralmente há a reversão da oligúria, mas, mesmo com o restabelecimento do fluxo urinário, nem sempre se consegue impedir aumentos moderados nos níveis de creatinina sérica. A insuficiência renal que requer diálise ocorre em menos de 5% dos pacientes, e a recuperação nesses casos é frequente.⁵⁶

 

Disfunção gastrintestinal

O fígado é um filtro mecânico e imunológico para o sangue portal e pode ser uma significativa fonte de citocinas que causam danos ao pulmão.59 Para pacientes com função hepática previamente normal, alterações nos níveis séricos de aminotransferase e bilirrubina são comuns, mas franca insuficiência hepática é rara. O choque séptico em geral provoca íleo, que tipicamente persiste por um a dois dias, bem depois da hipoperfusão ser corrigida. O uso de altas doses de sedativos e narcóticos ou a demora para estabelecer alimentação enteral após a resolução do choque podem atrasar ainda mais o retorno da motilidade.⁵⁶

 

Sistema nervoso central

O nível de consciência está frequentemente alterado nos pacientes com sepse. A ocorrência de lesões manifestadas no sistema nervoso central e déficits focais, no entanto, são raros. Embora existam dados sugerindo que alguns mediadores inflamatórios suprimam diretamente a função do sistema nervoso central, os efeitos cumulativos de hipotensão, hipoxemia e o tratamento com sedativos e analgésicos causam a maioria das mudanças do estado mental.²⁵

Reduções substanciais nos escores ou nas escalas objetivas da função neurológica, como a escala de coma de Glasgow, quando não atribuíveis a drogas sedativas, indicam prognóstico grave e são geralmente o resultado de hipoxia ou hemorragia intracraniana.^60,61

Observa-se neuropatia periférica em pelo menos 25% dos doentes internados em UTIs, manifestada por graus variados de paresia adquirida após sete dias ou mais do início do quadro.^62,63

Os pacientes afetados apresentam polineuropatia sensório-motora, caracterizada clinicamente por fraqueza muscular e atrofia muscular, com redução ou ausência de reflexos tendinosos profundos, perda de sensibilidade periférica para toque leve e picada e relativa preservação da função do nervo cranial.⁶⁴ Não se sabe sobre o mecanismo de lesão axonal nessa condição, e ele deve ser diferenciado da síndrome de Guillain-Barré.²⁵

 

Coagulopatia

A manifestação de coagulopatia subclínica (representada por uma discreta elevação do TP ou TTPa, ou redução moderada na contagem de plaquetas ou do nível de fibrinogênio no plasma) é extremamente comum, mas a de coagulação intravascular disseminada evidente é rara.⁶⁹ A coagulopatia é causada por deficiências do sistema de proteínas da coagulação.^65,66

Os pacientes que sobreviveram a episódio de sepse grave apresentam menos qualidade de vida em relação à população ajustada por sexo e idade até um ano e meio da terapia de tratamento intensivo.⁶⁷

O choque séptico permanece sendo uma causa significativa de morbidade e mortalidade a curto e longo prazo, sendo responsável por grandes gastos do sistema de saúde.

 

“Tudo ou Nada” No Tratamento da Sepse

Um estudo observacional de um ano, realizado no Hospital de Clínicas de Porto Alegre com 90 pacientes adultos que foram internados consecutivamente na Emergência e no CTI, avaliou as principais estratégias recomendadas pelas diretrizes do Surviving Sepsis (2008) para diagnóstico, monitoração e tratamento da sepse/choque séptico (não publicado). Foram registradas as seguintes variáveis: coleta de culturas em 3 horas; medida do lactato sérico; ajuste da PVC entre 8 e 12 cmH₂O; manutenção da saturação venosa mista central (Sat VcO₂ > 70%); correção da anemia, quando a hemoglobina fosse menor do que 7 g/dL; administração inicial do(s) antibiótico(s) nas primeiras 3 horas da admissão e reposição hídrica (20 mL/kg) para manutenção da PAM superior a 65 mmHg; e uso de vasopressores.

A mortalidade em 28 dias dos pacientes que receberam cuidados referentes a quatro variáveis foi de 69,2%, comparada à de 51,2% dos que receberam cuidados referentes a quatro ou mais variáveis, com tendência à significância estatística (p = 0,092). A realização das sete medidas foi observada em apenas 2,4% dos pacientes. Isoladamente, nenhuma das medidas evidenciou impacto na redução de mortalidade, apenas quando agrupadas houve tendência à redução da mortalidade (denominada “efeito tudo ou nada” no tratamento da sepse) (Fig. 70.7).

 

 

Figura 70.715

Taxa de mortalidade e de adesão para cada uma das sete intervenções.

 

Os pacientes admitidos tanto no serviço de emergência quanto na CTI com choque séptico e sepse grave devem ser tratados com o maior número possível de intervenções, já que nenhuma isoladamente é mais importante do que a outra no prognóstico (efeito “tudo ou nada”). A manifestação de insuficiência respiratória com necessidade de VM é um fator preditor de mortalidade da sepse.

 

Resultados a Longo Prazo

No estudo de Karlsson, os pacientes sobreviventes da sepse, evidenciaram redução na qualidade de vida até dois anos após o insulto séptico, medida pela escala de qualidade de vida QOL (quality of life), e aumento de mortalidade cumulativa em até 1,5 vez após a ocorrência da sepse grave e choque séptico.⁶⁷ Síndrome da angústia respiratória aguda e insuficiência renal aguda foram as principais disfunções relacionadas a pior prognóstico e redução da qualidade de vida.^68,69

Em casos de sepse, não há marcadores diagnósticos definidos, e os sinais e os sintomas são inespecíficos. Além disso, o tratamento envolve intervenções que são tempo-dependentes, como drenagem do foco de infecção, administração precoce de antibiótico e estabilização hemodinâmica. Deve-se atentar para os grupos de risco, como idosos, pacientes oncológicos ou imunossuprimidos, cuja manifestação inicial da sepse pode ser frustrada. O insulto séptico compromete a qualidade de vida e aumenta o risco de morte mesmo após a alta hospitalar.

 

Caso Clínico Comentado

Qualquer paciente, mesmo imunocompetente, com internação prolongada em CTI apresenta risco de um novo insulto séptico diferente da causa que determinou sua internação. Em geral, ocorrem sepse respiratória por germe multirresistente, sepse urinária, por cateter, por celulite, translocação bacteriana, colecistite ou secundária à isquemia mesentérica. Tromboflebite infeciosa em acessos vasculares de longa permanência ou infecções por Candida são causas de sepse após as duas primeiras semanas de internação. Nutrição parenteral prolongada, estase biliar e insuficiência vascular da vesícula constituem fatores de risco para colecistite, mesmo a litiásica.

Geralmente a bile é estéril, pois o sistema reticulo-endotelial hepático, via células de Kupffer, remove os microrganismos filtrados pelo sistema porta. Entretanto, em torno de 5 a 10% dos pacientes em estado crítico podem apresentar contaminação da bile por germes entéricos devido à incompetência do esfinter de Oddi ou à translocação bacteriana do trato intestinal via veia porta.

Nos pacientes em estado crítico, a infecção do trato biliar pode apresentar-se por colangite supurativa (em geral, quando há obstrução biliar), associada ou não a abscesso hepático; peritonite supurativa (complicada por abscesso sub-hepático ou subfrênico); ou, mais raramente, por colecistite gangrenosa. Como o paciente não apresentou icterícia, a possibilidade de desenvolver colangite é menor.

O paciente desenvolveu uma segunda causa de sepse, a abdominal, evoluindo rapidamente para sepse grave com piora da função renal e acidose metabólica, choque séptico (necessidade do uso de vasopressor) e choque refratário no período pós-operatório.

A tomografia computadorizada de abdome evidenciou vesícula espessada com gás na parede e pequena coleção sub-hepática. Iniciou-se a administração de piperacilina e tazobactam, com esquema de segunda linha para cobertura de germes anaeróbios e gram-negativos, e indicou-se laparotomia exploradora. Apesar de ter sido realizado tratamento cirúrgico, o paciente evoluiu com hipotensão refratária e faleceu 12 horas após a cirurgia, mesmo com o uso de dose máxima de noradrenalina e vasopressina.

 

Referências

1.Carvalho PRA, Trotta E. Avanços no diagnóstico e tratamento da sepse. J Pediatr (Rio J). 2003;79 Supl 2:S195-204.

2.Silva E, Pedro Mde A, Sogayar AC, Mohovic T, Silva CL, Janiszewski M, et al. Brazilian Sepsis Epidemiological Study (BASES). Crit Care.2004;8(4):R251-60.

3.Dombrovskiy VY, Martin AA, Sunderram J, Paz HL. Rapid increase in hospitalization and mortality rates for severe sepsis in the United States: a trend analysis from 1993 to 2003. Crit Care Med. 2007;35(5):1244-50.

4.Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, Gerlach H, Calandra T, Cohen J, et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med. 2004;30(4):536-55.

5.Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, Bion J, Parker MM, Jaeschke R, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of sever sepsis and septic shock: Intensive Care Med. 2008;34(1):17-60.

6.Finfer S. The Surviving Sepsis Campaign: robust evaluation andhigh-quality primary research is still needed. Crit Care Med.2010;38(2):683-4.

7.Vincent JL, Bihari DJ, Suter PM, Bruining HA, White J, Nicolas Chanoin MH, et al. The prevalence of nosocomial infection in intensive care units in Europe. Results of the European Prevalence of Infection in Intensive Care (EPIC) Study. EPIC International Advisory Committee. JAMA.1995;274(8):639-44.

8.Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med.2003;348(16):1546-54.

9.Annane D, Aegerter P, Jars-Guincestre MC, Guidet B; CUB-Réa Network. Current epidemiology of septic shock: the CUB-Rea Network. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(2):165-72.

10.Sales Jr JA, David CM, Hatum R, Souza PCSP, Japiassú A, Pinheiro CTS, et al. sepse Brasil: estudo epidemiológico da sepse em unidades de terapia intensiva brasileira. Rev Bras Ter Intensiva. 2006;18(1):9-17.

11.Alberti C, Brun-Buisson C, Burchardi H, Martin C, Goodman S, Artigas A, et al. Epidemiology of sepsis and infection in ICU patients from an international multicentre cohort study. Intensive Care Med.2002;28(2):108-21.

12.Sørensen TI, Nielsen GG, Andersen PK, Teasdale TW. Genetic and environmental influences on premature death in adult adoptees. N Engl J Med. 1988;318(12):727-32.

13.Hubacek JA, Stüber F, Fröhlich D, Book M, Wetegrove S, Ritter M, et al. Gene variants of the bactericidal/permeability increasing protein and lipopolysaccharide binding protein in sepsis patients: gender-specific genetic predisposition to sepsis. Crit Care Med. 2001;29(3):557-61.

14.Annane D, Bellissan E, Cavaillon JM. Septic shock. Lancet.2005;365(9453):63-78.

15.Martin GS, Mannino DM, Moss M. The effect of age on the devel- opment and outcome of adult sepsis. Crit Care Med. 2006;34(1):15-21.

16.Baughman RP. Antibiotic resistance in the intensive care unit. Curr Opin Crit Care. 2002;8(5):430-4.

17.Clark NM, Patterson J, Lynch JP. Antimicrobial resistance amonggram-negative organisms in the intensive care unit. Curr Opin Crit Care.2003;9(5):413-23.

18.Clark NM, Hershberger E, Zervos MJ, Lynch JP. Antimicrobial resistance among gram-positive organisms in the intensive care unit. Curr Opin Crit Care. 2003;9(5):403-12.

19.Burgner D, Levin M. Genetic susceptibility to infectious diseases. Pediatr Infect Dis J. 2003;22(1):1-6.

20.Bellamy R, Hill AV. Genetic susceptibility to mycobacteria and other infectious pathogens in humans. Curr Opin Immunol. 1998;10(4):483-7.

21.Choi EH, Zimmerman PA, Foster CB, Zhu S, Kumaraswami V, Nutman TB, et al. Genetic polymorphisms in molecules of innate immunity and susceptibility to infection with Wuchereria bancrofti in South India. Genes Immun. 2001;2(5):248-53.

22.Sutherland AM, Walley KR. Bench-to-bedside review: Association of genetic variation with sepsis. Crit Care. 2009;13(2):210.

23.Hotchkiss RS, Karl IE. The pathophysiology and treatment of sepsis. N Engl J Med. 2003;348(2):138-50.

24.Russel JA. Management of sepsis. Minerva Med. 2008;99(5):431-58.

25.Neviere R. Pathophysiology of sepsis [Internet].Waltham: UpToDate; 2012 [atualizado em 16 maio. 2012; capturado em 15 set. 2012]. Disponível em: http://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis. Acesso restrito.

26.Henkin CS, Coelho JC, Paganella MC, Siqueira RM, Dias FS. sepse: uma visão atual. Sci Med. 2009;19(3):135-45.

27.Yamamoto M, Takeda K, Akira S. TIR domain-containing adaptors define the specificity of TLR signaling. Mol Immunol. 2004;40(12):861-8.

28. Cohen J. The immunopathogenesis of sepsis. Nature.2002;420(6917):885-91.

29.Baldwin Jr AS. Series introduction: the transcription factor NF-kappaB and human disease. J Clin Invest. 2001;107(1):3-6.

30.Abbas AK, Murphy KM, Sher A. Functional diversity of 23 helper T lymphocytes. Nature. 1996;383(6603):787-93.

31.Kortegen A, Hofmann G, Bauer M. Sepsis: current aspects of pathophysiology and implications for diagnosis and treatment. Eur J Trauma.2006;32:3-9.

32.Piagnerelli M, Boudjeltia KZ, Vanhaeverbeek M, Vincent JL. Red blood cell rheology in sepsis. Intensive Care Med. 2003;29(7):1052-61.

33.Piagnerelli M, Boudjeltia KZ, Brohee D, Vincent JL, Vanhaeverbeek M. Modifications of red blood cell shape and glycoproteins membrane content in septic patients. Adv Exp Med Biol. 2003;510:109-14.

34.Kirschenbaum LA, Aziz M, Astiz ME, Saha DC, Rackow EC. Influence of rheologic changes and platelet-neutrophil interactions on cell filtration in sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161(5):1602-7.

35.Harrois A, Huet O, Duranteau J. Alterations of mitochondrial function in sepsis and critical illness. Curr Opin Anaesthesiol. 2009;22(2):143-9.

36.Brealey D, Brand M, Hargreaves I, Heales S, Land J, Smolenski R, et al. Association between mitochondrial dysfunction and severity and outcome of septic shock. Lancet. 2002;360(9328):219-23.

37.Aird W. The role of endothelium in severe sepsis and multiple organ dysfunction syndrome. Blood. 2003;101(10):3765-77.

38.Marshall JC. Inflammation, coagulopathy, and the 25 pathogenesis of multiple organ dysfunction syndrome. Crit Care Med. 2001;29(7Suppl):S99-106.

39.Bhatia RK, Pallister I, Dent C, Jones SA, Topley N. Enhanced neutrophil migratory activity following major blunt trauma. Injury.2005;36:956-62.

40.RemickDG.PathophysiologyofSepsis.AmJPathol.2007;170(5):1435-44.

41.Réa Neto A Fisiopatologia e manifestações clínicas da sepse. Clín Bras Med Intensiva. 1996;1:1-9.

42.Bernard GR, Wheeler AP, Russell JA, Schein R, Summer WR, Stein- berg KP, et al. The effects of ibuprofen on the physiology and survival of patients with sepsis. The Ibuprofen in Sepsis Study Group. N Engl J Med.1997;336(13):912-8.

43.Kieft H, Hoepelman AIM, Zhou W, Rozenberg-Arska M, Struyvenberg A, Verhoef J. The sepsis syndrome in a Dutch university hospital. Clinical observations. Arch Intern Med. 1993;153(19):2241-7.

44.Reinhart K, Wiegand-Löhnert C, Grimminger F, Kaul M, Withington S, Treacher D, et al. Assessment of the safety and efficacy of the monoclonalanti-tumor necrosis factor antibody-fragment, MAK 195F, in patients with sepsis and septic shock: a multicenter, randomized, placebo-controlled, dose-ranging study. Crit Care Med. 1996;24(5):733-42.

45.Pittet D, Thievent B, Wenzel RP, Li N, Auckenthaler R, Suter PM. Bedside prediction of mortality from bacteremic sepsis: a dynamic analysis of ICU patients. Am J Respir Crit Care Med. 1996;153(2):684-93.

46.Fisher CJ Jr, Agosti JM, Opal SM, Lowry SF, Balk RA, Sadoff JC, et al. Treatment of septic shock with the tumor necrosis factor receptor:Fc fusion protein. N Engl J Med. 1996;334(26):1697-702.

47.Darby JM, Linden P, Pasculle W, Saul M. Utilization and diagnostic yield of blood cultures in a surgical intensive care unit. Crit Care Med.1997;25(6):989-94.17

48.Pereira Jr GP, Marson F, Abeid M, Ostini FM, Souza SH, Basile-FilhoA. Fisiopatologia da sepse e suas implicações terapêuticas. Medicina (Ribeirão Preto). 1998;31:349-62.

49.Funk D, Sebat F, Kumar A. A systems approach to the early recognition and rapid administration of best practice therapy in sepsis and septic shock. Curr Opin Crit Care. 2009;15(4):301-7.

50.Varpula M, Tallgren M, Saukkonen K, Voipio-Pulkki LM, Pettilä V. Hemodynamic variables related to outcome in septic shock. Intensive Care Med. 2005;31(8):1066-71.

51.Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med. 2001;345(19):1368-77.

52.Ritchie DJ, Alexander BT, Finnegan PM. New antimicrobial agents for use in the intensive care unit. Infect Dis Clin North Am.2009;23(3):665-81.

53.Marshall JC. Sepsis: rethinking the approach to clinical research. J Leukoc Biol. 2008;83(3):471-82.

54.Kakkar AK, Cimminiello C, Goldhaber SZ, Parakh R, Wang C, Bergmann JF. Low-molecular-weight heparin and mortality in acutely ill medical patients. N Engl J Med. 2011;365(26):2463-72.

55.Hebert PC, Drummond AJ, Singer J, Bernard GR, Russell JA. A simple multiple system organ failure scoring system predicts mortality of patients who have sepsis syndrome. Chest. 1993;104(1):230-5.

56.Wheeler AP, Bernard GR. Treating patients with severe sepsis. N Engl J Med. 1999;340(3):207-14.

57.Field S, Kelly SM, Macklem PT. The oxygen cost of breath- ing in patients with cardiorespiratory disease. Am Rev Respir Dis.1982;126(1):9-13.

58.Wheeler AP, Christman B, Swindell B, Dupont W, Fulkerson W, Higgins S, et al. Lung dysfunction in sepsis: impact of ibuprofen. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157 Suppl:A115.

59.Pastor CM, Billiar TR, Losser MR, Payen DM. Liver injury during sepsis. J Crit Care. 1995;10(4):183-97.

60.Bastos PG, Sun X, Wagner DP, Wu AW, Knaus WA. Glasgow Coma Scale score in the evaluation of outcome in the intensive care unit: findings from the Acute Physiology and Chronic Health Evaluation III study. Crit Care Med. 1993;21(10):1459-65.

61.Sprung CL, Peduzzi PN, Shatney CH, Schein RM, Wilson MF, Sheagren JN, et al. Impact of encephalopathy on mortality in the sepsis syndrome. The Veterans Administration Systemic Sepsis Cooperative Study Group. Crit Care Med. 1990;18(8):801-6.

62.De Jonghe B, Sharshar T, Lefaucheur JP, Authier FJ, Durand-Zaleski I, Boussarsar M, et al. Paresis acquired in the intensive care unit: a prospective multicenter study. JAMA. 2002;288(22):2859-67.

63.Deem S, Lee CM, Curtis JR. Acquired neuromuscular disorders in the intensive care unit. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(7):735-9.

64.Hund E. Neurological complications of sepsis: critical illness polyneuropathy and myopathy. J Neurol. 2001;248(11):929-34.

65.van der Poll T, Büller HR, ten Cate H, Wortel CH, Bauer KA, van Deventer SJ, et al. Activation of coagulation after administration of tumor necrosis factor to normal subjects. N Engl J Med. 1990;322(23):1622-7.

66.ten Cate H, Brandjes DP, Wolters HJ, van Deventer SJ. Disseminated intravascular coagulation: Pathophysiology, diagnosis, and treatment. New Horiz. 1993;1(2):312-23.

67.Karlsson S, Ruokonen E, Varpula T, Ala-Kokko TI, Pettilä V; Finnsepsis Study Group. Long-term outcome and quality-adjusted life years after severe sepsis. Crit Care Med. 2009;37(4):1268-74.

68.Angus DC, Musthafa AA, Clermont G, Griffin MF, Linde-Zwirble WT, Dremsizov TT, et al. Quality adjusted survival in the first year after the acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med.2001;163(6):1389-94.

69.Bagshaw SM. The long-term outcome after acute renal failure. Curr Opin Crit Care. 2006;12(6):561-6.

Voltar Topo