dermatopolimiosite

Caso Clínico

Uma paciente do sexo feminino, 40 anos, branca refere que há 3 meses apareceram manchas avermelhadas nas pálpebras e no dorso das mãos que apresentaram melhora discreta com o uso tópico de corticoide. Nos últimos 20 dias começou a apresentar dificuldade de elevar os braços para pentear os cabelos e escovar os dentes. Também notou que não conseguia subir os dois lances de escada de sua casa e passou a precisar de ajuda para levantar da cama e de cadeiras.

Ao exame apresentava lesões eritemato-violáceas nas pálpebras e sobre as articulações metacarpofalangianas e interfalangianas. A força muscular encontrava-se nitidamente diminuída, sendo de grau dois em cintura escapular e de três em cintura pélvica. Nos exames realizados verificaram-se os seguintes resultados: hemograma e plaquetas normais, velocidade de sedimentação globular (VSG) de 82 mm/h, creatinoquinase de (CK) 3.420 U/L, aspartato aminotransferase (AST) de 220 U/L, alanino aminotransferase (ALT) de 110 UI/L, eletroneuromiografia (ENMG) compotenciais polifásicos de baixa amplitude, pequenos e de curta duração.

Definição

A dermatopolimiosite (DPM) é uma doença inflamatória crônica da musculatura estriada (miosite) que apresenta achados cutâneos característicos (dermatomiosite) e diversas complicações sistêmicas.

Classificação

A DPM está classificada no espectro das seis miopatias inflamatórias idiopáticas (MII): polimiosite (PM), dermatomiosite (DM), dermatomiosite juvenil, miosite associada a outra doença do colágeno, miosite associada a neoplasias, miosite por corpúsculo de inclusão.

Epidemiologia

As miopatias inflamatórias são doenças relativamente raras. A prevalência é de cerca de 1/100.000 habitantes. Estima-se que a incidência de DPM varie de 2 a 10/1.000.000 pessoas por ano em diversos centros. Essa taxa provavelmente está subestimada, pois vários estudos consideraram apenas o diagnóstico realizado em pacientes hospitalizados.

Observou-se que a incidência de DPM está crescendo nos últimos anos, e acredita-se que isso tenha ocorrido, na verdade, devido a um maior reconhecimento da doença pela comunidade médica. Essa doença pode ocorrer em indivíduos de qualquer idade, porém apresenta dois picos de incidência: dos 10 aos 15 e dos 40 aos 50 anos. Quando a DPM está associada a neoplasias, em geral se manifesta inicialmente em pessoa com idade mais avançada. A relação de ocorrência entre mulheres e homens é de 2,5:1; entretanto, quando associada a neoplasias, é de 1:1. A relação entre indivíduos de cor negra e branca é de 3 a 4:1.

Sinais e Sintomas

Os sintomas dessa condição podem ser leves e inespecíficos. A fraqueza muscular proximal é um dos sintomas mais característicos.

Observam-se também as manifestações apresentadas a seguir:

•Mialgias

•Rigidez

•Atrofia muscular

•Edema

•Disfagia

•Fadiga

•Perda de peso

•Febre

•Rash

•Fenômeno de Raynaud

•Prurido

•Livedo reticular

•Poliartrite

Patogênese

O mecanismo fisiopatológico da DM caracteriza-se por uma vasculopatia com depósitos de imunocomplexos, enquanto o da PM, por lesão muscular mediada por células T. Além disso, a DM apresenta achados cutâneos característicos e associação com neoplasias. A variação de autoanticorpos existentes e os achados clínicos determinam o curso e a gravidade da doença. A fraqueza muscular ocorre não só por perda e fibrose de fibras musculares, mas também por anormalidades no processo de contração. Também existem hipóteses de que as miopatias inflamatórias estejam associadas a distúrbios no metabolismo energético (ATP) das fibras musculares.

Existem evidências de que essas doenças são imunomediadas. Em casos de PM, as alterações ocorrem devido à citotoxicidade mediada por células antígeno-específicas. As fibras musculares não necróticas são invadidas por linfócitos T CD8+, havendo predomínio de células citotóxicas. Os linfócitos B e as células natural killer não apresentam papel significativo na PM.

Os linfócitos T CD8+ apresentam ação citotóxica contra antígeno por meio do reconhecimento de molécula HLA (do inglês human leukocyte antigen) classe I no alvo e existem em maior quantidade na fibra muscular na PM. O linfócito T CD8+ liga-se à fibra muscular pelas moléculas de adesão (ICAM-1). Esses linfócitos são oligoclonais, o que sugere que o processo de citotoxicidade seja mediado por antígenos específicos. Cerca de 10% dos linfócitos carregam o antígeno nuclear KI-67,indicando que uma parte dessas células prolifera-se in situ. À microscopia eletrônica, as células CD8+ estão aderidas às fibras musculares, de forma a enviar projeções para membranas intactas, indicando que essas células ligam-se a antígenos específicos no sarcolema. Não se sabe com certeza qual é o mecanismo que causa morte celular. As hipóteses incluem lise osmótica como resultado de poros criados na membrana por perforinas. A indução de apoptose do miócito via Fas não foi confirmada.^1,2 Em relação ao gatilho viral, os antígenos virais não foram identificados dentro de fibras musculares, apenas ocasionalmente em macrófagos do endomísio.³

Em pacientes com DM, ocorre infiltrado por linfócitos CD4+ e células B, localizado predominantemente na região perivascular. As moléculas de HLA classe II apresentam-se na fibra muscular. A hipótese é de que os antígenos conduzam os linfócitos CD4, os quais induzem os linfócitos B a produzirem anticorpos e, juntamente com o complemento, causarem dano vascular.

A lesão capilar é a primeira manifestação que ocorre em pacientes com DM e desencadeia atrofia perivascular. Os vasos expressam moléculas de adesão (VCAM-1 e ICAM-1), nas quais aderem as células inflamatórias, imunoglobulinas e complexo de ataque à membrana do complemento (C5 a C9). Após alterações mediadas por complemento, há edema da célula endotelial, seguido de vacuolização e necrose dos capilares, inflamação perivascular com isquemia e dano da fibra muscular.

A melhora clínica e funcional desses pacientes está associada ao desaparecimento das células T e à diminuição da expressão de IL-1-alfa, ICAM-1, VCAM-1, antígeno associado à função dos leucócitos-1 (LFA-1)nos vasos e HLA classe I nas fibras musculares.

Quadro Clínico

A apresentação mais comum é a fraqueza muscular proximal (cinturas escapular e pélvica) e simétrica de início insidioso, havendo elevação dos níveis de enzimas musculares, creatinofosfoquinase (CPK) e aldolase. Também pode haver maior número de enzimas aspartato aminotrasferase (AST), alanino aminotransferase (ALT) e lactato desidrogenase (LDH). Juntamente com a fraqueza, podem ocorrer mialgias, rigidez e, de forma eventual, atrofia e fibrose. Em 5% dos casos, pode apresentar-se como edema de extremidades, com cacifo, rouquidão ou disfagia. As lesões cutâneas podem também ser a única manifestação inicial da DPM ou permanecer como o único achado – quando isso ocorre por mais de dois anos, chama-se de dermatomiosite amiopática.

Cerca de 30% dos pacientes com DPM apresentam a síndrome antissintetase, de maneira completa ou não, que se caracteriza por manifestação inicial abrupta, febre, artrite, fenômeno de Raynaud, “mãos de mecânico”, doença intersticial pulmonar e constatação de anticorpo anti-Jo1, que é altamente específico para essa condição.

Sintomas constitucionais, como fadiga, perda de peso e febre, são frequentes. Quanto ao comprometimento muscular, tende a iniciar e ser maior na cintura pélvica. A disfagia proximal, por comprometimento esofágico, ocorre geralmente em casos de doença avançada e é um sinal de prognóstico ruim. Há envolvimento da musculatura do pescoço em cerca de 50% dos casos.

A fraqueza dos músculos da faringe pode causar disfonia e dificuldade para engolir, que podem apresentar piora com a ocorrência de pneumonia aspirativa. O acometimento da musculatura respiratória é grave, dificultando a tosse e comprometendo a recuperação em casos de infecção pulmonar. A musculatura facial e ocular muito raramente é afetada.

As manifestações cutâneas típicas da DM são o rash em heliótropo (rash eritematovioláceo peripalpebral), as pápulas de Gottron (rash eritematodescamativo sobre as suferfícies articulares extensoras), as “mãos de mecânico” (ressecamento ou fissura na superfície lateral e palmar dos dedos), o “sinal da manicure” (hipertrofia e hemorragia cuticular, com áreas de infarto e eritema periungueal), o “sinal do xale” (fotossensibilidade em V no dorso). Também são observados fenômeno de Raynaud, eritrodermia, prurido, paniculite, eritema multiforme, fotossensibilidade e calcinose. A vasculite cutânea pode ocorrer com livedo reticular, infarto digital e petéquias com centro claro.

O quadro articular é menos comum; quando ocorre, é do tipo artrite reumatoide-like (poliartrite simétrica). Há doença intersticial pulmonar em 10% dos casos, está fortemente associada à síndrome antissintetase e sempre deve ser pesquisada devido à sua gravidade. Pneumomediastino e hemorragia alveolar também podem ocorrer. Outros órgãos são menos comumente afetados, podendo haver: miocardite (muitas vezes restrita ao eletrocardiograma), manifestações gastrintestinais, necrose tubular aguda, retinopatia e leucoencefalopatia multifocal progressiva.

Associação com neoplasias

Existem evidências da associação da DPM com neoplasias. Esse risco, embora já tenha sido relatado em casos de PM, é praticamente exclusivo da DM, em que o risco de neoplasias é de cinco a seis vezes maior na população em geral. O início da neoplasia pode preceder, ocorrer simultaneamente ou após o diagnóstico da DM – geralmente esse intervalo é de cerca de dois anos. Além disso, a DM pode ter início em uma recidiva tumoral, assim como pode haver uma recidiva na DM quando um câncer está subjacente.

Os pacientes de maior risco são os que evidenciam manifestação inicial da miopatia após os 65 anos, velocidade de hemossedimentação maior do que 35 mm/h, necrose epidérmica e vasculite leucocitoclástica. Já os que apresentam positividade para autoanticorpos específicos ou miosite associada (anti-Jo1, anti-U1RNP, anti-U3RNP, anti-PM-Scl) têm menos risco de desenvolver neoplasia.

As neoplasias mais comuns são aquelas que ocorrem devido à idade e à história do indivíduo. Sugere-se que os pacientes com maior risco de desenvolver câncer investiguem essas neoplasias. As recomendações de solicitação de exames são bastante variáveis, mas geralmente incluem exames laboratoriais de rotina, VSG, tomografia computadorizada de tórax, abdome e pelve, revisão ginecológica, mamografia, colonoscopia e, conforme alguns autores, marcadores tumorais, como CA-125, CA-19-9 e CEA. Os exames devem ser realizados anualmente nos primeiros três anos da doença, pois, após esse período, não parece existir significativo aumento na incidência de neoplasias em relação à população geral.

Diagnóstico

Os critérios diagnósticos mais utilizados em estudos clínicos são os de Bohan e Peter,⁴ que consideram como polimiosite definida presença de todos critérios de 1 a 4. A doença é provável se houver 3 critérios quaisquer de 1 a 4 e possível se houver 2 critérios quaisquer de 1 a 4. Estabelece-se o diagnóstico de dermatomiosite definida se houver o critério 5 mais quaisquer 3 de 1 a 4. A doença é provável se houver critério 5 mais quaisquer 2 de 1 a 4 e possível se houver o 5 mais algum critério de 1 a 4.

Os critérios de Bohan e Peter,⁴ para o diagnóstico de PM e DM são os seguintes:

•Fraqueza muscular proximal simétrica

•Biópsia muscular com evidência de miosite

•Elevação sérica de enzimas musculares

•EMG com padrão característico

•Rash típico da dermatomiosite

Esses critérios apresentam em média sensibilidade de 70% e especificidade de 93%.

A enzima muscular que está melhor correlacionada com a atividade da doença é a CPK (95% de sensibilidade), seguida da aldolase (80% sensibilidade). A eletromiografia (EMG) é bastante sensível e pouco específica, apenas 10% dos pacientes com miosite ativa evidenciam EMG normal. Os achados verificados nesse procedimento são aumento da atividade insercional, fibrilações e ondas agudas positivas, descargas de alta frequência espontâneas e anormais, potenciais polifásicos de unidade motora de baixa amplitude e curta duração. Além disso, a EMG é utilizada para a biópsia muscular, que deve ser aberta, realizada no quadríceps ou deltoide, evitando áreas de atrofia ou testadas recentemente na EMG.

Na histologia, não são verificados achados patognomônicos. Os achados mais frequentes são necrose, degeneração e regeneração de fibras musculares. Em casos de PM, o infiltrado de células mononucleares é predominantemente focal e endomisial, e, em alguns casos, linfócitos T8+ citotóxicos e macrófagos são encontrados ao redor de fibras não necróticas. Não se observa invasão de linfócitos T na fibra muscular em pacientes com DM, mas sim uma distribuição de células inflamatórias, composta basicamente por linfócitos B e T4+, na região perivascular.

A atrofia de fibras na periferia dos fascículos musculares ocorre na DM, mas não na PM. A ressonância magnética nuclear tem sido utilizada principalmente para orientar o local da biópsia e para avaliar atividade da doença. Evidencia aumento de sinal em T2 nas áreas afetadas. A pesquisa de autoanticorpos apresenta positividade para o FAN em 80% dos casos.

A positividade para anti-SSA, anti-SSB, anti-Sm e anti-RNP sugere que a miosite está associada a outras doenças do tecido conectivo, como lúpus ou esclerodermia. Há autoanticorpos específicos para miosites em aproximadamente 30% dos pacientes com DPM. Entre eles, o mais comum é o anti-Jo1, associado à síndrome antissintetase, o anti-Mi2, à DM de início agudo e ao “sinal do xale”, e o anti-SRP, existente somente na PM e associado à doença agressiva e de difícil controle.

Diagnóstico diferencial

No diagnóstico diferencial das miopatias inflamatórias idiopáticas, deve-se descartar a possibilidade de ocorrência de enfermidades neurológicas, metabólicas, genéticas, endócrinas, infecciosas, outras doenças autoimunes e eventos adversos de medicamentos. Primeiramente, a queixa de fraqueza deve ser diferenciada de fadiga. A fraqueza das MIIs é proximal e simétrica, tendo-se como exceção, nesse grupo, a miosite por corpúsculo de inclusão, que causa fraqueza distal e assimétrica.

Outra etapa é determinar se o evento é de origem miopática ou neuropática. Nessa última, o envolvimento pode ser distal, assimétrico, unilateral, e os reflexos podem estar alterados. A miastenia grave e a síndrome de Eaton-Lambert, por exemplo, causam fraqueza muscular proximal, porém não há elevação de CPK, e afetam a musculatura extraocular e bulbar, o que é raríssimo na DPM. Outra causa de fraqueza muscular em adultos é a toxicidade por drogas (p. ex., estatinas, tiazídicos, zidovudina, corticoides, colchicina, hidroxicloroquina). O hiper e o hipotireoidismo também precisam ser investigados, este, inclusive, elevando CPK.

As miopatias metabólicas podem ser herdadas, adquiridas ou, ainda, secundárias a doenças da tireoide, da suprarrenal e distúrbios eletrolíticos. A doença por armazenamento do glicogênio e a deficiência de carnitina causam fraqueza proximal, aumento de CPK e EMG com achados miopáticos, o que torna difícil a diferenciação com PM. Nesses casos, a realização de imuno-histoquímica é útil.

Também é importante salientar que, ocasionalmente, observam-se níveis elevados de CPK em pessoas assintomáticas, mesmo sem história de trauma muscular recente que justifique o achado. Além disso, homens negros apresentam níveis basais de CPK mais altos em relação aos brancos.

Tratamento

Os seguintes achados estão associados a resultados insatisfatórios no tratamento:

•Início do tratamento tardio (após seis meses do início dos sintomas)

•Disfagia

•Fraqueza da musculatura respiratória

•Doença pulmonar intersticial

•Associação com neoplasias

•Envolvimento cardíaco

•Portadores de anti-Jo-1 e anti-SRP

Existem poucos estudos controlados para o tratamento das miopatias inflamatórias, o que o torna bastante empírico. Devido aos diversos diagnósticos diferenciais, é importante estar seguro de que se trata de uma doença inflamatória do músculo. Antes do tratamento, devem ser realizadas avaliações clínica e laboratorial para posterior comparação dos parâmetros. Recomendam-se também avaliações pulmonar (função e imagem) e da deglutição.

Repouso e atividades motoras passivas estão indicados nos períodos de grave atividade inflamatória. Após esse período, recomenda-se um programa de exercícios para recuperação muscular.

Pode-se utilizar colar cervical flexível quando ocorre fraqueza da musculatura dessa região.

O uso de glicocorticoides é o tratamento de primeira linha para esses pacientes, utilizando-se doses iniciais entre 1 a 2 mg/kg dia, em dose única ou dividida. Também podem ser administrados sob forma de pulsos intravenosos de metilprednisolona. A dose pode ser de até 1.000 mg, diluída em solução glicosada a 5%, durante 2 a 4 horas, uma vez ao dia, por três dias. Os pacientes, em casos muito graves, podem realizar esse tratamento por até cinco dias. Deve-se manter a dose da prednisona elevada até que haja melhora da força e dos níveis de creatinoquinase (CK), o que pode durar de quatro a oito semanas.

Diminuição dos níveis de CK pode ocorrer sem que haja melhora objetiva da força, entretanto, com o tempo, podem continuar superiores aos normais, mesmo com normalização da força, provavelmente devido a alterações que permanecem na membrana celular.

Na medida em que há melhora de força e dos níveis de CK, deve-se reduzir a dose de prednisona lentamente (10 mg por mês). Se os sintomas se manifestarem novamente, deve-se voltar à dose anterior; nesses casos, até a biópsia muscular apresenta pouco valor no diagnóstico direrencial. Pode-se realizar aumento com altas doses de corticoide ou rápida redução como teste terapêutico, na tentativa de identificar por que houve a piora.

Em cerca de 90% dos pacientes, há algum grau de melhora, e 50% a 75% deles apresentam completa remissão com o tratamento.³

Se houver falha terapêutica ou melhora incompleta, ou para que se possa reduzir mais rápido a dose de corticoide, pode-se associar o uso de metotrexato (MTX) ou azatioprina. O MTX pode ser utilizado em doses únicas semanais, via oral ou subcutânea, de até 25 mg. Deve-se atentar para a função hepática e pulmonar devido à toxicidade da medicação. Recomenda-se o uso de ácido fólico, de 5 a 10 mg, a fim de diminuir esses para efeitos. Pode-se administrar a azatioprina de 2 a 3 mg/kg/dia, com dose máxima diária de 200 mg. Em pacientes mais refratários ao tratamento, pode-se associar MTX e azatioprina.

Pode-se utilizar a hidroxicloroquina para as lesões cutâneas da DM. A ciclofosfamida associada à prednisona apresentou eficácia no tratamento de crianças e de alguns adultos, porém não foi efetiva na pneumonite intersticial. Alguns relatos citam o uso de clorambucil, 6-mercaptopurina e micofenolato mofetil. A ciclosporina também pode ser administrada em doses de até 7,5 mg/kg/dia em crianças ou adultos não responsivos. Essas medicações proporcionam alguma melhora, mas não existem evidências concretas quanto ao seu benefício.

O uso intravenoso de imunoglobulina, na dose de 1 a 2 g/kg/mês, pode evidenciar benefícios, principalmente em casos de DM. Apresenta poucos paraefeitos, mas o seu custo é muito alto.

A utilização desses imunossupressores nem sempre possibilita a inibição dos gatilhos para a contínua produção de citocinas pelo músculo, e a relação entre esses mediadores e a degeneração sugere que a supressão da inflamação endomisial pode ser benéfica no processo de degeneração, resultando em estabilidade clínica temporária. Com base nisso, o alentuzumabe, um anticorpo monoclonal depletor de células T, foi utilizado em pacientes com miosite por corpo de inclusão, em um pequeno estudo não controlado, e evidenciou que a depleção de células T no músculo pode estabilizar a doença por um período de seis meses. Existem poucas publicações que abordam o uso dessa medicação em casos de PM. Rituximabe e tacrolimus também podem ser usados, apresentando alguma resposta. Os agentes anti-TNF não mostraram benefício.

Caso Clínico Comentado

A paciente apresenta 3 dos 4 critérios originalmente apresentados por Bohan e Peter (1975): fraqueza muscular proximal; elevação de CK; alteração miopática na ENMG e rash típico nas pálpebras (heliótropo) e nas mãos (pápulas de Gottron). Estes achados permitem estabelecer o diagnóstico de dermatomiosite que pode ser uma manifestação paraneoplásica. Portanto, câncer ginecológico, gastrintestinal e pulmonar entre outras neoplasias sólidas devem ser investigados. O tratamento visa à melhora clínica e redução das enzimas musculares. Para isso são prescritos corticosteroides, imunossupressores e gamaglobulina, de acordo com cada caso.

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Referências

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Leituras Recomendadas

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