Hiperparatireoidismo Primário

As paratireoides são glândulas endócrinas localizadas na região cervical, cuja função principal é a regulação do metabolismo do cálcio, que é influenciado por outros fatores como a vitamina D, os rins e a calcitonina. Descreveremos sumariamente o metabolismo do cálcio antes de discutirmos o hiperparatireoidismo primário.

Metabolismo do cálcio

O adulto apresenta cerca de 1000-1500 mg de cálcio, sendo 99% deste em forma de hidroxiapatita no esqueleto e 1% no compartimento extracelular e nos tecidos moles.  O cálcio tem duas importantes funções: no compartimento ósseo, responsável pela parte mineral que garante integridade fisiológica ao esqueleto e no compartimento extracelular,  responsável pela manutenção e controle de vários processos bioquímicos.                                                                                                                                                                                 

A concentração sérica de cálcio é mantida dentro de limites estreitos, mantendo-se na faixa de 8,5 a 10,5 mg/dl. No sangue, 50% do cálcio circula ligado a proteínas (albumina e globulinas) e 50% na forma livre (ionizada), sendo que a última fração tem maior importância biológica, por isso é rigorosamente mantida na faixa de 5mg/dL por controle hormonal.

A ingestão diária de cálcio é de cerca de 1 grama ao dia, dos quais 300 mg são absorvidos pelo intestino. Cerca de 125 mg de cálcio são secretados de volta para luz intestinal. A absorção ocorre por mecanismo ativo através de metabólitos da vitamina D, principalmente a 1,25 hidroxi-D3 e absorção passiva por mecanismo paracelular através de ATPase cálcio-dependente. Sua excreção, por sua vez, é realizada pelos rins, sendo que 98% do cálcio é reabsorvido via renal. O PTH influencia bastante este processo.

As paratireoides produzem o paratormônio, ou PTH, um hormônio peptídico composto por 84 resíduos de aminoácidos, sua secreção é regulada pela calcemia, com variação inversa à sua concentração. O seu efeito biológico central ocorre devido ao aumento na concentração sérica do cálcio agindo em ossos, rins e, em menor proporção, controlando a absorção intestinal do cálcio.

No tecido ósseo o PTH leva através de ação mediada pelos osteoblastos um aumento em número e atividade dos osteoclastos, células que são responsáveis pela reabsorção óssea, desta forma aumentando o cálcio sérico.

No rim o PTH aumenta a absorção tubular distal do cálcio e aumenta a excreção renal de fósforo.

A vitamina D, por sua vez, tem como fonte principal a dieta e a síntese na pele. A luz solar transforma o 7-dihidroxicolesterol em pré-vitamina D, quando após reação de isomerização forma a vitamina D3. O produto final destas reações é o metabólito 1,25 hidróxi-D3 cuja principal fonte é o rim.

 A sua principal ação é aumentar  a absorção intestinal do cálcio, este estímulo ocorre via canais de cálcio e mensageiros intracelulares como o AMP-cíclico.

Nos rins sua ação é controversa, possivelmente envolvendo a reabsorção tubular de fósforo. A depleção de vitamina D está associada à diminuição de reabsorção tubular de cálcio e a sua reposição está associada ao efeito contrário. Embora seu uso esteja associado ao aumento da calciúria, este aumento está relacionado com sua ação no osso e do aumento de reabsorção intestinal de cálcio.

No tecido ósseo estimula a diferenciação de osteoclastos e nas paratireoides age diminuindo a secreção de PTH.

A calcitonina é um hormônio produzido pelas células parafoliculares da tireoide, sua ação ocorre  nos osteoclastos, diminuindo sua atividade e consequentemente a reabsorção óssea. A sua secreção está  relacionada com os níveis séricos de cálcio. Quando estes aumentam agudamente, observamos aumento proporcional de sua secreção. Porém, quando em situação de hipocalcemia e hipercalcemia prolongada seus efeitos são conflitantes. Aparentemente, em situações de hipercalcemia prolongada, as células C da tireoide são responsáveis pela secreção da calcitonina; não funcionam adequadamente e passam a ter pouco controle na concentração sérica de cálcio.    

Outro hormônio que pode influenciar a calcemia é o peptídeo relacionado ao PTH (PTHrp), que se liga aos receptores do PTH e também eleva o cálcio sérico. O PTHrp é secretado por algumas neoplasias e é o responsável pela hipercalcemia humoral da malignidade; seu papel fisiológico ainda não é totalmente esclarecido, mas parece ter importância no transporte placentário de cálcio durante a vida fetal e na secreção de cálcio no leite durante a amamentação.

Hiperparatireoidismo primário

O hiperparatireoidismo primário (HP) é a principal causa de hipercalcemia, ocorrendo principalmente em ambiente ambulatorial. Dados norte-americanos indicam prevalência de um caso a cada 1000 habitantes, o que torna o HP uma das mais prevalentes endocrinopatias, sendo superado apenas pelo diabetes e doenças da tireoide. A maioria dos pacientes é assintomática no momento do diagnóstico. A maioria dos casos ocorre em mulheres (74 %), mas a incidência é semelhante em homens e mulheres antes dos 45 anos de idade. O pico de incidência ocorre por volta da sexta  década, sendo raramente o HP encontrado antes dos 15 anos de idade. Alguns fatores estão associados com a maior incidência de hiperparatireoidismo primário e incluem radiação de região cervical na infância e uso de terapia prolongada com lítio.

O hiperparatireoidismo pode ser dividido em três grupos: o hiperparatireoidismo primário, secundário ou terciário. Os pacientes que apresentam hiperfunção das paratireoides por uma anormalidade intrínseca das glândulas, levando à produção excessiva e desnecessária de PTH e consequente hipercalcemia, são diagnosticados com hiperparatireoidismo primário.

Em pacientes que apresentam hipocalcemia, é esperado que ocorra uma elevação do PTH, que faz parte de uma resposta fisiológica esperada, esta situação é denominada de hiperparatireoidismo secundário e a circunstância mais frequente em que ocorre é na vigência de insuficiência renal.

O hiperparatireoidismo terciário, por sua vez, consiste em uma situação onde a secreção de PTH aumenta, a princípio devido a uma situação de hipocalcemia, mas que se torna autônoma e independente chegando a elevar os níveis de cálcio, em uma situação de secreção inadequadamente alta do PTH, ocorre, geralmente, na vigência de insuficiência renal crônica, quando eventualmente as glândulas paratireoides adquirem a capacidade de secreção autônoma do PTH independente da calcemia.

Etiologia

A etiologia mais frequente são os adenomas de paratireoide, que representam de 80-85% dos casos de HP, estes pacientes com má frequência, de 25 a 30%, apresentam mutações no braço longo do cromossomo 11 (gene “menin”) e da ciclina D1 em 5%.

A hiperplasia difusa de paratireoides, por sua vez representa 15 a 20% dos casos de HP, geralmente acomete todas as glândulas e é frequentemente causada por anormalidades genéticas (tais como a neoplasia endócrina tipo 1 ou tipo 2A e o hiperparatireoidismo primário isolado familiar).

O carcinoma de paratireoide, por sua vez, é uma causa extremamente rara de HP, respondendo por 0,5 a 1% dos casos, seu aparecimento se relaciona frequentemente com mutações do gene supressor tumoral HPRT2.

Apresentação clínica

Os pacientes são frequentemente assintomáticos no diagnóstico, sendo a suspeita realizada na maioria das vezes por achado laboratorial de hipercalcemia.

Sintomas e sinais de hiperparatireoidismo primário clássico descritos na literatura são raros, mas nefrolitíase ainda é descrita em 4 a 15% dos pacientes.

Os sintomas mais frequentemente descritos associados com o HP incluem fraqueza, cansaço fácil, letargia, fraqueza muscular, anorexia, ansiedade e disfunção cognitiva, mesmo quando o níveis séricos são levemente aumentados. Em pacientes com hipercalcemia significativa podem aparecer confusão mental, constipação, poliúria e polidpsia.  Complicações possíveis do HP são a desidratação, a nefrolitíase, a nefrocalcinose, a insuficiência renal, a hipertensão, as arritmias cardíacas, a úlcera péptica, a pancreatite e até o coma.

Alguns estudos sugerem que resistência à insulina, hiperglicemia e dislipidemia poderiam ter correlação com o HP. A hipertensão arterial também é comum nestes pacientes, assim como alterações cardiovasculares discretas como aumento da rigidez vascular entre outras.

Entre as principais manifestações do hiperparatireoidismo temos: alterações ósseas (decorrentes da absorção exagerada de osso cortical), sequelas da hipercalcemia crônica (principalmente sobre os rins) e sintomas constitucionais atribuíveis à hipercalcemia. Os casos mais graves costumam ser vistos no carcinoma de paratireóide.

O acometimento ósseo causada pelo HP também é conhecido como osteíte fibrosa cística, que nos dias atuais é uma condição extremamente rara. A doença óssea apresenta graus variáveis de severidade, indo desde a simples reabsorção subperiosteal (mais evidenciável à radiografia nas falanges distais dos dedos e clavícula distal) até a desmineralização óssea generalizada. Outras características que também podem ser observadas são: cistos ósseos, osteoclastomas (ou “tumores marrons”, mais encontrados nas mandíbulas, ossos longos e costelas), crânio com imagem radiológica em “sal e pimenta”, alterações dentárias (erosão e desaparecimento da lâmina dura) e fraturas patológicas. O risco de fratura é especialmente aumentado (2-3x) em vértebras, costelas e antebraço distal. Todas essas alterações podem levar à dor óssea, deformidades (ossos longos) e incapacidade. A densitometria óssea revela diminuição de massa mineral, principalmente em áreas ricas em osso cortical, tais como o terço médio do rádio. É recomendável, quando realizar densitometria óssea, que se avaliem áreas como o antebraço distal, o colo do fêmur ou o corpo total, que são particularmente suscetíveis à ação do PTH.

O acometimento renal, por sua vez, ocorre através de três manifestações principais:

-Nefrolitíase: causada pela excreção urinária de cálcio elevada, costuma ser severa, precoce e recorrente.

-Nefrocalcinose: A hipercalcemia crônica pode cursar com depósitos de cálcio no epitélio tubular renal, acometendo difusamente os rins, visível à radiografia.

-Diabetes insípido nefrogênico: A hipercalcemia crônica é associada com defeito na habilidade da concentração renal que pode induzir poliúria e polidipsia em até 20% dos casos levando a quadro de diabetes insípido nefrogênico. Os pacientes podem ainda evoluir com disfunção renal crônica, que em raros casos pode evoluir com necessidade de diálise.

A hipercalcemia crônica pode levar ainda a outras manifestações. Podem ocorrer calcificações em vários locais do organismo, tais como os gânglios da base (provocando uma síndrome extrapiramidal) e os olhos (catarata, ceratopatia). Sintomas gastrointestinais resultam do relaxamento da musculatura lisa, constipação é o sintoma mais comum e anorexia, náuseas e vômitos também podem ocorrer. O cálcio estimula a secreção de gastrina, mas a significância clínica deste achado ainda é indefinida. Sabe-se que pacientes com hiperparatireoidismo têm incidência de 15-20% de doença ulcerosa péptica, portanto muito maior que a população normal. Não se sabe se  outras situações de hipercalcemia estão associadas ao aumento de doença ulcerosa. Em  pacientes com neoplasia múltipla do tipo 1 com coexistência de hiperparatireoidismo e Zollinger-Ellison a paratireoidectomia, isoladamente, diminui a secreção de gastrina, pancreatite aguda ou crônica secundária, a hipercalcemia pode ocorrer além de outros distúrbios funcionais. Manifestação cardíacas, além da HAS podem incluir calcificação difusa do miocárdio, com hipertrofia de ventrículo esquerdo e insuficiência cardíaca. A hipercalcemia pode ainda diminuir os potenciais de ação miocárdica o que resulta em encurtamento do intervalo QT. A descrição original do quadro clínico de hiperparatireoidismo descreve profunda fraqueza muscular e miopatia, mas a maioria dos pacientes em séries recentes apresentam-se apenas com leve fraqueza muscular ou sem sintomas musculares.

F- Epidemiologia

Vários relatos da literatura mostram que houve um aumento importante na incidência de hiperpara­tireoidismo primário a partir da década de 1970, quando foram introduzidos métodos laboratoriais mais confiáveis para diagnóstico, e iniciados programas de screening. Desde então, houve uma mudança na característica dos casos. Inicialmente, a maioria dos pacientes com diagnóstico de hiperparatireoidismo apresentava manifestações ósseas e/ou renais avançadas. Atualmente, observa-se um aumento na proporção dos casos oligossintomáticos ou assintomáticos, graças ao screening bioquímico. Estima-se que a forma assintomática responda por praticamente metade dos casos de hiperparatireoidismo primário no Brasil.

Exames complementares

O hiperparatireoidismo cursa com frequência com hipercalcemia e hipofosfatemia, associadas ao aumento da fosfatúria e da calciúria de 24 horas. Na avaliação do cálcio sérico, pode-se dosar o cálcio ionizado ou o cálcio total. Entretanto, o cálcio total deve ser sempre interpretado juntamente com uma dosagem de albumina sérica, pois o cálcio diminui 0,8mg/dL para cada 1g/dL de albumina abaixo do normal. O PTH geralmente está aumentado, mas pode estar normal em 10% dos casos. Também pode-se observar aumento da excreção de AMP cíclico urinário e, nos casos mais severos, acidose metabólica hiperclorêmica. Anemia e aumento de VHS são vistos em 50%.

Na avaliação da hipercalcemia os pacientes com hiperparatireoidismo primário e hipercalcemia da malignidade se apresentam com hipofosfatemia associada, portanto não é possível diferenciar estas duas causas baseadas neste achado. A presença de PTH elevado em pacientes com  hipercalcemia faz o diagnóstico de hiperparatireoidismo primário. As únicas outras possibilidades diagnósticas são o uso de lítio ou a hipercalcemia hipocalciúrica familiar, que evolui com fração de excreção renal de cálcio menor que 1%. O achado diferenciador, portanto é a presença de calciúria relativa. A hipercalcemia hipocalciúrica familiar é causada por mutações no receptor sensor de cálcio,  transmitida por herança autossômica dominante com 100% de penetrância. Os indivíduos afetados podem ser detectados em idade jovem.

Diagnóstico diferencial

Em geral, os diagnósticos diferenciais do HP são outras causas de hipercalcemia e a avaliação diagnóstica segue a mesma lógica da avaliação do paciente com hipercalcemia.

Deve-se descartar o uso de medicações que causem hipercalcemia e obter dados clínicos que sugiram etiologia específica. O primeiro passo na avaliação do paciente com hipercalcemia é a dosagem do PTH, que só pode ser interpretado conjuntamente com a dosagem de cálcio. A presença de PTH elevado em pacientes com  hipercalcemia faz o diagnóstico de hiperparatireoidismo primário. As únicas outras possibilidades diagnósticas são o uso de lítio ou a hipercalcemia hipocalciúrica familiar, que evolui com fração de excreção renal de cálcio menor que 1%.

A concentração de PTH diminuída é compatível com as outras causas de hipercalcemia, o fluxo de investigação de outras causas de hipercalcemia não é o escopo desta revisão e está detalhada em nossa revisão de hipercalcemia.

Manejo

Uma vez diagnosticado o HP é necessário determinar a sua etiologia . O HP em 5% dos casos tem um forma familiar, que deve ser considerada particularmente nos pacientes com idade < 30 anos, história familiar de hipercalcemia ou tumores neuroendócrinos, presença de lesões de pele. A presença de todos estes fatores torna obrigatório o rastreamento em parentes de primeiro grau através da dosagem da concentração de cálcio sérico. Devemos lembrar ainda que em pacientes com neoplasia endócrina múltipla a concomitância de feocromocitoma torna importante que este último seja abordado antes do tratamento cirúrgico do HP.

A única oportunidade de cura definitiva para o HP é a remoção cirúrgica da(s) glândula(s) afetada(s). Em pacientes sintomáticos (com doença óssea, renal ou outras manifestações), a cirurgia tem uma indicação segura e precisa. Entretanto, em pacientes oligoassintomáticos ou assintomáticos, a escolha do tratamento não é tão simples, e o simples acompanhamento clínico pode ser suficiente. Ainda existe alguma polêmica quanto às indicações de cirurgia para o hiperparatireoidismo assintomático, mas as principais estão listadas na tabela a seguir.

Tabela 1 – Indicações para tratamento no hiperparatireoidismo primário

Seguindo esses critérios para indicação de paratireoi­dectomia, cerca de 50% dos pacientes atualmente diagnosticados com hiperparatireoidismo primário não necessitam de cirurgia no momento do diagnóstico. Entretanto, durante um seguimento de  dez anos, cerca de 25%  desenvolverão uma ou mais indicações para o tratamento cirúrgico.

Os pacientes que não forem encaminhados para cirurgia devem ser seguidos (inicialmente a cada seis meses, depois anualmente) com avaliação dos sintomas e dosagem do cálcio sérico e creatinina e densitometria óssea a cada 1-2 anos. Em pacientes com história de nefrolitíase é recomendada a realização de ultrassonografia de vias urinárias. Devem ser feitas recomendações para manter hidratação adequada, evitar diuréticos, lítio e imobilização prolongada, e manter uma ingesta normal de cálcio (800mg/dia). Os pacientes devem procurar atendimento médico imediato se apresentarem vômitos ou diarréia, devido ao risco de agudização da hipercalcemia. Exames de imagem da região cervical não são necessários para o diagnóstico de HP, mas são extremamente úteis para localização da doença previamente à cirurgia. A cintilografia com sextamibi tem a vantagem, neste caso, de localizar também paratireoides ectópicas.

Uma opção terapêutica ainda experimental é o uso de calcimiméticos, como o cinacalcet, que agem como agonistas no receptor de cálcio das paratireoides, inibindo a secreção de PTH, normalizando a calcemia em 75 a 80% dos casos.  Apesar do sucesso em normalizar a calcemia, ainda não existe comprovação do benefício em relação à densidade óssea e marcadores de turn-over ósseo. Alendronato e outros bifosfonados podem ser úteis  para melhorar a massa óssea.Estudos mostram melhora da densidade óssea e marcadores de turn-over ósseo nestes pacientes, porém seu efeito em diminuir a calcemia pode aumentar a secreção do PTH e seus efeitos deletérios, embora esta preocupação não tenha sido avaliada de forma sistemática pela literatura. A medicação é recomendada apenas em casos selecionados.

A terapia de reposição hormonal, por sua vez, também parece ter efeitos ósseos benéficos, e em um estudo mostrou resultados similares à paratireoidectomia, já o raloxifeno ainda não foi estudado apropriadamente para esta situação. As recomendações atuais  para o tratamento definitivo do HP ainda são de indicação do tratamento cirúrgico.

A paratireoidectomia é o único tratamento definitivo do HP, o procedimento deve idealmente remover todas as paratireoides afetadas, por isso a extensão da paratireoidectomia varia conforme o acometimento das glândulas. Na maioria dos casos, trata-se de um adenoma único, onde a retirada da única paratireoide afetada pode ser suficiente. Entretanto, quando há múltiplos adenomas, ou hiperplasia difusa das paratireoides, a remoção deve ser mais extensa. Opções de abordagem cirúrgica nessa situação incluem remoção de três paratireoides e meia; remoção de todas as glândulas aumentadas (pelo menos duas) com biópsia de congelação das demais para avaliar necessidade de exérese; e remoção das quatro paratireoides com autotransplante de fragmentos de uma das glândulas no antebraço.

A taxa de cura, em mãos experientes, é acima de 95%, e o risco de complicações é relativamente pequeno: <1% de paralisia de cordas vocais e <4% de hipoparatireoidismo definitivo. A redução dos níveis de PTH em 50% ou mais no pós-operatório imediato indica cura, com normalização da calcemia. Insucesso cirúrgico pode ser explicado por uma ressecção insuficiente (não reconhecimento de doença em outras glândulas) ou a uma paratireoide ectópica (presente em até 20% dos indivíduos). Recorrência (após 6 a 12 meses de normocalcemia) ocorre em 2 a 16% dos casos, e geralmente se deve à ressecção incompleta ou, raramente, a um segundo adenoma ou um carcinoma. O carcinoma costuma ser identificado apenas no intraoperatório e cursa com tumores maiores, hiperparatireoidismo mais severo e alta taxa de recorrência (50%), com frequentes metástases para pulmões.

A taxa de insucesso ou recorrência da cirurgia pode ser reduzida pelo uso rotineiro da cintilografia pré-operatória com Tc99m-sestamibi, capaz de localizar corretamente a doença em 80-90% dos adenomas isolados. A ultrassonografia pré-operatória também pode ser útil para delinear a extensão do procedimento.

A calcemia deve ser avaliada 2 a 4 vezes por dia, no pós-operatório imediato, pois pode haver hipocalcemia transitória pelo aumento da deposição de cálcio nos ossos (síndrome da fome óssea).

Nos casos de sucesso do tratamento, a massa óssea aumenta significativamente: 5 a 10% no primeiro ano em locais ricos em osso trabecular (vértebras, colo femoral), mas não há melhora no osso cortical.

Referências

1.             Bilezikian JP et al. Summary Statement from a workshop on assyntomatic primary hyperparathyroidism: A perspective from the 21^st century. Journal of Clin End Metab 2004 87(12) 5353-5361.

2.             Lebof MS, Mikulec KH: Hypercalcemia. Primer on bone and mineral diseases 2003.

3.             Bilezikian JP, Silverberg SJ: Primary hyperparathyroidism. Primer on bone and mineral diseases 2003.

4.             Khan A et al.   Medical Mangement of asymptomatic Primary Hyperparathyroidism: Proceedings of the third International Workshop. The Journal Of Endocrinology and Metab 2009; 94(2).

5.             Marcocci C, Cetani F. Primary Hyperparathyroidism. NEJM 2011; 365 (25): 2389-2397.

Outros Artigos do(s) mesmo(s) autor(es):

• 02/05/2017 - Proteinúria - Rodrigo Antonio Brandão Neto
• 07/06/2016 - Pneumonia por aspiração e abscesso pulmonar - Rodrigo Antonio Brandão Neto
• 18/01/2021 - Ecografia Point of Care - Rodrigo Antonio Brandão Neto
• 12/07/2018 - Diplopia - Rodrigo Antonio Brandão Neto
• 19/02/2016 - Síndrome de Sweet - Rodrigo Antonio Brandão Neto