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Mielofibrose

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 16/03/2015

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A mielofibrose primária, ou metaplasia mieloide agnogênica, ou mielofibrose crônica idiopática faz parte das doenças mieloproliferativas, e que faz parte do espectro das chamadas doenças mieloproliferativas crônicas, que se caracterizam por proliferação crônica de células mieloides. Caracteristicamente, a doença apresenta:

1-anemia

2-esplenomegalia

3-granulocitos imaturos e com alteração de seu formato (formato em lágrima)

4-fibrose medula óssea

 

Dentre as doenças mieloproliferativas crônicas, a mielofibrose primária é a menos frequente, com ocorrência em média de 1,5 casos a cada 100.000 pessoas ao ano.

 

Etiologia e Patogênese

A causa exata da mielofribrose primária é desconhecida, ocorrendo em geral por mutações somáticas de uma célula hematopoética pluripotente progenitora. Alguns fatores implicam em aumento de risco de desenvolvimento da doença como o benzeno e radiação ionizante. A doença ainda parece ter relação com lúpus eritematoso sistêmico. Cerca de 50 a 60% dos pacientes com mielofibrose primária (MF) apresentam anormalidades cariotípucas clonais no momento do diagnóstico, a mais comum destas alterações significando cerca de 60% das mutações são deleções do cromossoma que contém o gene do retinoblastoma, ainda são descritas mutações no cromossomo 9 e mutações no JAK 2.

Os pacientes com MF apresentam elevação dos níveis de citocinas e crescimento hematopoiético espontâneo. A mieloproliferação é usualmente achado dominante nas linhagens granulociticas e megacariociticas resultando em granulocitose e trombocitose. A anemia é outro achado frequente e ocorre como resultado de eritropoiese hipoplásica e diminuição da sobrevida das hemácias, outro fator envolvido no aparecimento da anemia nestes pacientes é a esplenomegalia secundária que estes pacientes desenvolvem.

A proliferação de fibroblastos que produzem colágeno é o próximo evento que ocorre nestes pacientes com envolvimento dos quatro tipos de colágeno, mas principalmente colágenos do tipo I e III. A principal citocina envolvida no processo de proliferação de fibroblastos é o platelet derived growth fator (PDGF), mas também existe envolvimento do fator de crescimento epidérmico e fator de crescimento endotelial. Os pacientes ainda apresentam aumento do TGF-Beta e aumento da expressão da trombopoetina que é fator determinante na proliferação megacariocítica.

Os pacientes evoluem com eritropoiese extra-medular que não é completamente explicada, estes locais podem ser tecidos moles, cavidades, serosas, pele, sistema nervoso central entre outras localizações. Esta eritropoiese é na maior parte das vezes ineficaz, o que justifica as citopenias encontradas nestes pacientes, estes locais de eritropoiese extra-medular se assemelham a tumores e podem causar sintomas obstrutivos, estes tumores tendem a crescer muito quando realizada esplenectomia nestes pacientes.

 

Achados Clínicos

 

A doença caracteristicamente aparece após os 50 anos de idade, com idade média no aparecimento de 65 a 67 anos. Ainda assim são descritos casos em extremos de idade que incluem desde neonatos até a nona década de vida, com distribuição similar em ambos sexos.

Cerca de 25% dos pacientes são assintomáticos no diagnóstico, o mais comum sintoma na apresentação é sensação de fadiga que ocorre em 50 a 70% dos pacientes na apresentação, outros sintomas descritos são sensação de fraqueza, perda de folego e palpitações. Perda de peso ocorre em 5 a 20% dos pacientes, ainda ocorrem sintomas secundários a hipermetabolismo como febre baixa, sudorese noturna e dor óssea. Sintomas secundários ao hiperesplenismo ocorrem em 25 a 50% e incluem desconforto abdominal no hipocôndrio esquerdo e citopenias.

Outro achado importante nestes pacientes é a presença de hipertensão pulmonar, que é detectada usualmente em estágio ainda assintomático, mas quando presente é associada a importante redução de sobrevida. Prurido por sua vez é descrito em 15 a 20% dos casos.

Os sinais encontrados na apresentação incluem esplenomegalia, que ocorre em 100% dos casos e é considerado um dos principais achados nestes pacientes, em cerca de 35 a 40% destes pacientes o baço pode se extender para além de 10cm do rebordo costal, e em mais de 20% a esplenomegalia é maciça e se extende para além de 16cm do rebordo costal. Hepatomegalia, por sua vez, ocorre em cerca de dois terços dos pacientes, pode ainda ocorrer hipertensão portal secundária e suas complicações, outro sinal que pode aparecer são as alterações da dermatose neutrofílica, também denominada de síndrome de Sweet, que é uma complicação bem descrita nestes pacientes.

O aparecimento de tumores e os achados especiais extra-medulares fibro-hematopoieticos são um achado característico e representam focos de hematopoiese que podem aparecer em adrenais, rins e linfonodos, se aparecem em região intracraniana. Na coluna lombar podem aparecer complicações neurológicas como hemorragia subdural, delirium, aumento de pressão intracraniana, papiledema, coma, paresia de membros e alterações sensoriais. Podem ainda aparecer tumorações em mamas, tireoide, vias urinarias e pulmões.

A MF pode ser associada ainda com eventos trombóticos com risco de 2% ao ano, um risco similar portanto da trombocitemia essencial, uma dos sítios envolvidos pode ser a veia porta podendo causar hipertensão portal e desenvolvimento de varizes esofágicas. Na maioria das vezes, os eventos trombóticos são associados com outros fatores que temporariamente aumentam o risco para eventos trombóticos, como cirurgias, entre outros.

Os pacientes podem ainda apresentar manifestações autoimunes que incluem aparecimento de anticorpos antifosfolípides, fator antinúcleo, gama. Amielofibrose pode ser associada ainda com doenças imunes como LES, esclerodermia e poliarterite nodosa, em alguns destes casos a doença apresenta boa resposta a corticoesteroides

Alterações ósseas são frequentes nestes pacientes com aparecimento de osteoesclerose em mais de 40% dos pacientes, ainda é descrito o aparecimento de periostite que pode levar a importate e debilitante dor óssea, pode ainda ocorrer aparecimento de gota por hiperuricemia secundária e raramente lesões osteolíticas.

Em alguns poucos pacientes pode ocorrer como evento terminal na evolução o aparecimento de leucemia aguda, são fatores de risco para esta evolução a presença de mais de 3% de blastos circulantes e contagem plaquetária menor que 100.000 cels/mm3, a leucemização é um fator de mau prognóstico nestes pacientes.

 

Achados Laboratoriais

Anemia com Hb< 10g/dl é encontrada no diagnóstico em cerca de 50% dos pacientes com Hb  média de 9,5-11,5 g/dl. Cerca de 20% dos pacientes apresentam níveis de Hb menores que 8 g/dl. Os pacientes tipicamente apresentam anisocitose e poiquilocitose. O número de leucócitos no diagnóstico é de 10.000 a 14.000 cels/mm3 em media. Aproximadamente 10% dos pacientes podem apresentar pancitopemia que ocorre pela combinação de alterações hematopoiéticas e esplenomegalia, alterações funcionais de células sanguíneas, em particular as plaquetas são descritas nestes pacientes.

A fosfatase alcalina leucocitaria  está aumentada nestes pacientes, alterações de coagulação como tempo de sangramento prolongado são comuns e podem ser associadas tanto a sangramento como trombose, mais raramente pode aparecer anticorpos anticoagulante lúpico e anti-fosfolípides.

Os niveis séricos de ácido úrico, DHL, bilirrubinas e fosfatase alcalina são frequentemente aumentados e albumina e colesteriol frequentemente diminuídos. Os pacientes podem ainda cursar tanto com hipo como com hipercalcemia. Os níveis de Tromboetina e IL-6  são elevados e a excreção urinária de calmomodulina é aumentada em cerca de três vezes ao limite superior da normalidade.

No exame da medula óssea é frequente ocorrer aspirado sem sucesso. Devido à fibrose medular, a medula quando a aspiração não é seca pode mostrar hiperplasia granulocítica e megacariocítica. Anormalidades citogenéticas ocorrem em mais de 25% dos pacientes na apresentação, sendo na maioria delas deleções no braço longo do cromossomo 13.

A ressonância magnética pode mostrar fibrose na medula óssea, que é sugerida por hipersinal nas imagens em T1.

 

Diagnóstico Diferencial

Entre os principais diagnósticos diferenciais se incluem outras doenças mieloproliferativas como a leucemia mieloide crônica. Neste caso, os leucócitos estão quase que invariavelmente acima de 30.000 cels/mm3 e com valores acima de 100.000 cels/mm3 em metade dos pacientes.

As síndromes mielodisplásicas podem ser associadas com pancitopenia ou bicitopenia, já na trombocitemia essencial que é um outro diagnóstico diferencial importante, as plaquetas costumam estar acima de 600.000 cels/mm3.

Um diagnóstico diferencial, que pode gerar alguma dificuldade é a leucemia de células cabeludas, que é associada à esplenomegalia, à alteração de formato das hemácias, à pancitopenia e à medula óssea fibrótica.

Neoplasias metastática como mama, próstata ou mesmo doenças infecciosas e outras que causam infiltração de medula óssea, como tuberculose e micobacteriose disseminada podem gerar confusão diagnóstica por criarem quadro hematopoiético semelhante. Outros diagnósticos diferenciais que devem ser citados são o mieloma, a linfadenopatia angioimunoblástica, a osteodistrofia renal, a poliarterite nodosa, a síndrome hipereosinofílica, a neuroblastoma, o linfoma e a leucemia linfocítica crônica.

Todas dcas clonais hematopoéticas eventualmente podem ter aumento de fibras reticulínicas na medula óssea e não infrequentemente têm fibrose de colágeno, e por este motivo têm de ser consideradas no diagnóstico. diferencial. Ainda cerca de 25% dos pacientes com policitemia vera tratados com alquilantes desenvolvem alterações similares à MF primária.

 

Critérios Diagnósticos

Apesar de não existir padrão-ouro para o diagnóstico de MF, a OMS propôs os seguintes critérios para o diagnóstico, que estão sumarizados na tabela 1

 

Critérios Maiores

Proliferação de megacariócitos com atipia, usualmente acompanhados de reticulina e colágeno (fibrose)

Exclusão dos critérios diagnósticos para outras síndromes mieloproliferativas

Demonstração de marcador clonal como JAK2 ou outra mutação associada

Critérios Menores

Leucoeritroblastose

Aumento dos níveis de DHL

Anemia

Esplenomegalia palpável

 

Para o diagnóstico são necessários todos os critérios maiores e pelo menos dois critérios menores.

 

Tratamento

Um estudo demonstrou que a sobrevida em três anos é de 52% e outras séries mostram sobrevida média de cinco a seis anos, como o tratamento esta sobrevida pode ser estendido, embora tratamentos específicos não existam. Um grande número de pacientes permanece estável por vários anos, sem necessidade de tratamento específico. Na ausência de fatores que alterem prognóstico, o tratamento pode não ser necessário, estes fatores incluem:

-Hb< 10g/dl

-Blastos circulantes > 1%

-Sintomas constitucionais como febre, sudorese noturna, perda de peso

 

O único tratamento potencialmente curativo é o transplante de medula ósseo, embora seja associado com alta morbidade e mortalidade associada com o procedimento. O transplante de medula óssea deve ser considerado em pacientes jovens com menos de 45 anos de idade, com pelo menos dois fatores que alterem o prognóstico, em pacientes entre 45 e 65 anos de idade. Para ser considerado o transplante de medula óssea deve ser ponderado se  o paciente terá sobrevida sem tratamento específico menor que cinco anos. As outras opções de tratamento são consideradas puramente sintomáticas e incluem:

 

1-Andrógenos e glicocorticoides: Indicados para pacientes com anemia severa, opções são o uso de testosterona ou danazol 600 mg por via oral ao dia. A prednisona pode também ser utilizada principalmente em pacientes com anemia hemolítica associada, com dose de 30 mg ao dia que pode depois de um a dois meses ser gradualmente diminuída.

 

2-Eritropoetina recombinante humana: usada para diminuir a severidade da anemia e melhora dos sintomas

Eritropoetina recombinante humana

Para diminuir severidade da anemia

 

3-Agentes quimioterápicos: indicados principalmente se o paciente apresenta esplenomagalia maciça, trombocitose e sintomas constitucionais. Entre as medicações que podem ser utilizadas se incluí a hidroxiureia, que tem efeitos em diminuir tanto a hepatomegalia como a esplenomegalia, assim como os sintomas constitucionais. A hidroxiureia é utilizada em doses de 0,5 a 1 g dia até 1 a 2 g por duas a três vezes ao dia por via oral.

O interferon foi estudado também nos pacientes com MF, com potencial de diminuir a mieloproliferação, mas devido ao perfil de efeitos colaterais a medicação é pouco utilizada.

O anagrelide, que é uma outra medicação oral, tem benefício principalmente em pacientes com trombocitoses associadas importantes. Ainda são relativamente bem estudadas a talidomina ou lenalidomida, associadas ou não com a prednisona, a dose de talidomida usual é de 50 mg dia e da lenalidomida de 10 mg ao dia associados com 0,5 mg/Kg de prednisona, com taxa de resposta de cerca de 20 a 40% dos pacientes com melhora dos sintomas constitucionais. Ainda é descrito o uso de agentes alquilantes, etanercept e everolimus com resultados parciais para sintomas específicos.

Recentemente vários estudos estão sendo publicados com o uso de inibidores da JAK2 com resultados satisfatórios, destes agentes o principal é o ruloxitinib que pode ser iniciado em dose de 15 mg duas vezes ao dia por via oral, com ajuste gradual da dosagem conforme tolerância e efeitos adversos, infelizmente a medicação é descontinuada em 25 a 40% dos pacientes devido à toxicidade. De qualquer forma, a medicação é associada com melhora importante dos efeitos colaterais e com pequena melhora de sobrevida.

Outra medicação que melhora sintomas nestes pacientes são os bifosfonados, que são associados com melhora da dor óssea, além da melhora da osteoesclerose e periostite, a medicação pode ser iniciada desde o diagnóstico e pacientes que fazem o uso de bifosfonados tendem a ter menos complicações ósseas.

Outra opção terapêutica é a radioterapia, que é indicada principalmente na região esplênica ou eventualmente em outros sítios de doença com tumorações que aparecem devido á eritropoiese extra-medular, são sítos frequentes, neste caso, a coluna dorsal e lombar. Cavidades serosas e regiões ósseas são consideradas situações com indicações de radioterapia as seguintes:

1-Dor esplênica importante (infarto esplênico)

2-Esplenomagalia com contraindicação à esplenectomia

3-Ascite resultante de metaplasia mieloide do peritôneo

4-Áreas fixas de severa dor óssea (periostite ou osteólise ou sarcoma granulocitico)

5-Tumores extramedulares fibrohematopoieticos: especialmente no espaço epidural

 

A esplenectomia, por sua vez, é indicada nas seguintes situações:

1-esplenomegalia dolorosa

2-Anemia hemolítica refratária

3-Trombocitopenia severa

4-Hipertensão portal

 

Se o tempo de sangramento ou outras alterações de coagulação estiverem relevantes é importante corrigir as alterações plquetárias antes do procedimento, pois são pacientes com alto risco de sangramento. A mortalidade perioperatória é de cerca de 5 a 10% e são fatores que levam à morbidade e mortalidade nestes pacientes com hemorragias, hematoma subfrênico, injúria pancreática, fístulas pancreáticas e trombose de veia porta.

 

Referências

Tefferi A. How I treat myelofibrosis. Blood 2011; 117:3494.

Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2013 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol 2013; 88:141.

Reilly JT, McMullin MF, Beer PA, et al. Guideline for the diagnosis and management of myelofibrosis. Br J Haematol 2012; 158:453.

Tefferi A. Clinical manifestations and diagnosis of myelofibrosis.

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