Icterícia

A icterícia é um achado de exame físico em que se encontra uma coloração amarelada da pele, conjuntiva e mucosa, sendo que esta é decorrente do acúmulo de bilirrubina na pele. A bilirrubina é um metabólito da degradação do grupo heme, no plasma, e pode ser dividida em não conjugada, ou indireta, ou bilirrubina conjugada ou direta. Apesar de icterícia e hiperbilirrubinemia serem termos que muitos consideram sinônimos, a icterícia só é detectável clinicamente em níveis acima de 2 a 3mg/dl, ou seja níveis pelo menos duas a três vezes superiores aos limites da normalidade.

A icterícia é um sintoma relativamente comum. Em primeiro lugar, em um paciente com coloração amarelada da pele, deve-se descartar outras causas como acúmulo de caroteno na pele. A icterícia pode ter múltiplas etiologias e sua investigação tem como primeiro passo determinar qual é o tipo predominante de bilirrubina que causa o sintoma. Podemos dividir as icterícias em:

- Aumento predominante de bilirrubina não conjugada (indireta): causada por aumento da produção de bilirrubina, diminuição da captação ou conjugação pelo fígado.

- Aumento predominante de bilirrubina conjugada (direta): causada por doenças hepáticas ou obstrução de vias biliares, neste caso pode haver aumento em menor intensidade dos níveis de bilirrubina indireta.

Algumas doenças podem apresentar icterícia por mecanismos que envolvem tanto um aumento de bilirrubina direta como a indireta, sendo uma das causas mais notáveis deste múltiplo mecanismo a anemia falciforme.

A icterícia é uma queixa relativamente frequente em serviços de emergência, e embora algumas de suas causas sejam potencialmente graves, são na verdade poucos os casos que têm indicação de avaliação na emergência.

Etiologia e Fisiopatologia

Em pacientes com quadro de icterícia, por aumento de bilirrubina indireta temos três principais causas para seu aparecimento, que são:

- Aumento da produção

- Diminuição da capacidade de captação da bilirrubina

-Diminuição da capacidade de conjugação da bilirrubina

O aumento de produção da bilirrubina indireta ocorre por três motivos, que são hemólise, extravasamento de sangue nos tecidos e desitopoiese, já o aumento de bilirrubina direta está associada a doença hepática e obstrução das vias biliares.

Os distúrbios do metabolismo da bilirrubina são associados ao aumento da bilirrubina indireta.

O diagnóstico diferencial do paciente com icterícia é vasto, mas a maior parte dos casos é causado por um número limitado de etiologias, um estudo demonstrou que em 98% dos casos de icterícia são causadas por algumas das seguintes doenças:

-Hepatite aguda viral

-Doença hepática alcoólica

-Hepatite crônica

-Doença hepática por drogas

-Cálculos de vias biliares e complicações

-Câncer de pâncreas

-Cirrose biliar primária

-Colangite esclerosante primária

- Áreas endêmicas: leptospirose, malária, febre amarela, febre tifoide

Fisiopatologia

A bilirrubina não-conjugada circula ligada à albumina no plasma, o que impede a sua eliminação renal, posteriormente a bilirrubina não conjugada é transportada para os sinusoides hepáticos, onde a bilirrubina é capturada pelo hepatócito através de difusão passiva. Como a bilirrubina não-conjugada é insolúvel na água e neurotóxica, a conversão para uma forma hidrossolúvel é essencial para excreção pelo fígado. Esta conversão é realizada através da conjugação da bilirrubina com o ácido glucurônico. Uma vez formada a bilirrubina direta ou conjugada, a sua excreção é através dos canais biliares canalículos biliares por meio de transporte ativo. A bilirrubina excretada na bile é degradada no colon, se transformando em urobilinogênio e estercobilinogênio. Uma pequena quantidade de urobilinogênio é absorvida, passa pela recirculação entero-hepática e é excretada pelos rins.

Abordagem Diagnóstica

A primeira pergunta a ser feita em pacientes com icterícia é saber qual tipo de bilirrubina está aumentada. Neste caso, o paciente pode ter aumento da bilirrubina indireta ou da bilirrubina direta, no caso patologias diferentes serão suspeitas. A avaliação da hiperbilirrubinemia indireta tem de considerar as seguintes situações abaixo:

1-Hiperbilirrubinemia por excesso de produção - As principais causas neste caso são:

-Hemólise

-Extravasamento de água para tecidos

-Diseritropoiese

-Situações de estresse como a sepse

2-Diminuição da captação da bilirrubina: ocorre em pacientes com shunts portosistêmicos, medicações e na síndrome de Gilbert.

3-Defeitos de conjugação: pode ser adquirida ou hereditária, entre as causas adquiridas podemos citar a doença de Wilson, hipertireoidismo e hepatite crônica persistente e síndrome de Lucy-Driscoll. No caso das doenças hereditárias podemos citar a síndrome de Crigler-Najjar e doença de Gilbert.

Em pacientes com hiperbilirrubinemia direta, apresentam dois potenciais mecanismos de aparecimento, que são:

1-Obstrução de vias biliares: ocorre principalmente devido a cálculos em árvore biliar, neoplasias pancreasticas ou biliar, colangiopatia associada a SIDA e parasitoses, principalmente a ascaridíase.

2-Lesão Hepatocelular: as principais causas são hepatites virais, hepatites medicamentosas, esteatose hepática não alcoólica, cirrose biliar primária, doenças infiltrativas hepáticas e reação enxerto-hospedeiro.

São fatores que precisam ser avaliados em pacientes com icterícia:

-Presença de ascite: sugere presença de hepatopatias.

-Mialgias: associada a doenças como leptospirose e malária.

-Hepatomegalia/Esplenomegalia: pode ocorrer em doenças infecciosas e hepatopatias.

-Presença de escoriações e feridas na pele: associação de prurido sugere a presença de doença colestática.

-Sinais de hipertensão portal e hepatopatia crônica: sugere a presença de hepatopatias.

-Sinais de ingesta alcoólica: sugestivo de hepatopatia.

A maioria dos pacientes com icterícia pode ser avaliada em ambiente ambulatorial, mas alguns achados indicam necessidade de avaliação de emergência, estes achados incluem:

-Hipotensão

-Alteração de nível de consciência e sinais de encefalopatia hepática.

-Febre e dor abdominal

-Sangramento: presença de epistaxe, gengivorragia, hematêmese ou outro tipo de sangramento.

-Insuficiência respiratória.

Os exames complementares a serem solicitados nestes pacientes são dependentes das circunstâncias clínicas do paciente, mas alguns exames devem ser solicitados em diferentes situações e incluem:

Em pacientes com hemólise:

-Hemograma completo (avaliar presença de anemia e plaquetopenia, lembrando que a plaquetopenia, por exemplo, pode estar associada a doenças como a púrpura trombocitopência trombótica).

-Pesquisa de reticulócitos: quando aumentados sugere-se a presença de hemólise.

-LDH: aumento sugere hemólise.

-Haptoglobina: diminuição sugere hemólise.

-Esquizócitos: sua presença demonstra hemólise intravascular.

-Teste de coombs: positivo na anemia hemolítica autoimune.

Em pacientes com lesão hepatocelular:

-Transaminases

-LDH

-Função renal

-Tempo de protrombina, fator V e albumina: indicativos de gravidade de doença hepática

Em pacientes com suspeita de obstrução de árvore biliar, os seguintes exames devem ser solicitados:

-Fostatase alcalina e Gama-GT

-Exames de imagem: principalmente a ultrassonografia de vias biliares e a colangiografia pancreática endoscópica. A tomografia de abdome é de maior utilidade para avaliar lesões ocupadoras de espaço como neoplasias e doenças hepáticas infiltrativas. Alguns comentários devem ser realizados sobre a ultrassonografia e colangiografia pancreática endoscópica.

Ultrassonografia de vias biliares:

-Sensibilidade para detectar dilatação e obstrução biliar de 55 a 90%, esta sensibilidade é maior conforme o nível de bilirrubinas e maior tempo de sintomas.

-Exame que tem como vantagens ser barato e não invasivo Colangiopancreatografia Retrógrada Endoscópica (CPRE):

-Permite visualização direta da árvore biliar e do ducto pancreático

-Superior ao USG e TC para visualizar compressão extrínseca das vias biliares

-Exame de escolha na suspeita de coledocolitíase.

-Pode ser terapêutico (papilotomia, extração de cálculos).

-Mortalidade associada ao procedimento de 0,2%, com 3% dos pacientes evoluindo com complicações como sangramento, colangite e pancreatite.

Comentaremos à seguir, brevemente, sobre algumas patologias que cursam com icterícia que apresentam maior relevância, principalmente por sua gravidade:

1. Febre Amarela

O vetor da febre amarela também é o mosquito Aedes aegypti, a exemplo da dengue, na região da selva amazônica brasileira, é transmitida por mosquitos Haemagoggus.

O agente causal é um vírus hepatotrópico da família Flaviviridae que leva o mesmo nome da doença.  A febre amarela é uma doença grave, com muitos casos de evolução letal geralmente em 7-11 dias. A mortalidade dos casos típicos é maior que 60%. O que se observa nos casos graves é uma hepatite fulminante, levando a IRA, coma e manifestações hemorrágicas.

A febre amarela apresenta espectro clínico amplo, variando desde infecções assintomáticas e pouco sintomáticas até quadros fulminantes com a tríade clássica de icterícia, albuminúria e hemorragias. O quadro clínico inicial é de cefaleia intensa, febre alta, tonturas, vômitos e hemorragia conjuntival, 3-6 dias após a infecção, este quadro apresenta duração rápida de horas a alguns dias. A doença é bifásica com curto período de remissão, os pacientes apresentam progressivamente icterícia, confusão mental e crises convulsivas. Inicialmente os pacientes apresentam taquicardia, mas por volta do segundo dia de doença pode ocorrer dissociação entre pulso e temperatura com bradicardia relativa (sinal de Faget).

Os pacientes apresentam elevações de bilirrubina e transamina­ses muito pronunciadas e fatores de coagulação alterados, a elevação de transaminases costuma ocorrer antes da icterícia.

O diagnóstico virológico, que é o padrão-ouro para o diagnóstico pode ser feito através dos seguintes métodos:

-isolamento do vírus da febre amarela

-detecção de antígenos ou nucleídeos virais

O diagnóstico sorológico pode ser realizado por reação imunoenzimática de captura de IgM(MAC-ELISA): a amostra deve ser coletada após o quinto dia de doença. O tratamento é apenas de suporte, sem medicações específicas contra a doença. As medidas profiláticas, incluem o controle do mosquito Aedes aegypti e vacinação para viajantes para áreas de risco.

2. Malária

Principal doença parasitária no mundo, principalmente nos países pobres do mundo. Acomete principalmente estados da região Norte e Centro-Oeste. Sua transmissão é consideravelmente maior em épocas de chuva.

A malária é causada por espécies de Plasmodium (Plasmodium vivax, P. falciparum, P. malariae, P. ovale) e transmitida por fêmeas de mosquitos do gênero Anopheles, que é um mosquito antropofílico domiciliado. Formas mais graves estão associadas ao P. falciparum, com 30% de mortalidade quando não tratada.

O antecedente epidemiológico é muito importante: o paciente está ou esteve em uma área endêmica até um ou dois meses atrás. O período de incubação é de 9-14 dias para o P. falciparum, 12-17 dias para o P. vivax, de 18-40 dias para o P. malariae e 16-18 dias para o P. ovale.

Existem mais de 100 espécies de Plasmodium na natureza, mas só quatro são importantes do ponto de vista médico:

-Plasmodium falciparum: causador da “terçã maligna”.

-Plasmodium vivax: causador da “terçã benigna”.

-Plasmodium malariae: em extinção no Brasil.

-Plasmodium ovale: existe apenas na África.

Em pacientes das regiões endêmicas os sintomas costumam ser menos graves. O quadro clínico incluí  sintomas prodrômicos e duram em torno de três dias antes da febre típica. Geralmente há uma sensação de mal-estar, apatia, sonolência alternada com agitação ou inquietação, anorexia, cefaleia, náusea e vômitos. Pode haver febre baixa nesta fase. Depois surgem os paroxismos de febre, que podem ser típicos ou não. O paroxismo febril ocorre com periodicidade própria da espécie (72 horas para o P. falciparum e P. malariae e 48 horas para os demais), mas nos primeiros dias de sintomas esta periodicidade não ocorre.

No paroxismo típico, subitamente aparece sensação de frio, sudorese e intenso mal-estar, dor de cabeça e mialgia generalizada. A tríade malárica típica é febre, calafrio e  cefaleia. Durante a febre pode haver artralgia, náusea, vômitos e diarreia, tonteira, tosse, dispneia, dor abdominal, dor muscular, dor nas costas, palidez, icterícia, hipoglicemia e anemia grave. A crise dura um tempo variável e melhora com uma crise de sudorese profusa e cessação progressiva do mal-estar. Entre as crises, o paciente sente uma certa fadiga, mas o estado geral é mantido. Cerca de 1/5 dos casos são afebris no início. Hepatomegalia, por sua vez, é frequente já na primeira semana e esplenomegalia um pouco mais tarde.

A febre na malária muitas vezes pode ser característica, observando-se a sequência calafrio-febre-sudorese. A febre se inicia quando as hemácias se rompem.

Em particular, os pacientes com malátia por plasmodium falciparum podem desenvolver complicações, que incluem:

1.IRA e necrose tubular aguda

2-Síndrome da angústia respiratória aguda ( SARA)

3-Coagulação intravascular disseminada.

4-Malária cerebral: complicação grave caracterizada por coma ou rebaixamento dos níveis de consciência (pelo edema cerebral). Outros sintomas da malária cerebral incluem: cefaleia, náusea, vômitos, tremores, estrabismo, confusão, delírio, disartria, paresias, hemiparesias, alterações de comportamento, cegueira, convulsões, uremia e hipoglicemia. No edema cerebral da malária, a administração de corticoides é contra-indicada (ao contrário das outras causas de edema cerebral), pois prolonga o coma. O tratamento é a hidratação do paciente.

O diagnóstico se baseia no achado do parasita na circulação periférica, que pode ser obtido por esfregaços, e a gota espessa, com a sensibilidade do primeiro sendo superior. Achados laboratoriais inespecíficos incluem:

-Anemia normocítica-normocrômica e progressiva. A anemia é por aumento da destruição e redução da produção de eritrócitos. No leucograma, a leucopenia é o achado mais comum. Também é frequente linfocitose e monocitose. A doença não causa eosinofilia. Leucocitose é rara, assim como os desvios para a esquerda e devem sempre levar em consideração a possibilidade de sepse bacteriana associada. Plaquetopenia é um achado frequente e se recupera rapidamente com o tratamento.

-Aumento discreto de transaminases:

-Predomínio do aumento de bilirrubina indireta, embora a malária também pode levar a lesão hepatocelular.

-Hipoglicemia e acidose lática nas formas mais graves.

O tratamento é com agentes, a maioria dos casos pode ser tratada ambulatorial­men­te com medicação oral. No tratamento da malária utilizam-se os antimaláricos, que agem sobre cada forma parasitária e a escolha das drogas a serem usadas depende da espécie do parasita, da fase da doença, da gravidade e da idade do doente. O plasmodium falciparum é associado aos casos mais graves e o plasmodium falciparum, em formas graves deste subtipo, devem ser tratados artesunato. Não iremos discorrer sobre especificidades do tratamento.

São critérios para definir malária por plasmodium falciparum severa:

Malária cerebral: índice de Glasgow menor que 11, com parasitemia por p.falciparum na exclusão de outras causas de encefalopatia.

Anemia severa: Hb<5g/dl ou hematócrito<15% em presença de parasitemia>10.000/ml

Desconforto respiratório: edema pulmonar ou síndrome de desconforto respiratório.

Insuficiência renal: débito urinário menor que 400 ml em 24 horas ou creatinina >3mg/dl

Hipoglicemia: Glicemia < 40mg/dl

Colapso circulatório: pressão arterial sistólica<70mmHg

Alterações de coagulação: sangramento espontâneo ou evidências de CIVD

Alterações de nível de consciência com prostação, icterícia e vômitos intratáveis e parasitemia>=2%: em indivíduos não imunizados devem ser tratados como malária severa.

Leptospirose

A leptospirose é uma zoonose aguda febril de distribuição mundial, causada pela espiroqueta Leptospira interrogans, transmitida por contato direto ou indireto com urina de um animal infectado. A manifestação da doença varia muito, sendo a maioria representada por quadros assintomáticos de evolução benigna. A síndrome de Weill é a manifestação grave da leptospirose (5-10% dos casos da doença); que resulta em icterícia, manifestações hemorrágicas e insuficiência renal; 85% dos casos sintomáticos de leptospirose são anictéricos.

A incidência da leptospirose aumenta muito nas épocas de enchentes, devido à transmissão indireta através da água contaminada com urina de ratos infectados.

O período de incubação é de 7-12 dias. Após a infecção, a leptospira atinge a corrente sanguínea disseminando-se por múltiplos órgãos e tecidos, incluindo o fígado onde causam disfunção hepatocelular com diminuição da síntese de fatores de coagulação, albumina e diminuição da esterificação do colesterol. Nos rins, a leptospira pode induzir danos tubulares através da formação de imunocomplexos, por hipoxemia e às vezes por efeito tóxico direto das leptospiras com quadro de nefrite intersticial e necrose tubular com insuficiência renal. Em músculos, as alterações incluem formação de vacúolos citoplasmáticos e miosite. A Leptospira se liga a um receptor específico na célula endotelial, provocando lesão endotelial (capilarite), que, associada ao consumo de plaquetas, será responsável pela diátase hemorrágica.

A leptospirose tem início abrupto cursando inicialmente  com uma fase aguda ou septicêmica na primeira semana, seguida de uma fase imune caracterizada pela produção de anticorpos e excreção de leptospira na urina.

A grande maioria dos casos de leptospirose é assintomática ou oligossintomática, semelhante a um quadro gripal. A forma benigna acomete 60 a 70% dos casos e apresenta duas fases. Uma primeira fase septicêmica cursa com febre, calafrios, mialgias, cefaleia, dor retrorbitária intensa e semelhante a dengue, fotofobia, mialgias (região lombar em musculatura paravertebral especificamente, panturrilhas e/ou coxas), dor abdominal que assemelha-se a pancreatite e colecistite, sufusões hemorrágicas ou, raramente, com um rash cutâneo de curta duração (menos de 24 horas) que pode ser macular ou purpúrico. Estes sintomas ocorrem em 75-100% dos pacientes e 25-35% dos pacientes apresentam tosse produtiva associada e cerca de 50% dos pacientes apresentam náuseas, vômitos e diarreia. Sintomas menos frequentes são artralgias, dor de garganta e dor abdominal. Cerca de 5 a 10% dos pacientes evoluem com icterícia associada ou não a insuficiência renal aguda, plaquetopenia (menor que 100 mil plaquetas/mm³), alterações hemorrágicas e insuficiência respiratória por hemorragia alveolar. Apesar de a doença ser classicamente descrita como bifásica, menos de 50% dos pacientes apresentam as duas fases.

Quase todos os pacientes apresentam mialgias severas, principalmente em região de panturrilhas e região lombar, indicando possível tropismo da leptospira, e a maioria apresenta elevações de enzima muscular podendo eventualmente evoluir com rabdomiólise, cefaleia com fotofobia também é frequente.

O exame físico pode apresentar hepatoesplenomegalia, mas é inespecífico na maioria dos casos, a presença de sufusões hemorrágicas conjuntivais sugere o diagnóstico de leptospirose. Hipersensibilidade muscular, linfadenopatia, hiperemia de orofaringe e estertoração pulmonar podem ocorrer em 7-40% dos casos. Outras manifestações oculares incluem dor e hipersensibilidade da musculatura extrínseca muscular, também uveíte anterior é descrita nestes pacientes podendo evoluir com cegueira. Corioretinite, neurite ótica e papiledema também são relatados.

Na fase imune, que ocorre com cinco a sete dias de sintomas acontece a defervescência da febre e o paciente apresenta melhora clínica  progressiva, que pode ser definitiva ou seguida 1-3 dias após pela segunda fase da doença.

Os pacientes podem apresentar meningite asséptica, com cefaleia intensa, vômitos, sinais de irritação meníngea e uveíte, com duração de uma a três semanas.

Na fase inicial há multiplicação do agente no sangue. Ocorre, em média, de uma a duas semanas após o contato. Esta fase inicial é seguida por um período onde há o comprometimento localizado de órgãos específicos, na qual o agente desaparece da corrente sanguínea, localizando-se no fígado e nos rins. A eliminação de parasitas na urina fica mais intensa nesta fase, ao mesmo tempo que surgem anticorpos.

O acometimento hepático cursa com alterações da arquitetura hepática, que se expressa com icterícia e colestase. Nos rins, a necrose tubular aguda é a manifestação mais característica. A lesão do SNC ocorre em mais de 80% dos pacientes, nos quais se observa um líquor com características de meningite viral, com aumento dos linfócitos. A miosite é frequente e nos pulmões podem ocorrer pneumonite intersticial e hemorragias.

A doença de Weil é definida por alteração de função hepática e renal, sendo  forma de doença severa que ocorre na fase imune e acontece em 10-15% dos pacientes. Os pacientes mantêm febre alta após a fase aguda e ocorre na sequência insuficiência hepática, renal, pneumonite hemorrágica, arritmias cardíacas e colapso hemodinâmico.

A icterícia tipicamente resulta da injúria vascular na ausência de necrose hepatocelular. Os níveis de bilirrubina se elevam frequentemente em níveis maiores que 20mg/dl chegando ao seu pico após o sétimo dia de evolução em 85% dos pacientes. Nos pacientes ictéricos 25% desenvolvem hepatoesplenomegalia,com a progressão da doença com isquemia hepática intensa os níveis de bilirrubina maiores que 80mg/dl acompanhadas de elevações modestas de fosfatase alcalina e aumento de transaminases que raramente excedem  a 200mg/dl.

Insuficiência renal aguda com aparecimento rápido de uremia e na maioria das vezes sem oligúria. Na fase aguda, os níveis de ureia raramente ultrapassam 100mg/dl, ou os níveis de creatinina dificilmente passam de 2mg/dl, porém estas aumentam rapidamente durante a segunda fase da doença evoluindo rapidamente para necessidade de diálise. Plaquetopenia ocorre mesmo na ausência de CIVD e acompanha a disfunção renal progressiva.

Manifestações pulmonares ocorrem entre 20-70% dos casos e variam desde forma benigna em que pacientes recuperam-se sem sequelas e complicações e outra forma que pode ser fatal. Pneumonite hemorrágica severa e síndrome de angústia respiratória podem se manifestar, mesmo na ausência de insuficiência renal e hepática. Hemoptise franca pode ocorrer mesmo na fase aguda, juntamente com tosse.

Insuficiência cardíaca é rara. Nas formas leves, alterações eletrocardiográficas são comuns e eventualmente arritmias cardíacas como fibrilação e flutter atrial ocorrem principalmente nas formas severas. Bloqueios átrio-ventriculares e alterações do segmento ST sugerem pericardite e normalizam posteriormente em quase todos os pacientes durante a evolução. 

Deve-se acrescentar que as manifestações clínicas podem ser dependentes do sorotipo da leptospira. A mortalidade pela síndrome de Weill é considerável, chegando de 6 a 13% dos casos, mas é maior em pacientes com aparecimento rápido de uremia, principalmente se oligúria associada.

D- Diagnóstico

O diagnóstico da leptospirose se baseia em dados epidemiológicos (contato com lixo, enchentes, roedores), clínicos e laboratoriais.

Os exames inespecíficos podem apresentar as seguintes alterações:

- Hemograma: leucocitose baixa com desvio à esquerda, neutrofilia e agranulocitose, o que diferencia a leptospirose das hepatites por vírus; plaquetopenia (nas formas graves).

- TGO e TGP: discretamente aumentadas, o que diferencia a leptospirose da febre amarela (enzimas muito aumentadas). As enzimas canaliculares (FA, gama-GT) estão aumentadas pela colestase; hiperbi­lir­ru­bi­ne­mia, predominantemente às custas de bilirrubina direta.

- Ureia e Creatina: elevadas, mesmo na ausência de sintomas.

- Urina I: proteinúria.

- CPK: muito aumentada pela miosite.

- LCR: com predomínio linfocítico

A realização de radiografia de tórax é indicada nos casos mais graves para avaliação de hemorragia alveolar. A alteração mais comum é infiltrado alveolar localizado nas bases ou periferia pulmonar, padrão similar a outras doenças hemorrágicas pulmonares com infiltrado alveolar esparso e que pode evoluir com conglomeração dos infiltrados. Outros pacientes apresentam infiltrado intersticial e na tomografia computadorizada pode apresentar infiltrado em vidro despolido. Congestão pulmonar secundária a miocardite pode ocorrer.

O lavado broncoalveolar realiza diagnóstico precoce de hemorragia alveolar.

O diagnóstico laboratorial específico pode ser feito em vários materiais do doente (sangue, líquor, urina, biópsia renal ou hepática), pela demonstração do agente ou pela sorologia.

Demonstração do agente: microscopia de campo escuro de espécimes da urina ou sangue embora defendida por especialistas da Índia não é recomendada pela maioria dos autores pelo mundo, imunofluorescência ou coloração pela prata (Fontana-Tribondeau) também são métodos de baixa sensibilidade.

Cultura em meio Fletcher: pode ser feito por inoculação de material (sangue, LCR, macerado de tecidos) em cobaia. Após cinco dias da inoculação, o animal é sacrificado e o sangue é semeado no meio de cultura Fletcher, também o meio EMJ e Stuart são importantes.

Sorologia: técnica mais empregada para diagnóstico laboratorial. Devem-se colher duas amostras num intervalo de 10-15 dias e observar aumento nos títulos de anticorpos de pelo menos quatro vezes. Há dois tipos de sorologia:

j        Sorologia gênero-específica: identifica Leptos­pira de uma forma geral. Utiliza imunofluores­cên­cia, fixação do complemento, hemaglutinação, ELISA etc. Detecta anticorpos contra Leptospira, já na primeira fase da doença e fornecem o diagnóstico mais precocemente que a reação de soro-aglutinação microscópica. O teste de ELISA-IGM e IgA tem alta sensibilidade e especificidade e deve ser realizado até duas semanas após o início dos sintomas;

k        Sorologia sorogrupo-específica: a soro-aglutinação microscópica é o método de preferência, e o mais recomendado pela Organização Mundial de Saúde.

O soro do paciente é diluído em 1:50 e adicionado ao mesmo volume de antígeno de cada sorogrupo (23 tubos). Depois faz-se a observação em campo escuro para ver se houve reação e com qual antígeno (no sorogrupo positivo há desaparecimento das leptospiras e formação de grupos por aglutinação). Uma reação de soro-aglutinação é positva nas diluições iguais ou superiores a 1:100. Lembrar que a sorologia negativa antes do sétimo dia da doença não descarta leptospiro­se.

Dentre as técnicas sorológicas de diagnóstico o teste de aglutinação microscópica (MAT) é considerado o padrão-ouro, o critério para sua positividade é o aumento em quatro vezes dos títulos iniciais ou a conversão da soronegatividade para títulos de 1/100 ou maiores.

O mais importante avanço recente no diagnóstico da leptospirose é o desenvolvimento de novas técnicas sorológicas como os novos ensaios ELISA, que conseguem fazer o diagnóstico precocemente começando a apresentar positividade no quinto dia após o aparecimento dos sintomas. Um estudo demonstrou que este ensaio foi superior ao MAT com sensibilidade de 93% em comparação com 76% do MAT e especificidade comparável respectivamente de 94% e 97%. Deve-se lembrar ainda que O Center of Disease Control(CDC) recomenda o uso de imunoensaio com sensibilidades de 27%, 84% e quase 100% respectivamente nos tempos 3, 7-9 e 12 dias respectivamente. As técnicas de biologia molecular como PCR apesar de promissoras ainda não têm disponibilidade ampla para o diagnóstico da leptospirose.

As tabelas abaixo sumarizam as alterações inespecíficas e específicas laboratoriais que os pacientes com leptospirose apresentam.

O uso de antibióticos é destinado principalmente nas fases iniciais. O emprego de Doxicilina (100mg 2x/dia por 7 dias) foi sugerido nas formas anictéricas com redução da gravidade e da duração dos sintomas em dois dias, além da diminuição do aparecimento de leptospiras em culturas de urina.

A penicilina é a droga de escolha para formas graves apresenta como benefícios de sua utilização a diminuição dos dias de febre, recuperação mais rápida da função renal e diminuição do tempo de internação hospitalar. Outro estudo demonstrou que seu uso em pacientes evoluindo com insuficiência renal não alterou a evolução. Os seguintes esquemas podem ser utilizados:

1ª escolha: Penicilina cristalina 2 milhões UI IV 6/6 h por 7 a 10 dias

Esquemas alternativos:

Ampicilina 500mg-1g 6/6h por 7 a 10 dias

Amoxicilina 500mg 8/8h por 7 a 10 dias

Doxiciclina 100mg 12/12h por 7 dias

Tetraciclina 500mg 6/6h por 7 a 10 dias

Estudos compararam o uso de penicilina cristalina com cefalosporinas como o ceftriaxone e a cefotaxime e demonstrou que estas são equivalentes.Uma meta-análise da Cochrane conclui que devido ao pequeno número de trabalhos randomizados publicados não há suficiente evidência para realizar recomendações a respeito do uso de antibióticos neste paciente.

Os pacientes que evoluem com desconforto respiratório devido à hemorragia alveolar devem receber suporte ventilatório não-invasivo, com pressão positiva (máscara de CPAP), ou invasivo, através da intubação orotraqueal. A  ventilação mecânica deve garantir altos níveis de Pressão Expiratória Final Positiva – PEEP (> 15 cm H 2 O) associado a baixo volume corrente (± 6 mL/kg).

Um trabalho prospectivo randomizado em pacientes com leptospirose e Síndrome da Angústia Respiratória (SARA) demonstrou superioridade da estratégia ventilatória protetora com baixos volumes corrente e PEEP alto, porém a amostra deste trabalho é pequena ainda para conclusões.

Outras medidas terapêuticas são: correção de distúrbios hidroeletrolíticos com expansão volêmica e, na vigência de insuficiência renal, indicação de diálise, obtendo-se bons resultados com a diálise peritoneal.

A expansão volêmica nestes pacientes é controversa, pois embora os pacientes possam evoluir com sepse e instabilidade hemodinâmica com déficit volêmico importante, por outro lado os pacientes apresentam dano endotelial vascular e vasodilatação com extravasamento de fluidos e com facilidade apresentam congestão pulmonar e quadros de edema agudo de pulmão. A conduta mais apropriada provavelmente requer a indicação precoce de diálise e reposição de fluidos deve ser individualizada para cada paciente, mas deve ter como objetivo recuperar a perfusão adequada dos órgãos.   

4. Hepatite

Os principais vírus hepatotróficos incluem os da hepatite A, da hepatite B, da hepatite C, da hepatite D e da hepatite E. A infecção pelo vírus da hepatite A (HAV) é, em geral, transmitida por via oro-fecal e podem ocorrer epidemias em grande escala devido à contaminação de alimentos e água potável. O período de maior contagiosidade ocorre durante as duas semanas antes do aparecimento da doença; contudo, devido à propagação através das fezes, as precauções entéricas estão indicadas também durante as duas a três primeiras semanas de doença clínica. Transmissão sexual e parenteral pode ocorrer, embora o período de viremia seja pequeno. O vírus da hepatite B (HBV) é formado por uma proteína do envoltório externo (contendo o antígeno de superfície da hepatite B, o AgHBs) e o nucleo­ca­psí­dio viral (contendo o antígeno do cerne da hepatite B, o AgHBc). O AgHBs é detectável no soro em quase todos os casos de infecção aguda e crônica pelo HBV. O antígeno “e” da hepatite B (AgHBe) é um produto do gene do cerne e, em geral, pode ser detectado no soro quando ocorre replicação viral ativa.

Em resposta à infecção surgem anticorpos (Ac) contra os vários antígenos virais, e esses Ac podem ser detectados por meio de provas sorológicas. Ac contra o AgHBs (anti-HBs) aparecem após infecção pelo HBV ou vacinação e sua presença confere imunidade (exceto nos raros casos de infecção crônica pelo HBV quando são detectados níveis muito baixos de anti-HBs). O Ac contra o cerne da hepatite B pode ser detectado em duas frações: anti-HBc IgM e anti-HBc total. De modo geral, anti-HBc IgM é encontrada na infecção aguda, mas às vezes pode ser detectada durante períodos de replicação viral na doença crônica. O anti-HBc total inclui frações IgM e IgG, sendo positivo nas doenças agudas (devido à presença de IgM), nas doenças crônicas (devido predominantemente à IgG) e nos pacientes que se recuperaram de um processo infeccioso (devido à IgG). AgHBe será encontrado durante os períodos de replicação significativa. Ac anti-HBe será encontrado em períodos de baixa replicação.

Em raras ocasiões, os pacientes com anti-HBs e anti-HBc total conseguem reativar o HBV na vigência de imunossupressão (p. ex., transplante). O vírus da hepatite C (HCV), por sua vez, tem um período de incubação típico de seis semanas a seis meses, embora possa ser de apenas duas semanas. O exame de triagem diagnóstica é a pesquisa de anticorpo contra o vírus da hepatite C (Ac anti-HCV). O achado de Ac anti-HCV sugere exposição prévia ao HCV, e o anticorpo não confere imunidade. O principal objetivo do tratamento da hepatite C é a prevenção da fibrose hepática progressiva.

A decisão de iniciar tratamento depende de vários fatores, mas depende fundamentalmente da evidência histológica ou virológica de infecção crônica. Em 1997, por exemplo, o consenso do NIH era  contra o tratamento da hepatite C crônica, mesmo em pacientes com evidência na biópsia hepática de hepatite crônica (2). Em 2002, entretanto uma revisão deste consenso sugere que muitos fatores devem ser levados em consideração ao decidir iniciar o tratamento nestes pacientes incluindo genótipo, achados de biópsia hepática,sintomas e outros fatores.

As recomendações para tratamento segundo a American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) em 2004 são similares às recomendações do National Institutes of Heath (NIH), estes consensos recomendam que:

- Biópsia hepática deve ser realizada em todos os pacientes em que se considera o tratamento independente do nível das enzimas hepáticas.

- O tratamento considerado de escolha é o uso do peginterferon associada com ribavirina.

-Tratamento deve ser considerado em pacientes com fibrose de grau 3, além da região portal.

- Independente do nível das transaminases a decisão de iniciar tratamento deve ser  individualizada dependendo da severidade da hepatite na biópsia, efeitos adversos, entre outros.

O tratamento é fortemente recomendado nos seguintes pacientes:

->18 anos de idade;

-ALT/TGP anormalmente elevada;

-Fibrose significativa além da região portal;

-Manifestações extra-hepáticas (crioglobulinemia...);

-Doença hepática compensada;

-Níveis hematológicos aceitáveis;

-Pacientes desejosos de seguir e se manter aderentes ao tratamento.

Nas seguintes condições, a decisão de tratar deve ser individualizada:

- Níveis de transaminases persistentemente normais.

- Falha prévia de tratamento consistindo de interferon e ribavirina ou peginterferon sozinho.

-Biópsia com fibrose leve.

-Hepatite C aguda.

-HIV positivo.

-<18 anos.

-Doença renal crônica.

-Cirrose descompensada.

-Pacientes transplantados hepáticos.

O tratamento atual da hepatite C somente consegue a cura de aproximadamente metade dos tratados. Por enquanto, as únicas drogas disponíveis, o interferon e a ribavirina, são medicamentos que não foram desenvolvidas para tratamento da hepatite C. Eles se encontravam no mercado e afortunadamente demonstraram alguma eficácia no tratamento da doença. Atualmente existem pesquisas, muitas, e nas mais diversas direções, específicas para combater o vírus da hepatite C.

O interferon pegilado foi estudado apresentando vantagens em relação ao uso do interferon convencional e provavelmente o substituirá como terapia padrão nestes pacientes.

Uma revisão sistemática da literatura foi realizada pela Cochrane comparando o interferon pegilado com ribavirina e interferon e ribavirina para tratamento da hepatite C, foram analisados sete estudos de um total de 18 (11 foram excluídos por ser considerado que houve viés na alocação dos grupos), o interferon pegilado foi superior em relação à resposta viral sustentada com diminuição de 20% do risco relativo, dados de maior impacto para o prognóstico não foram analisados, pois foi considerado que não havia dados suficientes para tirar conclusões,o interferon pegilado foi associado mais frequentemente com redução da dosagem de medicações, porém neutropenia ocorreu 2,25 vezes mais nos pacientes recebendo interferon pegilado e plaquetopenia em 2,28 vezes mais pacientes. Estes estudos todos demonstraram a superioridade do uso do interferon pegilado, mas nenhum estudo demonstrou ou foi elaborado para verificar mudanças de fatores de maior relevância como sobrevida e progressão para cirrose.

O vírus da hepatite D (HDV), ou agente delta, exige a presença de HBV para que haja infecção e replicação. A infecção por HDV ocorre mais frequentemente em indivíduos politransfundidos e em usuários de drogas IV. A doença fulminante é mais comum com o HDV, e hepatite crônica ocorre na maioria dos pacientes.

O vírus da hepatite E (HEV) tem um período de incubação de duas a seis semanas. A transmissão assemelha-se bastante à do HAV e gestantes têm risco de evolução ruim. A insuficiência hepática fulminante não se restringe à hepatite viral, mas também pode ocorrer como resultado do uso de fármacos, de isquemia, de exposição a toxinas, de esteatose hepática aguda da gravidez, da doença de Wilson ou da síndrome de Reye. A hepatite viral é a causa mais comum, mas a descrição clínica e a conduta aplicam-se a todos os casos de insuficiência hepática fulminante. As manifestações consistem em encefalopatia e TP prolongado.

Outras manifestações incluem agravamento da icterícia, sangramento gastrointestinal, sepse, coagulopatia, hipoglicemia, insuficiência renal e anormalidades eletrolíticas. A taxa de mortalidade é superior a 80% quando os pacientes se encontram em coma hepático no estágio IV. A morte decorre, em geral, de insuficiência hepática progressiva, sangramento GI, edema cerebral, sepse ou arritmias.

G- Hepatite crônica

A hepatite viral crônica é definida como inflamação hepática persistindo durante, pelo menos, seis meses e associada à infecção por HBV, HCV ou HDV. A classificação histopatológica com padronização da hepatite crônica foi desenvolvida. Esse sistema de classificação indica a etiologia, o grau e o estágio da doença crônica.

A graduação e o estadiamento são medidas da gravidade do processo necro inflamatório e da fibrose, respectivamente, e recebem um valor numérico de 0 a 4. Para fins de estadiamento, 0 indica ausência de fibrose e 4 indica cirrose.

AgHBs- infecção por HBV (aguda ou crônica).

AgHBc- detectável apenas no tecido hepático.

AgHBe- infecção ativa, correlaciona-se com replicação viral e indica alta infectividade. Se persistir por 6-8 semanas, sugere evolução para cronicidade.

Anti-HBs- recuperação clínica e imunidade.

Anti-HBc- contacto com VHB (agudo ou pregresso).

Anti-HBc IgM- infecção aguda, ausente na infecção crônica.

Anti-HBe- pouca replicação viral.

H- Tratamento

A conduta na hepatite viral inclui a profilaxia dos contatantes próximos e a terapia baseada na gravidade e na cronicidade da doença.

A terapia da hepatite viral aguda é basicamente de suporte. As crianças com hepatite aguda pelo HAV e HEV que frequentam creches ou escolas devem permanecer afastadas por um período de duas semanas do início dos sintomas, quando então a excreção fecal do VHA estiver muito baixa, com pouco risco de transmissão.

O tratamento é feito predominantemente em esquema ambulatorial, e as enzimas hepáticas (TGO, TGP) e as provas de síntese hepática (bilirrubina, albumina, TP) devem ser monitoradas  para avaliar a recuperação do paciente. Não é necessário repouso no leito, mas exercícios físicos pesados devem ser evitados. Não há indicação de benefícios com o uso de corticoides ou drogas antivirais na hepatite aguda. Podem ser prescritos antieméticos e antitérmicos. A ingestão de gordura deve ser limitada quando os pacientes apresentam diarreia, vômitos ou náuseas. A ingestão de etanol deve ser evitada. Suplementos multivitamínicos podem ser úteis para os pacientes desnutridos ou com anorexia grave, mas não-recomendados de rotina para doentes eutróficos. Em raras ocasiões, é necessária a internação. A hospitalização está indicada na presença de coagulopatia, hipoglicemia, vômitos incoercíveis, alteração do comportamento ou nível de consciência (encefalopatia). Em um pequeno grupo de pacientes pode ocorrer insuficiência hepática fulminante, que é detectada por redução dos níveis de transaminases e de albumina, por elevação dos níveis de bilirrubina e por prolongamento do TP. Os doentes devem ser monitora­dos até a resolução bioquímica e sorológica da hepatite aguda, sendo de grande importância o reconhecimento dos casos com evolução para a cronicidade.

O tratamento da insuficiência hepática fulminante consiste em terapia de suporte com o paciente internado. Para esses pacientes, é necessária assistência especializada por uma equipe de transplante hepático. O aporte de calorias e de glicose deve ser monitorado. Suplementos vitamínicos (inclusive vitamina K) e profilaxia de úlcera de estresse devem ser prescritos. Plasma fresco congelado e sangue devem ser administrados quando houver evidências de hemorragia ativa. Deve-se pensar em transplante nos casos de insuficiência hepática fulminante.

O tratamento da hepatite B crônica consiste em alfa-interferon (IFN-alfa, 5 milhões de unidades SC uma vez ao dia durante 16 semanas ou interferon peguilado 1x/semana por 12 meses). Esse esquema terapêutico promove redução persistente da replicação e remissão bioquímica e histológica de cerca de um terço dos pacientes, com desaparecimento do AgHBs em aproximadamente 10%. As indicações atuais restringem o uso do IFN para hepatite viral crônica àqueles pacientes com níveis altos de TGO sem evidências de hepatopatia descompensada (sem história prévia de sangramento varicoso, ascite ou encefalopatia). Vários análogos nucleosídios (lamivudina, adefovir e entecavir) têm um efeito inibitório sobre a replicação do HBV e podem ser utilizados no tratamento da hepatite B crônica, mas até o momento estas drogas devem ser mantidas por tempo superior a 1 ano, devido altas chances de recidivas após a suspensão dessa medicação. Na hepatite crônica por HCV, os interferons peguilados 1 x/semana promovem taxas de resposta virológica sustentada superiores ao interferon convencional. A terapia é apropriada apenas para alguns pacientes devido aos significativos efeitos tóxicos e colaterais. Estudos estão sendo feitos para avaliar a eficácia da ribavirina associada ao IFN. O sucesso do IFN-alfa na hepatite D é limitado, e anos de tratamento com doses elevadas são necessários para obter alguma resposta. O transplante de fígado estaria indicado para a doença avançada, mas recorrência da doença já foi documentada nas infecções por HBV, HCV e HDV quando não é prescrita terapia antiviral específica. Infelizmente, os efeitos colaterais dos interferons são frequentes e podem ser um empecilho para a continuação do tratamento. Os efeitos mais comuns são: perda de peso, mialgia, febre, irritabilidade, náuseas, queda de cabelo, artralgias e tonturas. Plaquetopenia, leucopenia e disfunções de tireoide são observadas.

5. Febre tifoide

Doença invasiva, septicêmica, em virtude da capacidade do agente causal, a bactéria Salmonella tiphy, transpor as barreiras linfáticas do trato gastrointestinal. S. tiphy não é encontrada em animais, a doença é disseminada somente a partir das fezes do homem, através de água e alimentos contaminados. O período de incubação é de 1-3 semanas (média de 12 dias), sendo definido como o período desde a ingestão da bactéria até o surgimento da febre.

O quadro clínico dura aproximadamente quatro semanas. A hepatomegalia é frequente, e a esplenomegalia aparece em 70% dos casos. Adenomegalia é menos comum. No período prodrômico observa-se febre ascendente e contínua, mialgia, cefaleia, astenia e mal-estar. Roséola tífica é o exantema de tronco muito raro, que pode aparecer no período prodrômico da doença.

Entre as 1ª a 3ª semanas: a febre torna-se estável, alta e mantida. Os sintomas inespecíficos ficam mais intensos e têm início o estado tífico (queda do nível de consciência). Há alteração do hábito intestinal (obstipação nos adultos e diarreia nas crianças). No final da 3ª semana, o paciente que estava obstipado apresenta uma diarreia profusa esverdeada (em “sopa de ervilhas”).

No período de convalescência na quarta semana começa a regressão dos sintomas. Alguns pacientes apresentam queda de cabelos. Até cerca de 5 a 10% dos doentes poderão apresentar uma recaída da febre após a quarta semana. Com o uso de antibióticos, a prevalência de recaídas tornou-se mais frequente. Acredita-se que, com o uso da antibioticoterapia, talvez não haja desenvolvimento adequado do sistema imune, induzindo a persistência de algumas bactérias viáveis, as quais provocariam as recaídas.

6-Púrpura Trombocitopênica Trombótica/Síndrome hemolítica urêmica

Ambas cursam com anemia hemolítica microangiopática. A síndrome hemolítica urêmica é bem mais frequente em crianças. Entre as causas podemos citar além da forma idiopática, em que deficiência da ADAMTS 13 é frequente. Outras causas incluem pós-diarreia sanguinolenta (E.coli O157:H7), drogas (ticlopidina, clopidogrel, quinino), pós-transplante alogênico de medula óssea, gestação. O tratamento tem como esteio a plasmaférese. A tabela abaixo mostra as principais diferenças entre a PTT r s síndrome hemolítica urêmica.

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