Hiponatremia

A hiponatremia é definida como uma diminuição dos níveis de sódio sérico para valores inferiores a 136 meq / L, é o mais comum distúrbio hidroeletrolítico em pacientes internados, sendo também frequente no ambiente ambulatorial.Podendo ser encontrada em mais de 15% dos pacientes internados em hospital geral e prevalência populacional geral de até 1%. A prevalência aumenta com a idade e em pacientes com mais de 65 anos pode chegar até 7%. A hiponatremia é considerada aguda quando sua duração é menor que 48 horas, a hiponatremia crônica é particularmente frequente nos pacientes idosos, a importância na diferenciação entre hiponatremia aguda e crônica tem importância, pois implica em mudança no seu manejo, com a correção da hiponatremia aguda ocorrendo em velocidade mais rápida do que em pacientes com hiponatremia crônica.

Avaliação inicial

Na avaliação inicial destes pacientes é importante verificar se existe histórico de desidratação ou perda de volume, ingesta alimentar, uso de medicações e o exame físico voltado a demonstrar estado volêmico dos pacientes, se há presença de edema periférico e ascite e sinais de outras doenças, como pneumopatias, disfunção hepática ou cardíaca e insuficiência adrenal.

É essencial, também, tentar determinar a causa da hiponatremia, pois sua causa também modifica seu manejo.

Uma das primeiras perguntas a serem respondidas é se a hiponatremia é verdadeira ou apenas a chamada pseudo-hiponatremia. A pseudo-hiponatremia é uma situação em que a mensuração da hiponatremia é falseada devido a circunstâncias clínicas como graves hipertrigliceridemias, ou quando há substancial quantidade de paraproteínas no sangue como no mieloma múltiplo, neste caso o paciente apresenta a chamada hiponatremia isotônica e não hipotônica como seria esperada, a osmolaridade de pacientes com hiponatremia verdadeira é abaixo de 280 mosm/L ao contrário dos pacientes com pseudo-hiponatremia que apresentam osmolalidade plasmática normal. Esta alteração ocorre, principalmente, quando a natremia é mensurada em aparelhos de espectrofotometria de chama que só detectam o sódio em fase aquosa. Quando a mensuração é realizada por métodos íon seletivos ou ionometria este tipo de erro é minimizado, embora ainda existam descrições de pseudo-hiponatremia com mensuração de sódio por ionometria.

Na abordagem da hiponatremia, a segunda questão a ser avaliada é o estado volêmico do paciente, neste caso a história clínica e o exame físico podem fornecer pistas importantes de diagnóstico que ajudam a hiponatremia como hipovolêmica, euvolêmica ou hipervolêmica, com causas diferentes causando cada um destes tipos de hiponatremia.

A hiponatremia hipovolêmica ocorre nos casos de contração de volume, tal como é vista em pacientes com vômitos e diarreia, sudorese excessiva e uso de diuréticos. Um paciente pode apresentar, nesse caso, hipotensão ou  hipotensão postural ou taquicardia. Nesse cenário, a liberação de hormônio antidiurético (ADH) e renina ocorre como resposta compensatória. O diagnóstico do estado volêmico do paciente é clínico e baseado em fatores como os já mencionados, além de turgor de pele entre outros, mas alguns achados laboratoriais ajudam a confirmar que uma hiponatremia é hipovolêmica como uma concentração de sódio urinário abaixo de 20 meq / L, a osmolaridade da urina superior a 500 mOsm / kg H₂0 e, tipicamente baixo volume urinário. No entanto, os clínicos devem estar ciente de que os pacientes em uso de diuréticos podem não ter sódio urinário baixo.

Uma vez que a hiponatremia foi determinada como hipovolêmica, deve ser determinada qual é a fonte de perda de volume e principalmente sódio , esta perda pode ser dividida em:

Perdas renais: o sódio urinário é maior que 20mEq/L. Exemplos: uso excessivo diuréticos, hiperglicemia com diurese osmótica, insuficiência adrenal, nefropatia perdedora de sal ou acidose tubular renal;

Perdas extrarrenais: o sódio urinário é menor que 10mEq/L. Exemplos: diarreia, vômitos, hemorragia, perda de fluidos para terceiro espaço (pancreatite, obstrução intestinal, peritonite), esmagamento muscular ou queimaduras.

A hiponatremia normovolêmica, por sua vez, tem algumas causas características como dipsomania, polidipsia psicogênica, hipotireoidismo, insuficiência adrenal secundária e, principalmente, a síndrome da secreção inapropriada de ADH (SIADH).

Pacientes com hipotireoidismo e hiponatremia apresentam hipotireoidismo bastante descompensado, a presença de bradicardia ocorre na maioria dos casos, nestes pacientes a dosagem de TSH pode confirmar o diagnóstico de hipotireoidismo.

A insuficiência adrenal, por sua vez, pode causar hiponatremia euvolêmica, principalmente se ocorre na forma secundária, quando não ocorra hipercalemia, dosagem de cortisol poderá ajudar no diagnóstico.

A SIADH apresenta muitas etiologias possíveis incluindo pneumopatias, doenças malignas, patologias intracranianas e uso de medicamentos. O diagnóstico de SIADH é de exclusão e implica em funções renais, tireoidiana e adrenal normais. A SIADH apresenta critérios diagnósticos obrigatórios:

-hiponatremia euvolêmica;

-Sódio urinário aumentado (> 40 meq/L);

-Ureia e creatinina normais (em geral valores baixos);

-Ácido úrico diminuído.

Em geral estes pacientes apresentam algumas destas causas de SIADH:

Presença de dor e pós-operatório: aumentam o risco de SIADH e hiponatremia, especialmente devido ao uso de soluções hipotônicas;

Doença do sistema nervoso central: AVCI, AVCH, hemorragia, lesões com efeito de massa, trauma, doenças inflamatórias;

Doença pulmonar: insuficiência respiratória aguda, ventilação mecânica, tuberculose, abscesso pulmonar;

Síndrome paraneoplásica: câncer de pulmão, mediastino, rins, linfomas, outros.

A hiponatremia pode, ainda, ocorrer associada com hipervolemia, neste caso a hiponatremia hipervolêmica, neste caso se associa a síndromes edematosas. Os diagnósticos diferenciais incluem insuficiência cardíaca, insuficiência hepática ou cirrose, insuficiência renal. Nestes pacientes, particularmente nos casos de insuficiência cardíaca, a presença de hiponatremia grave se associa com pior prognóstico.

Manifestações clínicas e Laboratoriais

Os sintomas da hiponatremia são dependentes da velocidade de sua instalação, pode ocorrer edema cerebral na hiponatremia aguda e sintomas de sistema nervoso central; sendo estas as principais características clínicas da hiponatremia, estes sintomas incluem:

a)sintomas sistêmicos: fraqueza, adinamia, anorexia, fadiga, vômitos, mal-estar; Em geral, começam a ocorrer quando a natremia cai para níveis entre 125 e 130 meq/L;

b)manifestações neurológicas: costumam ser progressivas e dependem do valor do sódio sérico e da velocidade de instalação. Incluem: sonolência, confusão, convulsões e coma. Pode ocorrer inclusive parada respiratória por hiponatremia. Em geral estas manifestações ocorrem quando o sódio cai para níveis entre 115-120 meq/L, a hiponatremia também pode diminuir o limiar convulsivo dos pacientes. Uma manifestação rara é o edema pulmonar não cardiogênico.

Outras manifestações serão dependentes da causa precipitante de hiponatremia, como hipotireoidismo, insuficiência adrenal entre outras. Outros sinais e sintomas podem surgir de acordo com a etiologia da hiponatremia; alguns exemplos são:

-insuficiência cardíaca: dispneia, edema de membros inferiores, hepatomegalia dolorosa, turgência jugular, B3, crepitações pulmonares;

-insuficiência hepática: ascite, edema de membros inferiores, telangiectasias, eritema palmar, ginecomastia, circulação colateral;

-diarreia aguda: desidratação, hipotensão, taqui­cardia.

Alguns exames laboratoriais são recomendados nestes pacientes e incluem mensuração do sódio sérico, sódio urinário e glicemia, outros exames que podem ser necessários incluem:

a)Medida direta da osmolalidade plasmática: A hiponatremia verdadeira cursa com hiposmolaridade, a osmolaridade pode estar elevada em pacientes com diabetes mellitus ou normal em pacientes com grandes dislipidemias e hiperproteinemias (paraproteínas) neste caso temos a pseudo-hiponatremia.

b)Medida direta da osmolalidade urinária: hiponatremia com urina diluída deve sugere os diagnósticos de polidipsia psicogênica ou primária. É importante lembrar hiponatremia associada à baixa osmolalidade e:

-estados edematosos à ICC, cirrose e doenças renais;

-normovolemia a medicamentos, SSIADH, hipotireoidismo, HIV, insuficiência adrenal;

-hipovolemia à avaliar o sódio urinário (em seguida).

c)Concentração urinária de sódio:

-menor que 10mEq/L: perda de sódio extra-renal (pele, trato gastrointestinal);

-maior que 20mEq/L: perda de sódio através dos rins. Nesse caso, as principais causas são:

–       diuréticos;

–       insuficiência adrenal;

–       nefropatias perdedoras de sal;

–       acidose tubular renal com bicarbonatúria.

d)Outros: devem ser solicitados de acordo com a hipótese clínica:

-dosagem de TSH;

-cortisol sérico basal e pós-estimulação com cortrosina (ACTH);

-radiografia ou tomografia de tórax: avaliar doenças pulmonares;

-tomografia de crânio: doenças neurológicas.

Manejo do paciente

O tratamento é voltado, principalmente, para causa de base da hiponatremia e com o objetivo de melhorar os sintomas de hiponatremia, anteriormente pacientes com hiponatremia severa eram tratados com o objetivo de se atingir sódio acima de 120 meq/L, mas esta abordagem não tem validação adequada e o objetivo do tratamento no departamento de emergência deve ser direcionado principalmente a resolução ou melhora de sintomas.

A velocidade da correção da hiponatremia é dependente da gravidade do paciente e se a hiponatremia tem sintomas associados ou não, o objetivo inicial deveria ser aumentar a natremia em cerca de 4 a 6 meq em 24 horas para evitar complicações como a mielinólise pontinha. Em pacientes com sintomas neurológicos e hiponatremia severa, definida por sódio menor que 120 meq/L, a correção deve ser realizada de forma mais rápida com elevação do sódio 4 a 6 meq/L em algumas horas, mas com o cuidado de que esta elevação não ultrapasse 8-12 meq/L em 24 horas.

Em pacientes com quadro emergencial com necessidade de correção rápida da natremia, a salina hipertônica pode ser utilizada em dose de 100 ml em bolus em 10 a 15 minutos e depois o restante da correção calculada para ocorrer em menor velocidade que iremos discutir à seguir.

Em pacientes com quadro de SIADH o tratamento de escolha é a restrição líquida para menos de 1-1,5 litros ao dia. Apesar da restrição volêmica, alguns pacientes necessitam de tratamentos adicionais, cujas opções incluem a demeclociclina, que é uma tetraciclina que inibe os
efeitos intracelulares de ADH nas células tubulares renais, pode ser utilizado a uma dose de 600 mg ao dia. O carbonato de lítio também já foi descrito nesta situação, igualmente com efeito de inibição dos efeitos do ADH, a evidência baseada em estudos científicos da eficiência deste tratamento é muito pequena. Outra opção descrita pela literatura é o uso da flúor-hidrocortisona, mas também sem evidência de benefício. A reposição de sal associada com furosemida poderia conseguir superar a capacidade de resposta tubular renal do ADH, assim além de salina hipertônica o paciente pode receber furosemida em dose de 20 mg. Deve-se lembrar que a reposição de solução fisiológica de cloreto de sódio à 0,9% nestes pacientes pode ser associada com piora da hiponatremia, pois com o ADH aumentado pode ocorrer retenção deste sódio administrado com a eliminação de todo volume de água da solução fisiológica. Isto é causado pela hipo-osmolaridade do soro fisiológico normal (osmolaridade de 308 mOsm / kg H₂0) em comparação com a osmolalidade da urina em doentes com SIADH (geralmente> 450 mOsm / kg de H₂0). Como resultado, a mudança fluido líquido ocorre toda para o espaço intravascular, o que piora a hiponatremia.

Uma nova classe de medicações utilizada para o propósito de tratar hiponatremia e com particular benefício em pacientes com hiponatremia com SIADH são os antagonistas da vasopressina.

Os antagonistas do receptor da vasopressina, também chamados de “vaptanos”, inibem o ADH por ligação aos receptores da vasopressina renais e induzindo aquarese, permitindo, assim, um controle do aumento da concentração sérica de sódio através da excreção de água livre em vez de sal e água combinados. Alguns ensaios clínicos randomizados foram realizados para avaliar a eficiência destas medicações , sendo a principal medicação estudada o tolvaptan. Estes estudos não só incluíram pacientes com SIADH, mas muitas vezes com hiponatremia hipervolêmica como ocorre em pacientes com insuficiência cardíaca.

Um dos vapatanos estudados foi o Conivaptan, que foi estudado em 6 estudos randomizados, usando dose de 40 a 80 mg ao dia a medicação mostrou eficácia significativa para corrigir os níveis de sódio em comparação com o placebo, quando administrado por via intravenosa deve ser realizada uma dose inicial de 20 mg durante 30 minutos seguido de uma infusão contínua de 20-40 mg ao dia. Em estudos que compararam doses orais do conivaptan não houve diferenças entre as doses de 40 mg e 80 mg ao dia. Avaliaram a eficácia e tolerabilidade. A medicação foi considerada segura e bem tolerada. O tolvaptano é um antagonista via oral seletivos do receptor V2. Pelo menos seis ensaios clínicos randomizados com o tolvaptano foram realizados em pacientes com hiponatremia euvolêmica ou hipervolêmica, dois deles reuniram mais de 400 pacientes combinados. O tolvaptano em dose de 15 a 60 mg ao dia coinseguiu manter os níveis de sódio significativamente mais altos quando comparado ao placebo. A medicação também foi considerada segura e bem tolerada. Os eventos adversos incluem sede ou boca seca,  contração de volume, hipotensão, infecções do trato urinário, hiperglicemia, hipercalemia, tonturas e cefaleias, mas apenas 4% dos pacientes abandonaram o tratamento por efeitos colaterais da medicação nos estudos clínicos.

O satavaptan é um antagonista altamente seletivo do receptor V2. Tem sido estudado em doentes com SIADH,  cirrose com ascite e mais recentemente em insuficiência cardíaca. Todos os estudos relataram um efeito benéfico sobre o nível sérico de sódio. Gines estudou a medicação em cirróticos e verificou que a mesma melhorou o controle da ascite, reduziu circunferência abdominal e aumentou os níveis séricos de sódio. A dose mais estudada foi de 50 mg ao dia, com dose de 25 mg sem efeito clinicamente significativo. Os eventos adversos relatados incluíram sede, fibrilação atrial, intervalo QT prolongado, hipotensão, hipertensão e pirexia. O lixivaptan também foi estudado com algum benefício em pacientes com cirrose e hiponatremia hipervolêmica.

Qualquer paciente que se apresenta com comprometimento neurológico ou convulsões como um resultado de hiponatremia requer correção urgente do nível sérico de sódio, independentemente da velocidade de queda do sódio plasmático. A correção é conseguida através da utilização de hipertónica intravenosa de cloreto de sódio, em uma concentração de 3%, a 1-2 ml / kg / hora com monitorização do paciente. Como já comentado previamente, a  causa de hiponatremia deve ser determinada e sugerida pela avaliação da volemia do paciente. Infelizmente, apesar de sabermos qual o alvo da velocidade da variação dos níveis de sódio desejada é difícil prever qual será a variação do sódio com a salina hipertônica, uma fórmula criada por Androgué em 1997 pode auxiliar nesta tarefa. Esta fórmula calcula a variação da concentração de sódio sérica com a infusão de 1 litro de solução, de forma a tornar a correção dos distúrbios de concentração de sódio previsível e segura. Esta fórmula se baseia em princípios físico-químicos de distribuição do sódio corporal e devido a sua praticidade tem sido usada universalmente para a correção dos distúrbios do sódio e tem sido usada como referência de tratamento por vários autores para uso em pacientes que necessitem de uso de soluções endovenosas para correção das alterações da natremia. O cálculo destas variações é sumarizado a seguir:

Variação Na+ estimada =    Na+ infusão – Na+ doente / Água corporal total + 1

A concentração de sódio da salina à 3% é de 514 meq/L, assim em uma hiponatremia em paciente jovem com sódio de 118 meq/L e 60 Kg, teríamos:

Água corporal total: 0,6 x peso ou 0,6 x 60= 36 (lembrando que em idosos a água corporal total é 0,5 do peso). Assim teríamos:

Variação Na com 1 litro de salina hipertônica = 514-118/36 + 1 ou 412/37.

Ou seja, a variação esperada com 1 litro de salina hipertônica seria de 11,13 meq de sódio, desta forma podemos tentar calcular quanto de salina hipertônica será necessário e em quanto tempo administrar.

O benefício da salina hipertônica, apesar de usada frequentemente na hiponatremia sintomática, é pouco validado pela literatura. Um estudo mostrou que a salina hipertônica em ultramaratonistas com hiponatremia associada ao exercício apresentou sucesso na normalização da concentração sérica de sódio, faltam outros estudos, mas em pacientes com hiponatremia severa com sintomas graves, apesar da falta de evidência persiste como o padrão de tratamento.

Outras modalidades de tratamento são relativamente pouco estudados, um estudo avaliou o uso de hidrocortisona em dose de 1200 mg ao dia em pacientes com hemorragia subaracnoide durante 10 dias. A hidrocortisona impediu o excesso de secreção de sódio nestes pacientes associados à liberação de peptídeo natriurético cerebral e manteve os níveis séricos de sódio normais, mas nenhum desfecho clínico relevante como mortalidade ou prevenção de vasoespasmo foi obtido de forma que esta medicação não pode ser recomendada para esta indicação.

Uma grave complicação do tratamento inadequado da hiponatremia é a desmielinização osmótica ou mielinólise pontina. Grupos de maior risco são mulheres jovens e de menor risco mulheres na pós-menopausa e homens em qualquer idade. Alguns fatores aumentam o risco desta complicação como hipóxia, alcoolismo e pós-operatório de neurocirurgia.

Em pacientes com hiponatremia uma forma de compensação é a tentativa de células cerebrais de eliminar osmóis para o espaço extracelular, na tentativa de diminuir a osmolalidade intracelular para se assemelhar à sérica. O aumento rápido iatrogênico do sódio sérico pode levar a consequências graves, especialmente no sistema nervoso central, com o desenvolvimento da mielinólise pontina central, quando com a rápida variação rápida na osmolalidade celular ocorre desmielinização de neurônios no tronco cerebral, principalmente na ponte. Com o advento da ressonância magnética observou-se que pode haver desmielinização em outros locais do sistema nervoso central e estes quadros de mielinólise pontina e extrapontina constituem o que se denomina síndrome de desmielinização osmótica. As principais características desta entidade são a presença de tetraparesia espástica, paralisia pseudobulbar (mutismo, disartria, disfagia), labilidade emocional, agitação, paranoia, depressão, coma, alterações pupilares, ataxia, parkisonismo, incontinência urinária. Os sintomas ocorrem de dois a seis dias após a correção dos níveis de sódio, mas podem ocorrer precocemente. As sequelas mais comuns são espasticidade, disartria e déficit de memória; entre os métodos de imagem a ressonância magnética é a com maior sensibilidade, mas não existe correlação entre o tamanho das lesões e gravidade do quadro, o tratamento é apenas de suporte.

Referências

1-Lee JJY et al. Management of hyponatremia. CMAJ 2014. DOI. 10.1503

2-Verbalis JG, Goldsmith SR, Greenberg A, et al. Diagnosis, evaluation, and treatment of hyponatremia: expert panel recommendations. Am J Med 2013; 126:S1.

3-Adrogué HJ, Madias NE. Hyponatremia. N Engl J Med 2000; 342:1581.

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