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Hipertensão Arterial Resistente ao Tratamento

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 03/06/2016

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A hipertensão arterial (HAS) resistente ao tratamento é definida como ausência de controle pressórico com o uso de três ou mais agentes anti-hipertensivos e é cada vez mais comum na prática clínica. Ao avaliar esses paciente é importante excluir  a pseudo-resistência, que resulta da não adesão à medicação ou à síndrome do avental branco.

Em pacientes com hipertensão resistente verdadeira, os diuréticos, particularmente a clortalidona, devem ser considerados como um dos anti-hipertensivos iniciais, exceto se não tolerados. Os outros dois agentes devem incluir bloqueadores dos canais de cálcio e inibidores da enzima conversora de angiotensina ou bloqueadores da angiotensina II. Um crescente corpo de evidência tem sugerido benefício com antagonistas do receptor de mineralocorticoides, tais como  eplerenona e espironolactona, em melhorar o controle da pressão arterial em pacientes com hipertensão resistente, independentemente dos níveis de aldosterona circulante. Assim, essa classe de medicamentos deve ser considerada para pacientes cuja pressão arterial permanece elevada após o tratamento com um regime de três drogas em dose máxima ou próximo a doses máximas, como comentaremos mais tarde. A HAS resistente pode ser associada com causas secundárias de hipertensão, incluindo apneia obstrutiva do sono ou hiperaldosteronismo primário. Tratar esses distúrbios pode melhorar significativamente a pressão arterial.

 

Epidemiologia

Segundo o sétimo Joint National Committee, a HAS resistente ao tratamento é definida como a incapacidade de atingir uma pressão arterial mais baixa do que 140/90 mm de Hg, apesar de doses ótimas de três ou mais agentes anti-hipertensivo incluindo diuréticos. Em 2008, a American Heart Association definiu como HAS resistente ao tratamento, a incapacidade de manter PA < 140/90 mmHg com pelo menos três medicamentos anti-hipertensivos ou hipertensão controlada com pelo menos quatro medicamentos sendo utilizados, esae termo não tem o mesmo significado que HAS descontrolada, pois HAS resistente ao tratamento não é a única causa de HAS descontrolada e apesar do termo implicar que ambas as pressões sistólica e diastólica estão fora da faixa de alvo terapêutico, a HAS sistólica alterada isoladamente é muito comum.

 Embora a prevalência de hipertensão nos Estados Unidos permaneça inalterada na última década, a prevalência da HAS resistente ou refratária ao tratamento, apesar da prescrição de pelo menos três medicações quase duplicou, passando de 16% dos pacientes tratados para a hipertensão entre 1998-2004 para 28% entre 2005-2009 segundo os inquéritos populacionais nutricionais norte-americanos, em outro estudo a proporção foi de geral de 8,9% dos pacientes com HAS. Estima-se que 13% de todos os pacientes com hipertensão apresentem a definição de HAS resistente do VII JNC e 21% preencham os critérios da AHA para HAS resistente ao tratamento.

Um estudo mostrou que apenas 45% dos pacientes aparentemente com HAS refratária ao tratamento confirmaram esse diagnóstico, pois 29% desses pacientes não estava fazendo uso adequado das medicações e em outros 22% a HAS estava bem controlada em mensuração por MAPA de 24 horas (Monitorização Ambulatorial Pressão Arterial) e em 4% dos casos o paciente não estava fazendo uso de diuréticos. A HAS do avental branco pode representar de 20 a 30% dos casos inicialmente rotulados como HAS resistente ao tratamento, esses pacientes têm em menor proporção eventos cardiovasculares.

 

Fisiopatologia

A hipertensão resistente está associada com aumento de doenças cardiovasculares e estresse emocional. A patogênese da hipertensão resistente parece ser multifatorial, fatores como idade avançada, raça negra, obesidade, insuficiência renal e diabetes mellitus são todos fatores associados com HAS resistente, geralmente com os pacientes com aumento da resistência vascular sistêmica e volume plasmático expandido, na presença de débito cardíaco normal. Terapia subótima é um fator importante, com pacientes usando doses insuficientes de seus medicamentos anti-hipertensivos,  dieta com excesso de sal, uso de medicamentos como anti-inflamatórios não esteroidais e simpaticomiméticos são fatores modificáveis que aumentam o risco do desenvolvimento de HAS resistente ao tratamento.

Os mecanismos que levam a seu aparecimento não são totalmente conhecidos, com diferentes padrões nos pacientes, mas a elevação dos níveis de aldosterona circulantes e supressão da atividade plasmática da renina têm sido identificados na maioria dos pacientes com HAS resistente. Ação dos sistema nervoso simpático pode estar associado também com o aparecimento de HAS resistente ao tratamento.

 

Avaliação

Para o diagnóstico de hipertensão resistente ao tratamento, os pacientes devem ser avaliados para a possibilidade da presença da síndrome do avental branco e pseudo-hipertensão por má-aderência. Medidas pressóricas isoladas no consultório podem levar ao diagnóstico incorreto de HAS resistente. Um estudo estimou que a prevalência da síndrome do jaleco branco (definida como pressão arterial no consultório > 140 / 90mmHg, mas pressão arterial normal de 24 horas) ser de até 30%, apesar do uso de pelo menos três agentes anti-hipertensivos. O risco cardiovascular de pacientes com a síndrome do avental branco é similar ao dos pacientes com HAS bem controlada.

A monitorização ambulatorial da pressão arterial repetida é aconselhável para pacientes com síndrome do jaleco branco porque entre 20% e 25% desses pacientes pode desenvolver HAS resistente verdadeira.

A adesão ao tratamento pode ser monitorizada com relato dos pacientes, contagem de comprimidos, ou frequência de troca de receitas. Os pacientes tendem a superestimar a adesão aos medicamentos anti-hipertensivos. Da mesma forma, a contagem de comprimidos é precisa para determinar a adesão em apenas 50% a 70% dos doentes.

A prevalência de não adesão à medicação entre pacientes com HAS presumidamente resistente é de 8% a 40% nos estudos. Uma vez que a não aderência à medicação é estabelecida, todo esforço deve ser feito para identificar as barreiras à aderência ao esquema terapêutico. Todos os pacientes com hipertensão resistente devem ser aconselhados sobre modificação de estilo de vida para reduzir os níveis pressóricos. A ingesta de sódio é o mais importante fator contribuinte para o desenvolvimento de HAS resistente. Meta-análises de ensaios clínicos indicaram que a restrição de sódio de aproximadamente 1,7g / dia foi associado a uma redução da pressão arterial no consultório de 5/3 mmHg em pacientes com HAS, outro estudo mostrou efeitos ainda mais robustos, com diminuição dos níveis pressóricos de 20 mmHg e 10 mmHg em pressões sistólica e diatólica, respectivamente, em pacientes com HAS resiste ao tratamento. Os efeitos da restrição de sódio foram confirmados como mais robustos na HAS resistente em outros estudos. O consumo pesado de álcool também é um fator que pode aumentar os níveis pressóricos.

A inatividade física tem sido identificada em mais de 40% de pacientes hipertensos, as diretrizes recomendam que pacientes com HAS deveriam realizar pelo menos 30 minutos diários de atividade física.

A automedida da pressão arterial com uso de cuffs inadequados para essa mensuração é outro fator de confusão, pois pode hiperestimar a pressão arterial em 10-15 mmhg, assim atenção para esse fator deve ser parte da avaliação.

 A HAS secundária é detectada em 5 a 10% de todos os pacientes com HAS. No entanto, várias formas secundárias de hipertensão arterial são mais prevalentes em hipertensão resistente ao tratamento do que na HAS em geral. A apneia obstrutiva do sono é observada em 30% a 40% dos pacientes com HAS e em 60% a 70% dos pacientes com HAS resistente ao tratamento, estudos sugerem que a apneia obstrutiva do sono pode não ser um fator que isoladamente leva à HAS, mas está muito associada à dificuldade de controle da mesma. A literatura sugere devido à alta prevalência de apneia obstrutiva do sono na HAS resistente, que esta seja rastreada em pacientes com HAS resistente ao tratamento com pelo menos um dos seguintes fatores: obesidade, roncos altos e sonolência diurna. Os estudos clínicos mostraram que o tratamento da apneéia obstrutiva do sono com pressão positiva contínua nas vias aéreas com CPAP resultou em reduções de pressão arterial modestas em pacientes com hipertensão resistente de aproximadamente 3-5 mmHg. No entanto, maiores reduções da pressão arterial de 7 a 10 mmHg foram relatadas em pacientes com hipertensão resistente que aderiram ao uso do CPAP.

O hiperaldosteronismo primário era considerado uma doença rara representando menos de 1% dos casos de HAS e quase sempre associado com aldosteronoma e com hipocalemia. Vários estudos recentes mostraram que o hiperaldosteronismo primário na verdade é mais associado com hiperplasia bilateral idiopática, e pelo menos 70% dos pacientes não têm hipocalemia, o que é muito mais frequente como causa de HAS secundária, com estudos com quase 20% dos hipertensos com hiperladosteronismo primário e um grande estudo com 1.616 pacientes com HAS resistente em que 11% apresentavam hiperaldosteronismo primário. O hiperaldosteronismo primário está presente em aproximadamente 5 a 10% de todos os pacientes com hipertensão e em 10% a 20% dos pacientes com HAS resistente. A maior pista diagnóstica ainda é a presença de hipocalemia inexplicada, embora a maioria dos casos não apresente essa alteração e o rastreamento esteja indicado em todos os casos de HAS resistente ao tratamento verdadeiro.

Os testes de rastreamento para hiperaldosteronismo primário incluem dosagem da atividade plasmática de renina e níveis séricos de aldosterona. Esses testes podem ser realizados enquanto os pacientes estão  tomando medicamentos anti-hipertensivos, mas antagonistas do receptor de mineralocorticoides e inibidores de renina diretos devem ser interrompido antes dessas medidas. No entanto, uma confirmação do diagnóstico deve ser realizada com teste de supressão da aldosterona. O potássio sérico deve ser mantido próximo de 4,0 mEq / L, tanto quanto possível, porque a hipocalemia limita a liberação de aldosterona adrenal, levando a um teste falso-negativo. O teste de supressão da aldosterona realiza infusão de 2 Litros de solução fisiológica ao longo de 4 horas. Pacientes com níveis de aldosterona acima de 8,5 ng/dl devem ser submetidos à imagem adrenal, mas a imagem da adrenal isoladamente não é confiável para confirmar o diagnóstico e diferenciar a hiperplasia adrenal bilateral idiopática daqueles com um adenoma produtor de aldosterona, e cateterismo bilateral de adrenais pode ser necessário. Pacientes com superprodução de aldosterona bilateral devem ser tratados com espironolactona ou com eplerenona. Pacientes com um tumor unilateral devem ser submetidos à remoção cirúrgica do adenoma, que cura a HAS em 50% a 60% dos pacientes, o tratamento medicamentoso do hiperaldosteronismo primário controla níveis pressóricos, mas é duvidoso que diminua completamente complicações como hipertrofia ventricular esquerda.

 Certas substâncias ou drogas, incluindo contraceptivos orais, estão associados com hipertensão resistente, assim uma história completa sobre o uso de medicações deve ser realizada.

Outra causa de HAS secundária é a estenose da artéria renal, que é identificada em 2% a 24% dos pacientes com HAS resistente podendo ser causada por aterosclerose ou displasia fibromuscular. O benefício da revascularização renal continua a ser controverso para o tratamento da hipertensão. Um estudo mostrou que o stent da artéria renal levou à redução de apenas 2 mm Hg na pressão arterial sistólica, mas sem melhora em desfechos cardiovasculares. No entanto, estudos prospectivos randomizados são necessários para confirmar esses resultados.

A doença renal crônica é outra causa de HAS secundária, muitas vezes associado à sobrecarga de volume, os diuréticos são droga central para o manejo desses pacientes.

 

Tratamento

O alvo do tratamento é manter níveis pressóricos < 140/90 mmHg, exceto em pacientes de alto risco para eventos cardiovasculares, quando níveis abaixo de 130/80 mmHg como pacientes com doença renal crônica e proteinúria. A primeira medida para o manejo desses pacientes é a retirada de medicações que podem piorar o controle pressórico como anti-inflamatórios não esteroidais e adequação da dieta com restrição de sódio.

O tratamento farmacológico para pacientes com HAS resistente ao tratamento envolve regimes em geral com mais de três medicamentos anti-hipertensivos com diuréticos associados ao tratamento, se possível os regimes medicamentosos devem ser simplificados para facilitar a aderência de preferência utilizando regimes de combinação com drogas de longa ação. Um estudo observacional, prospectivo, envolvendo 3.550 pacientes com hipertensão resistente demonstrou que o uso de diurético está associado a um melhor controle da pressão arterial. A clortalidona foi mais eficaz do que o lisinopril na redução do risco de insuficiência cardíaca e de acidentes vasculares cerebrais e, por conseguinte, deve ser considerada como uma terapia inicial para pacientes com hipertensão resistente, estudos com hidroclortiazida mostraram que esse é menos potente e eficaz do que a clortalidona e mesmo a indapamida para o tratamento anti-hipertensivo embora não tenha sido estudada especificamente na situação de HAS resistente ao tratamento, assim a clortalidona é a medicação ideal nesse caso, sendo iniciada em dose de 12,5 mg ao dia tentando chegar a dose de 25 mg 1 vez ao dia, no caso da indapamida a dose é de 5 mg ao dia, os pacientes devem realizar monitorização semestral dos valores dos eletrólitos.

Depois de otimizar a terapia diurética, a combinação de ambos os inibidores da enzima conversora da angiotensina e de bloqueadores dos canais de cálcio devem ser prescritos para hipertensão resistente. Essa combinação de regime é superior à combinação de inibidores da enzima conversora de angiotensina e diuréticos na redução de eventos cardiovasculares em hipertensos com alto risco cardiovascular. Um ensaio clínico randomizado recente demonstrou que a combinação de bloqueadores de receptores da angiotensina II e de canais de cálcio controlou a HAS em mais de 60% dos pacientes, que antes estavam em regimes de medicação com três drogas que incluíram um diurético e não tinha conseguido atingir seu objetivo pressórico.  Assim, essa combinação é um esquema alternativo razoável para tratamento inicial da hipertensão resistente.

Para pacientes em que já estão utilizando três medicações incluindo um diurético, tendo sido esse trocado de hidroclortiazida para clortalidona e ainda assim sem controle adequado um próximo passo é adicionar um antagonista dos receptores de mineralocorticoides.

Em um estudo randomizado, a adição de espironolactona em pacientes com HAS resistente com dose de 25 mg dia reduziu a pressão sistólica em 10 mmHg em comparação com o placebo. Um outro estudo randomizado, envolvendo pacientes com hipertensão resistente e diabetes mellitus, a adição de um antagonista dos receptores dos mineralocorticoides a um regime com três medicamentos foi útil em controlar a HAS na maioria dos pacientes.

Em um estudo observacional, a adição de espironolactona foi associada a melhora significativa do controle pressórico.  O eplerenone é um antagonista de receptor de mineralocorticoide sem os efeitos antiandrogênicos da espironolactona, foi associada com uma redução de 10 mmHg nos níveis pressóricos.

Os alfa-bloqueadores são uma alternativa à espironolactona, particularmente nos pacientes submetidos à triagem para hiperaldosteronismo primário, uma vez que a atividade da renina plasmática e os níveis séricos de aldosterona não são afetados por eles. Em contraste, a associação de antagonistas de mineralocorticoides com inibidores da enzima conversora da angiotensina e bloqueadores da angiotensina 2 são associados a reduções muito pequenas de níveis pressóricos, menores que as observadas na combinação de antagonistas de receptores mineralocorticoides e amlodipina. A associação de antagonistas e angiotensina II a doses máximas de inibidores da enzima conversora de angiotensina resultou em reduções de pressão arterial pequenas em pacientes com HAS resistente e aumentou  o risco de síncope e disfunção renal sem um aumento no benefício, em comparação com qualquer um dos fármacos administrados isoladamente, assim esse regime deve ser evitado.

Os beta-bloqueadores são hoje considerados quinta linha de tratamento anti-hipertensivo na ausência de indicações convincentes, tais como insuficiência cardíaca ou infarto do miocárdio prévio. A proteção cardiovascular proporcionada pela combinação de beta-bloqueadores e tiazídicos se mostrou inferior a combinações de bloqueadores do canal de cálcio mais enzima conversora de angiotensina e inibidores da angiotensina II, além de diurético tiazídico, respectivamente.

Terapia experimental com ablação por radiofrequência do sistema nervoso autônomo dos nervos simpáticos renais e a estimulação elétrica do seio carotídeo podem ser úteis. No entanto, esses dispositivos não são uniformemente bem sucedidos no tratamento de hipertensão resistente. A estimulação elétrica dos barorreceptores do seio carotídeo com inibição da atividade do nervo simpático conseguiu reduzir a pressão arterial em 54% dos pacientes com hipertensão resistente em um estudo com 181 pacientes. O cateter  para denervação simpática das artérias renais em estudos iniciais não mostrou  benefícios, mas é possível que possa beneficiar um subconjunto de pacientes com HAS resistente, mas não pode ser recomendado no momento.

 

Assim as recomendações são:

1-Adequar as medidas não farmacológicas e retirar medicamentos que aumentem a pressão arterial como anti-inflamatórios não esteroidais.

2-Se em uso de diurético, trocar por clortalidona ou indapamida.

3-Em pacientes com regimes de três medicamentos com diurético apropriado introduzir antagonista dos receptores de mineralocorticoides, como a aespironolactona ou o eplerenone.

4-Combinação de inididores da ECA ou bloqueadores da angiotensina II com bloqueadores dos canais de cálcio são eficazes para o controle pressórico.

5-Sempre investigar causas de HAS secundária.

6-Em pacientes ainda hipertensos considerar adicionar o uso de um beta-bloqueador.

7-Em pacientes que ainda se mantenham hipertensos considerar o uso de alfa-bloqueadores ou vasodilatadores diretos, como a hidralazina.

 

Referências

1-Calhoun DA, White WB. Effectiveness of the selective aldosterone blocker, eplerenone, in patients with resistant hypertension. J Am Soc Hypertens 2008; 2:462.

2-Isaksson H, Ostergren J. Prognosis in therapy-resistant hypertension. J Intern Med 1994; 236:643.

3-Calhoun DA, Jones D, Textor S, et al. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment. A scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Hypertension 2008; 51:1403.

4-Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2013; 31:1281.

5-Cushman WC, Ford CE, Cutler JA, et al. Success and predictors of blood pressure control in diverse North American settings: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). J Clin Hypertens (Greenwich) 2002; 4:393.

6-Vongpatanasin W. Resistant Hypertension. JAMA 2014; 311(21): 2216-2224.

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