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Manifestações Neuropsiquiátricas do Lúpus Eritematoso Sistêmico

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 27/07/2016

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A alteração do sistema imune que ocorre em doenças autoimunes como o lúpus eritematoso sistêmico (LES) podem precipitar  a disfunção e danos de vários sistemas e órgãos, incluindo o sistemas nervoso central e periférico. Em pacientes com LES são descritas manifestações neurológicas e psiquiátricas em 10 a 80% dos pacientes antes do diagnóstico. A maior parte das manifestações do LES é inespecífica  dificultando o diagnóstico e o manejo dessas condições, também é díficil muitas vezes saber quando manifestações neuropsiquiátricas são condições concomitantes ou manifestações do LES nesses pacientes.

 

Epidemiologia

O LES é uma doença autoimune que afeta predominantemente mulheres em idade fértil. Nos Estados Unidos, o LES é mais prevalente entre afro-americanos, hispânicos e asiáticos, em comparação com os caucasianos não hispânicos. Essa doença autoimune é caracterizada pelo desenvolvimento de imunocomplexos que se depositam nos tecidos e causam inflamação sistêmica. O LES também envolve um grande número de citocinas, incluindo estimulador de linfócitos B (BLyS), que promove a sobrevivência de células B e produção de autoanticorpos, tipo I, interferon e fator de necrose tumoral, o que contribui para a inflamação de órgãos.

O LES neuropsiquiátrico (LESNP) engloba as menos compreendidas manifestações da doença, afeta 14% a 80% dos adultos com LES e 22% a 95% das crianças e pode ocorrer independentemente de atividade sistêmica ou sorológica de doença. O LES neuropsiquiátrico está associado ao aumento da morbidade e mortalidade. Em 1999, o Colégio Americano de Reumatologia (ACR) criou definições de casos para 19 síndromes neuropsiquiátricas associadas ao LES, dividindo-os em duas grandes categorias: centrais e periféricas. No LESNP, a disfunção cognitiva é uma das manifestações mais comuns, com uma prevalência variando de 15% a 66%. Convulsões e psicose, no entanto, são as únicas manifestações neuropsiquiátricas do LES consideradas critérios diagnósticos para doença até recentemente, porém em 2012 uma nova classificação passou a adimitir outras manifestações do LES como critérios para doença. Estima-se que 28% a 40% de manifestações de LESNP em adultos ocorrem antes ou no momento do diagnóstico de LES e 63% ocorrem no primeiro ano após o diagnóstico.

 

Fisiopatologia e Patogênese do LESNP

A patogênese da LESNP é multifatorial e pode envolver várias citocinas inflamatórias, autoanticorpos e imunocomplexos causando vasculopatia e lesão citotóxica neuronal medidada por autoanticorpos, a doença pode envolver o sistema nervoso em diferentes níveis. A mais comum constatação histológica do LESNP parece ser microvasculopatia inespecífica, embora tal noção esteja sendo debatida, essa vasculite pode ser associada à ativação do complemento e aos anticorpos antifosfolípides. Estudos histopatológicos em pessoas com LES demonstraram uma variedade de patologias incluindo microinfartos multifocais, infartos, hemorragia, atrofia cortical, desmielinização isquêmica ou similar a da esclerose múltipla.

O rompimento da barreira hematoencefálica é parte integrante da neuropatologia do LES. As células endoteliais responsáveis pela manutenção da barreira hematoencefálica pode ter sua função alterada na presença de níveis elevados de ICAM-1. Adicionalmente,danos na barreira hematoencefálica estão implicados em desordens psiquiátricas induzidas por corticosteroides. A epinefrina também ultrapassa a barreira hematoencefálica e leva à perda neuronal seletiva em amígdala lateral, levando à desordem emocional em modelos animais.

Esses estudos sugerem que agentes, como a epinefrina, podem determinar a região do cérebro que é vulnerável a anticorpos neurotóxicos. Enquanto a interrupção da função da barreira hematoencefálica parece desempenhar um papel na patofisiologia da LESNP, existem vários tipos de autoanticorpos que também estão associados com LESNP. Os anticorpos contra o receptor de glutamato e a produção de IgG intratecal são muitas vezes elevados. Além disso, aproximadamente 25% a 40% dos pacientes com lúpus têm síndrome antifosfolípide secundária com características clínicas de episódios repetidos de tromboses arterial ou trombose venosa, abortos espontâneos recorrentes, ou trombocitopenia em pacientes com anticorpos antifosfolípides.

Os pacientes com síndrome antifosfolípide primária sem critérios para LES, ou outros distúrbios autoimunes mostram que esses autoanticorpos podem causar lesão neuronal direta na ausência de isquemia. Títulos de anticorpos anticardiolipina persistentemente elevados estão associados a maior probabilidade de disfunção cognitiva. Esses pacientes têm um aumento do risco de eventos trombóticos, sendo o mais comum acidente vascular cerebral, que foi observado em 11,8% dos pacientes de uma coorte. Entre os pacientes com LES com e sem doença ativa tanto eventos trombóticos como comprometimento cognitivo têm sido consistentemente ligados à presença de anticorpos antifosfolípides (AcFL), tais como anticoagulante lúpico e anticorpos anticardiolipina. Adicionalmente, a mielite transversa está altamente relacionada com a presença de anticorpos antifosfolípides.

O papel fisiopatológico de autoanticorpos em LESNP está ainda em investigação.

Em particular, os anticorpos anti-receptores de glutamato são vistos em 25% a 30% dos pacientes com LES e podem também desempenhar um papel na disfunção cognitiva e na doença psiquiátrica. Esses anticorpos são  antiDNA que reagem de forma cruzada com o receptor de glutamato NR2 e mediam resposta neuroexcitatória, apoptose neuronal. O Anticorpo anti-P ribossomal também apresenta  potencial de contribuir para fisiopatologia do LESNP, sendo relatados em um estudo em 18 de 20 pacientes com lúpicos com psicose, mas não têm sido implicado com o aparecimento de disfunção cognitiva. Outros estudos sugeriram uma associação entre anticorpos anti-P ribossomal e síndromes do LESNP de psicose e depressão. Uma meta-análise de 1.537 pacientes com LES encontrou um valor insignificante de anticorpos anti-P ribossomal para o diagnóstico de LESNP ou para manifestações específicas de LESNP. O papel potencial do anti-P na patogênese do LESNP permanece controverso. Os anticorpos antineuronais são detectados em 45% dos pacientes com LES neuropsiquiátrico e em menos de 5% dos pacientes sem manifestações neuropsiquiátricas.

A proteína celular encontrada em neurônios estritamente essencial para a integridade do citoesqueleto é a MAP-2. Num estudo de pacientes com LES comparando pacientes com outros distúrbios neurológicos foi encontrada a presença de anti-MAP-2, mais de 75% dos pacientes com LESNP têm a presença de anticorpos séricos anti-MAP-2.

Outros marcadores intratecais possíveis do LESNP incluem a metaloproteinase de matriz-9 (MMP-9) e do inibidor do ativador de plasminogênio 1 (PAI-1). A MMP-9 é secretada por células encontradas nas paredes dos vasos, incluindo macrófagos, linfócitos T, células endoteliais e do músculo liso. A sua função principal é o de facilitar a migração de células T no tecido conjuntivo. Níveis significativamente elevados de MMP-9 intratecal são encontrados em todos os pacientes com LES comparando aos não lúpicos. Além disso, os níveis liquóricos de IL-6 e IL-8, que são encontrados no LESNP, são correlacionados significativamente com níveis de MMP-9.

A associação entre lesão neuronal e desequilíbrio da homeostase intratecal contribuiu para a liberação de PAI-1 sugerindo um potencial papel terapêutico de anticoagulação em pacientes com LESNP mesmo na ausência de síndrome antifosfolípide. As principais manifestações neuropsiquiátricas do LES são sumarizadas abaixo.

 

Síndromes neuropsiquiátricas do lúpus sistêmico eritematoso:

Sistema nervoso central

-Meningite asséptica;

-Doença cerebrovascular;

-Disfunção cognitiva;

-Cefaleia;

-Distúrbio de movimento (Coreia);

-Convulsões;

-Confusão mental aguda;

-Transtorno de ansiedade;

-Transtorno de humor;

-Psicose;

-Síndrome desmielinizante;

-Mielopatia (Mielite transversa).

 

Sistema nervoso periférico

-Disfunção autonômica;

-Mononeuropatia;

-Neuropatia craniana;

-Plexopatia;

-Polineuropatia Aguda inflamatória desmielinizante (síndrome de Guillain-Barré);

-Miastenia gravis.

 

Principais Manifestações

Disfunção cognitiva é descrita em 20-80% dos pacientes com LES, principalmente quando o critério são os resultados de testes neuropsicológicos. Os pacientes com LES podem apresentar sintomas similares a episódios de acidentes cerebrovasculares e estes são principalmente associados à síndrome do anticorpo antifosfolípide. Esses episódios são relatados em aproximadamente 20% dos pacientes com LES e podem ser particularmente severos em seu comprometimento funcional. Convulsões correm em 10 a 20% dos pacientes com LES e podem ser tanto generalizadas como parciais, podendo ser inclusive a primeira manifestação da doença, podem ocorrer como efeito secundário de quadro inflamatório no SNC, mas fatores com HAS, uremia, medicações podem influenciar o seu aparecimento e suas características não são diferentes de outros episódios convulsivos primários ou secundários. Cefaleia parece ser comum em pacientes com LES, mas não existe uma relação causal definida com o LES.

Psicose ocorre em cerca de 5% dos pacientes com LES usualmente no primeiro ano de diagnóstico, e associado com pensamento desorganizado e bizarro, frequentemente acompanhada de alucinações, os sintomas podem ser causados pelo uso de glicocorticoides. Quadros dememciais podem ocorrer no LES com alteração de memória, pensamento abstrato e na habilidade de realizar tarefas, podendo ser relacionada com vasculite ou com múltiplos infartos associados com aterosclerose ou síndrome do anticorpo antifosfolípide. Ansiedade e depressão também são manifestações frequentes nesses pacientes.

Neuropatia periférica é descrita em 10 a 15% dos pacientes com LES, provavelmente associada à vasculopatia de pequenas artérias, já transtornos do movimento como coreia ocorrem em menos de 5% dos pacientes. Outras manifestações incluem meningites assépticas, neuropatias cranianas e leucoencefalopatia motora reversível. Mielite transversa ocorre associada à vasculite, podendo ocorrer necrose da medula óssea (e associada com anticorpos antifosfolípides em pelo menos um estudo), deve-se descartar a presença de lesões expansivos com imagem com ressonânca magnética de coluna nesses pacientes.

 

Exames Complementares

Em primeiro lugar, o diagnóstico de LES deve ser confirmado utilizando se possível os critérios diagnósticos tradicionais da doença, já comentados em outras seções. A história e exame físico devem ser cuidadosos para excluir outras causas potenciais de manifestações neuropsiquiátricas. Estudos sorológicos são realizados principalmente para realizar o diagnóstico de LES e incluem anticorpos antifosfolípides e pesquisa do anti-P. Outros anticorpos como antigangliosídeo parecem relacionados com manifestações como cefaleia tipo enxaqueca, mas o papel na dosagem de rotina de anticorpos possivelmente associados com manifestações neuropsiquiátricas, como anticorpos neuronais, entre outros é indefinida e não recomendada de rotina.

Exames complementares são dependentes do tipo de manifestação que o paciente apresenta, assim pacientes com sintomas de AVC têm indicação de exames de neuroimagem como TC de crânio ou ressonância magnética, testes de coagulação e ecocardiograma e doppler de carótidas. Em pacientes com convulsões a realização de eletroencefalograma pode ser indicada e deve-se considrar a punção liquórica, já em pacientes com manifestações de neuropatia periférica é indicada a realização de eletroneuromiografia.

 Os exames de imagem podem localizar as lesões no LESNP. Embora os sintomas neurológicos focais de LESNP correlacionam-se com anormalidades na ressonância magnética estrutural convencional (MRI), anormalidades refletindo perfusão alterada ou mudanças na LESNP podem ser demonstradas por técnicas funcionais de imagem, mesmo na ausência de lesões morfológicas detectáveis pela RM convencional. Atrofia cortical, dilatação ventricular, alterações da substância branca difusa e infartos são comuns. Usando a RM se verifica que 40% -80% das anormalidades no LESNP são múltiplas lesões discretas concentradas em região periventricular e substância branca subcortical. Estes podem também ser vistos em pacientes com LES sem manifestações neuropsiquiátricas. Atrofia do hipocampo se correlaciona com a duração da doença, dose de corticosteroide e eventos repetidos do SNC em pacientes com LES. A presença de lesões de substância branca hiperintensas estão associadas com a idade, a dose de corticosteroide total recebida e a atividade da doença. Além disso, preditores para o desenvolvimento de novos ou agravamento de lesões da substância branca existentes incluem antecedente de envolvimento do SNC, títulos elevados de anticorpos antifosfolípides, dose de corticosteroide total, entre outros fatores.

Exames com tomografia por emissão de pósitrons / PET, Espectroscopia MR e cintilografia de perfusão e  tomografia computadorizada por emissão de fóton / SPECT podem detectar anormalidades em pacientes que apresentam-se exclusivamente com manifestações psiquiátricas, mas por outro lado têm ressonância magnética normal.

De fato, estudos de ressonância magnética estrutural normais não excluem LESNP ativo verificado no PET-FDG, que pode demonstrar hipometabolismo na substância branca parieto-occipital em 60% a 80% dos pacientes.

A ressonância magnética funcional é uma outra técnica de neuroimagem que tem sido utilizada para avaliar a função cognitiva em LES. Testes neuropsicológicos formais foram avaliados em um estudo piloto de dez pacientes. Comparado com o grupo controle, o grupo LES demonstrou um aumento significativo de ativação de áreas cerebrais envolvidas nas atividades dos testes.

 

Tratamento

O tratamento de pacientes com LESNP é multimodal e continua a ser um grande desafio devido ao amplo espectro de manifestações. Atualmente, apenas três medicamentos são aprovados  pelo FDA para o tratamento de LES nos Estados Unidos: glicocorticoides, aspirina e hidroxicloroquina. Os glicocorticoides são uma das principais armas terapêuticas no manejo do LESNP. Opções de tratamento tendem a variar e são adaptadas individualmente. Por exemplo, a presença de trombose com a presença de anticorpos antifosfolípides indicaria a necessidade de anticoagulação. O uso de medicação pode variar de fármacos anti-inflamatórios não esteroides para alívio sintomático, a anticoagulação para doenças trombóticas, para os imunossupressores, tais como a ciclofosfamida, azatioprina, micofenolato mofetil e metotrexato. A evidência para a eficácia dessas terapias se limita a estudos clínicos não controlados.

Terapia adjuvante sintomática é necessária para esses pacientes para controlar sintomas depressivos, psicose, comprometimento cognitivo, convulsões ou cefaleia. LESNP leve pode precisar apenas de tratamento sintomático. Estratégias de tratamento devem incluir a identificação e tratamento de quaisquer causas secundárias de disfunção do SNC, tais como infecção, aumento de pressão intracraniana, efeitos colaterais dos medicamentos, ou distúrbios psiquiátricos primários. O tratamento com glicocorticoides é amplamente utilizado no manejo de convulsões, cefaleia refratária, coreia e mielite transversa, entre outras manifestações do SNC do LES. Os glicocorticoides são utilizados em altas doses por via oral (1-2 mg / kg por via oral, diários), ou por via intravenosa (geralmente 1 grama por dia, durante três dias, seguido por dose diária elevada de glicocorticoides orais) para manifestações agudas e graves.

Muitos pacientes necessitam de terapia imunossupressora crônica para suprimir a atividade da doença do LES. O tratamento com glicocorticoides leva à morbidade a longo prazo e numerosos efeitos colaterais, incluindo dislipidemia, diabetes, hipertensão, doença cardiovascular acelerada e aumento da susceptibilidade à infecção e osteoporose. Além disso, essas drogas podem induzir efeitos adversos sobre o funcionamento cognitivo e sintomas psiquiátricos. Por esse motivo, tentando evitar esses efeitos secundários potenciais, aos pacientes são administradas a menor dose possível de glicocorticoides.

As drogas antimaláricas, especificamente hidroxicloroquina têm propriedades imunomoduladoras que também podem proporcionar efeitos antiplaquetários e hipolipemiantes,  evitando assim eventos tromboembólicos. Hidroxicloroquina pode ser usada como terapia de manutenção para evitar agravamento da doença e também pode melhorar a fadiga e a disfunção cognitiva.

Hidroxicloroquina é considerado o mais seguro dos antimaláricos e pode ser mantido durante a gravidez. A dose inicial é de 200 mg por dia com uma dose de manutenção de 200 a 400mg por dia, mas menos do que 6,5 mg / kg de peso corporal ideal.

Os principais efeitos colaterais incluem retinopatia irreversível e anemia hemolítica por deficiência de G-6-PD induzida.

A anticoagulação é o esteio da terapia com ou sem imunossupressores em LESNP com quadros cerebrovasculares associados com trombose e a presença de anticorpos antifosfolípides. Além disso, a anticoagulação tem sido descrita para tratar a cefaleia refratária em pacientes com síndrome antifosfolípide. Antiagregantes plaquetários, em especial a aspirina, também foram prescritos em pacientes com anticorpos antifosfolípides mas sem um história de trombose. Estratificação dos riscos de trombose, cessação do tabagismo e a utilização de medicamentos de proteção, como aspirina e antimaláricos são importantes na prevenção de eventos isquêmicos nesses pacientes.

A ciclofosfamida é um imunossupressor utilizado em manifestações graves do LES como doença renal, podendo ser utilizada no envolvimento do SNC como vasculite cerebrovascular e mielite transversa. Existem diferentes regimes de ciclofosfamida, que são estudados para tratamento da nefrite lúpica. Ciclofosfamida pode ser utlizada com dose mensal intravenosa (500-1000 mg / m2). As doses são para um período de indução de seis meses seguido de manutenção trimestral por um período de dois anos.

No entanto, estudos mostram que regimes com menos toxicidade podem ser usados para manutenção. Ciclofosfamida intravenosa mensal pode ser superior à metilprednisolona para controle de convulsões, neuropatia periférica e craniana, e neurite óptica com uma incidência semelhante de novas infecções. Uma dose intravenosa de ciclofosfamida de 500 mg a cada duas semanas é usada para o tratamento da nefrite proliferativa lúpica e poderia ser utilizada nessas situações. Esse estudo encontrou resultados clínicos comparáveis dessa dose baixa de ciclofosfamida intravenosa (dose cumulativa de 3 gramas) seguida de azatioprina e o grupo de dose elevada (ciclofosfamida pulso mensal seguido por dois pulsos trimestrais). Os efeitos secundários mais importantes de ciclofosfamida incluem a susceptibilidade a uma variedade de infecções oportunistas, cistite hemorrágica, aumento do risco de malignidade  e potencial falência ovariana ou testicular. Devido à toxicidade da ciclofosfamida, a visão atual é que a ciclofosfamida deve ser utilizada por tempo de duração mais curta com uma menor dose, se possível, e não ser continuada como terapia de manutenção.

Imunossupressores com melhor perfil de efeitos secundários, tais como micofenolato mofetil (MMF), têm sido usados com frequência para a manutenção e até mesmo no tratamento inicial das manifestações LESNP. Outros agentes, tais como a azatioprina e metotrexato têm sido usados no lúpus eritematoso sistêmico para o tratamento de uma variedade de manifestações ou têm sido utilizados como poupadores do uso de corticoesteroides, mas poucos estudos controlados são disponíveis. Azatioprina, metotrexato e MMF são utilizados pincipalmente para tratamento de neurites periféricas associados com o LES. 

A imunoglobulina intravenosa (IVIG), a plasmaferese e o rituximab têm sido usados em manifestações de sistema nervoso central que não respondem à terapia com glicocorticoide e / ou terapia citotóxica. A Imunoglobulina tem sido usada em dose de 2 g / kg com doses divididas em dois a cinco dias para tratar trombocitopenia, doença renal, manifestações do sistema nervoso central e perdas fetais por síndrome do anticorpo antifosfolípide. A plasmaférese, administrada em 4-6 sessões ao longo de uma a duas semanas, pode ser outra opção para o tratamento de manifestações do LESNP. A plasmaférese leva à remoção rápida de autoanticorpos circulantes, imunoglobulinas, imunocomplexos e toxinas.

O rituximab tem se mostrado eficaz no tratamento do LES refratário em relatos de casos, incluindo aqueles com mielite transversa e vasculite do SNC. Medicações adjuvantes usadas com frequência no tratamento sintomático das manifestações do LESNP, tais como convulsões e cefaleia, também devem ser associadas aos imunossupressores.

As convulsõeses são manejadas com anticonvulsivantes padrão. Embora esses medicamentos possam causar lúpus induzido por drogas, estes não parecem alterar o curso da doença idiopática. Os anti-inflamatório não esteroides (AINEs) suprimem a inflamação aguda leve aliviando manifestações musculoesqueléticas, fadiga e febre. Os NSAIDs podem aliviar enxaquecas frequentes em pacientes com LES. No entanto, o uso crônico de AINE também pode piorar a cefaleia. Eles podem ser administrados isoladamente ou em combinação com glucocorticoides, permitindo uma diminuição na dose de glicocorticoides.

Medicamentos psicotrópicos (antidepressivos, ansiolíticos e antipsicóticos atípicos) podem ter um importante papel coadjuvante em pacientes com LES com transtorno afetivo ou psicose. Não há tratamento padronizado para psicose lúpica.

O tratamento para a psicose aguda inclui uma combinação de medicamentos antipsicóticos como tratamento sintomático e glicocorticoides para controlar a atividade da doença subjacente. Psicose induzida por esteroides pode ser observada em pacientes já com essa medicação. A relação temporal entre o início do uso de glicocorticoides e eventos psiquiátricos, e a resolução de sintomas psiquiátricos após redução de glicocorticoides é a característica clínica principal na psicose induzida por esteroides. O tratamento farmacológico para melhora cognitiva não foi estudado em LESNP. No entanto, o uso regular da aspirina em pacientes idosos com LES  foi associado a uma melhora cognitiva em um estudo. Por outro lado, a utilização de glicocorticoides por períodos prolongados está associada com a diminuição da função cognitiva.

 Abordagens não farmacológicas, como a reabilitação cognitiva, programas ou intervenção em grupo psicológico podem ser importantes em pacientes com LES com transtornos psiquiátricos, como depressão, ansiedade ou com disfunção cognitiva, déficit de atenção, concentração e memória. A heterogeneidade das manifestações e da atividade neuropsicológica afetada nos domínios cognitivos levou a uma escassez de estudos clínicos controlados para a reabilitação cognitiva de pacientes com LES.

Assim, a abordagem terapêutica atual não é baseada em resultados empíricos, mas na experiência clínica e em pequenos estudos clínicos.

 

Referências

Muscal E, Brey RL. Neurologic manifestations of systemic lupus erythematosus in children and adults. Neurol Clin 2010; 28:61.

 

Joseph FG, Lammie GA, Scolding NJ. CNS lupus: a study of 41 patients. Neurology 2007; 69:644.

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