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Autor:
Rodrigo Antonio Brandão Neto
Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP
Última revisão: 21/02/2017
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A Brucelose é a doença zoonótica mais comum em todo o mundo, podendo ser adquirida através de fluidos de ovinos, caprinos, bovinos, suínos, entre outros animais. A cada ano, surge meio milhão de novos casos de Brucelose humana, sobretudo nos países subdesenvolvidos, pois, nos desenvolvidos, ela está sob controle.
A doença tem nomes diferentes, incluindo doença da fuga da Crimeia e mal de Bang. Foi denominada de febre ondulante em 1913 e, desde 1940, é chamada de Brucelose. O nome da doença é uma homenagem a David Bruce, cirurgião militar que isolou o agente etiológico de baços de pacientes em Malta entre 1886 e 1887. A bactéria foi denominada Micrococcus melitensis.
Bang, um médico dinamarquês, provou, mais tarde, que a principal causa do aborto em bovinos era um bacilo minúsculo que ele chamou de bacillus abortus. Em 1914, Traum isolou as bactérias dos fetos abortados de porcos e deu o nome Bacterium abortus suis. Em referência ao nome de Bruce, a bactéria foi renomeada como Brucella melitensis, Brucella abortus e Brucella suis na década de 1920.
A Brucella spp é uma espécie representativa de microrganismos pequenos, gram-negativos, não formadores de esporos, reprodução intracelular, cocobacilos aeróbios com um tamanho de 0,6 a 1,5µm de comprimento e 0,5 a 0,7µm de largura. Quatro espécies são patogênicas para os seres humanos: Brucella abortus, Brucella melitensis, Brucella suis e Brucella canis.
Fatores clássicos de virulência como toxinas, citolisinas, cápsulas, fímbrias, flagelos e lipopolissacarídeos de membrana não são descritos na Brucella spp. Os lipopolissacarídeos de membrana da Brucella têm um papel na penetração celular e na evasão imune da célula infectada.
A bactéria sobrevive durante 6 semanas a 4ºC em creme, 30 dias em sorvete e 15 a 100 dias em queijo fresco. Ferver e pasteurizar o leite matam a bactéria. A Brucella também é eliminada quando o leite fica azedo ou ocorre a fermentação lática. É seguro consumir queijo de 60 a 90 dias. A bactéria também é sensível ao aquecimento, à radiação ionizada e aos desinfetantes.
Epidemiologia
A incidência de Brucelose em todo o mundo varia de menos de 0,03 a 160 casos a cada 100 mil habitantes. A doença é mais comum nos países mediterrânicos, nos Balcãs, no Golfo Pérsico, no Oriente Médio e nas Américas Central e do Sul; é observada com maior frequência nos países em desenvolvimento, sendo praticamente erradicada nos EUA.
A maioria dos tipos invasivos e patogênicos de Brucelose humana é devida a Brucella melitensis, seguida de Brucella abortus e de Brucella suis. O leite de ovelha e de cabra contaminado com Brucella melitensis parece ser a principal fonte de Brucelose humana em todo o mundo. Outras vias de transmissão para seres humanos são o contato direto com animais infectados ou suas secreções através de contusões e lacerações na pele, inalação de aerossóis infectados e inoculação conjuntival.
Devido à alta frequência de Brucelose entre agricultores, veterinários, médicos e trabalhadores em laboratórios, a doença é reconhecida como doença ocupacional, considerando-se o risco de adquirir a doença trabalhando em laboratórios através de aerossóis ou de contato direto. Embora a transmissão interpessoal seja bastante rara, também são relatados casos congênitos e sexualmente transmissíveis. São relatadas infecções relacionadas à transfusão de sangue e ao transplante de medula óssea.
A Brucelose é um microrganismo intracelular que pode sobreviver dentro dos macrófagos, onde possui mecanismos específicos de sobrevivência. A bactéria é protegida através de mecanismos de evasão do sistema imunológico, tais como o bloqueio da apoptose dos macrófagos, a supressão da resposta imune específica e a inibição da produção do fator de necrose tumoral. Entre os fatores de virulência significativos, estão a estrutura de lipopolissacarídeos na membrana celular, os sistemas adenina e guanina monofosfato, que inibem a fusão de fagolisossomos, liberação de mieloperoxidase e produção de TNF.
As espécies de Brucella que penetram o organismo humano chegam aos linfonodos locais, tanto dentro de leucócitos polimorfonucleares como de macrófagos, e reproduzem-se de forma intracelular, espalhados para as células vizinhas, linfonodos locais ou órgãos reticuloendoteliais como fígado, baço e medula óssea.
As brucelas formam granulomas formados por células epitelioides, leucócitos polimorfonucleares, linfócitos e células gigantes em tecidos e órgãos. Sabe-se que os granulomas são mais frequentes em infecções por Brucella abortus. Embora a toxemia seja comumente observada em Brucella melitensis, a formação de abscessos nas articulações e baço está mais relacionada com a Brucella suis.
As respostas imunes adaptativas desempenham um papel crucial no controle da infecção. As citocinas como o interferon-y (IFN-?) e a interleucina 2 (IL-2) secretadas pelas células T CD8 + são, em particular, significativas na prevenção da progressão da doença.
Embora a presença de anticorpos específicos seja de suma importância no diagnóstico, eles desempenham um papel limitado na resposta imunológica. Os anticorpos imunoglobulina M (IgM) aumentam na primeira semana e os imunoglobulina G (IgG), na segunda semana. Após 4 semanas de aumento, ambos os níveis de imunoglobulina diminuem rapidamente com o tratamento bem-sucedido. Mesmo com a erradicação da infecção ativa, os anticorpos IgM podem permanecer positivos em baixos títulos por meses ou mesmo anos. Um alto nível de anticorpos IgG e imunoglobulina A (IgA) por mais de 6 meses é um sinal de infecção crônica ou recidivante.
Manifestações clínicas
O período de incubação é, normalmente, de 1 a 4 semanas, mas pode durar vários meses; o espectro da doença é amplo, podendo variar de doença assintomática até doença severa ou fatal. A Brucelose pode envolver qualquer órgão ou sistema no corpo. Assim, simula uma miríade de desordens humanas. A doença é uma infecção sistêmica com diversos espectros clínicos.
Embora as diferenças clínicas entre as espécies sejam difíceis de determinar, as infecções por Brucella melitensis apresentam-se de forma mais aguda se comparadas com a doença causada por Brucella abortus. Além disso, a apresentação clínica e as complicações da infecção por Brucella suis nos seres humanos são relatadas como sendo similares às infecções por Brucella melitensis ou Brucella abortus.
A doença apresenta-se como doença febril aguda ou infecção crônica. O início dos sintomas pode ser abrupto ou insidioso, evoluindo ao longo de vários dias a semanas. A doença aguda consiste de um quadro insidioso de febre, sudorese noturna, mialgia e fadigas; alguns pacientes têm dispepsia, dor abdominal e tosse.
As queixas mais comuns são artralgia, febre e fadiga, observadas em até 75 a 100% dos casos, seguidos de sudorese, falta de apetite, mialgia, calafrios e dorsalgia. A Brucelose foi anteriormente denominada de febre ondulante, porque a febre aumenta e diminui no devido curso natural da doença. As manifestações clínicas mais comuns são febre e hepatomegalia em um terço até metade dos pacientes, seguidas de esplenomegalia, artrite periférica, sacroileíte, edema escrotal, estigma cervical e linfadenopatia.
Os pacientes com sintomas por menos de 8 semanas são considerados agudos; entre 8 a 52 semanas, subagudos; por mais de 52 semanas, crônicos, de acordo com o início da doença. A febre parece ser mais frequente durante o primeiro mês de sintomas.
A Brucelose é caracterizada por complicações frequentes de órgãos, cursos prolongados da doença, falhas de tratamento e recidivas. Quando um envolvimento específico de órgãos é detectado, a doença é definida como a forma focal da Brucelose, para a qual são necessárias diferentes estratégias de manejo. O envolvimento focal na Brucelose é visto em mais da metade dos casos. A doença é uma das principais causas de febre de origem indeterminada, sendo uma das razões para a neutropenia febril em áreas endêmicas.
A recidiva da Brucelose é determinada pelo reaparecimento de sinais e sintomas clínicos com ou sem cultura positiva. As taxas de recidiva são de 5 a 15%, dependendo do regime terapêutico utilizado; ocorre normalmente dentro de 6 meses e costuma ser mais leve que no quadro inicial.
Complicações
O envolvimento osteoarticular é a complicação mais comum, sendo observada em até metade dos casos de Brucelose. A sacroileíte, a espondilodiscite e a artrite periférica são os tipos mais comuns de lesões osteoarticulares. As vértebras lombares são bastante afetadas, assim como as grandes articulações dos membros inferiores, como quadris, joelhos e tornozelos.
A sacroileíte é comum em pacientes mais jovens, enquanto que a espondilite e a artrite periférica, em pacientes mais idosos. A infecção por Brucelose relacionada à prótese articular também tem sido descrita. Os abscessos paravertebrais, epidurais e de psoas relacionados à espondilite e à osteomielite vertebral podem ser de difícil tratamento.
As radiografias simples devem ser reservadas para a espondilite e a artrite avançada. Além disso, a tomografia computadorizada e a cintilografia óssea podem ter limitações devido à inadequada resolução. A ressonância nuclear magnética parece ser o método de escolha para avaliar a extensão da Brucelose osteoarticular e no seguimento das respostas terapêuticas. O sinal característico de Pedro-Pons (uma erosão na porção ântero-superior de um corpo vertebral) pode aparecer.
O envolvimento neurológico ocorre em 2 a 7% dos casos e é uma complicação grave da Brucelose, podendo se manifestar na forma der meningite aguda ou meningoencefalite, forma periférica crônica (radiculoneuropatia) e infecção crônica do sistema nervoso central como meningoencefalite, mielite, comprometimento cerebelar, paralisia de par de nervo craniano. Representa um pouco mais da metade dos casos como as queixas predominantes, seguido por sudorese, perda de peso e dor nas costas.
Além disso, a irritação meníngea é relatada apenas em um terço dos casos, seguida de confusão, hepatomegalia, hipoestesia e esplenomegalia. Nessas circunstâncias, a doença tem uma apresentação bastante sutil, e pode até levar anos para o diagnóstico. A maioria dos casos é detectada nos estágios crônicos e não agudos com apresentação meningoencefálica. Alguns relatos relacionam a Brucelose com a síndrome de Guillain-Barré em áreas endêmicas.
O comprometimento de nervos cranianos, sobretudo o sexto e o oitavo pares, complica alguns casos. Além disso, são relatadas polineuropatia e radiculopatia, depressão, paraplegia, acidente vascular cerebral e formação de abscessos. A mortalidade é menor que 1% com antibióticos adequados, embora uma porcentagem de pacientes tratados experimente sequelas permanentes. Dificuldade de andar e perda auditiva são as predominantes, seguidas de incontinência urinária, distúrbios visuais e amnésia.
Complicações geniturinárias são relatadas em 2 a 20%, sendo a orquiepididimite a mais comum. Qualquer paciente com dor e edema escrotal e com artrite e artralgia coexistentes pode ter Brucelose. A doença pode simular lesões testiculares como tumores ou tuberculose, podendo ainda ocorrer prostatite, cistite e nefrite intersticial. A glomerulonefrite é uma complicação geniturinária, embora, na maioria das vezes, seja uma complicação da endocardite. Foram relatados abcessos renal e testicular, bem como prostatite causada por Brucella.
O envolvimento cardiovascular pela Brucella inclui endocardite, miocardite, pericardite, endoarterite, tromboflebite e aneurismas micóticos. A pancreatite pode causar disfunção cardíaca e é conhecida como uma complicação grave. A endocardite é a complicação cardiovascular mais comum e é relatada em, aproximadamente, 1% de todos os casos de Brucelose. A mortalidade, na Brucelose, é atribuída sobretudo à endocardite.
A ecocardiografia e as hemoculturas automatizadas contribuem de forma significativa para o diagnóstico da Brucelose cardiovascular. Em um estudo multicêntrico com endocardite de Brucella, as valvas tricúspides foram os locais mais frequentemente envolvidos no coração. Distúrbios cardíacos valvares subjacentes são relatados em 60% dos pacientes. Embora a mortalidade seja relatada em 13%, apesar do tratamento, é significativamente mais alta se ocorre insuficiência cardíaca ou envolvimento pericárdico.
O envolvimento gastrintestinal em um paciente com Brucelose deve ser considerado se houver quaisquer sinais ou sintomas relacionados como náuseas e vômitos, diarreia, constipação e sensibilidade abdominal. A diarreia é relatada em 3 a 6% dos pacientes com Brucelose.
Embora a causa da Brucelose não seja conhecida com precisão, uma possibilidade é que seja devido a úlceras da mucosa nas placas intestinais de Peyer ou outros microrganismos presentes no leite cru contaminado. A peritonite bacteriana espontânea é uma das manifestações gastrintestinais seguidas de abscesso esplênico e dor abdominal aguda. A maioria dos pacientes com peritonite bacteriana espontânea tem cirrose hepática subjacente. Foram relatadas também pancreatite aguda e crônica, colite, obstrução intestinal e ileíte.
O envolvimento hepático na Brucelose abrange um amplo espectro, desde a elevação moderada das aminotransferases até a hepatite, incluindo formas granulomatosas e abscessos hepáticos. Os aumentos de aminotransferases são observados em um quarto a um terço dos casos de Brucelose e são mais frequentes na fase aguda. O envolvimento hepático na Brucelose pode causar hepatite clínica em 3% dos casos.
Na maioria dos pacientes com envolvimento hepático, a análise histopatológica é interpretada como hepatite reativa. Embora se saiba que o Brucella abortus tende a estabelecer uma forma granulomatosa de hepatite, o Brucella melitensis pode também causar lesões granulomatosas no fígado. Até mesmo lesões hepáticas necrotizantes são relatadas na literatura. A colecistite é um evento raro, exceto com cálculos biliares coexistentes. A hepatite por Brucelose pode levar à descompensação hepática e à cirrose se não for tratada.
O envolvimento do sistema respiratório na Brucelose é relatado em até 7% dos casos. A bronquite, a pneumonia e a efusão pleural são as apresentações pulmonares predominantes. Granulomas e nódulos solitários no parênquima pulmonar, assim como a formação de abscessos, também são relatados. A Brucelose do sistema respiratório é, em geral, indistinguível de outras formas de pneumonia adquirida na comunidade e responde ao tratamento utilizado para Brucelose não complicada.
Um amplo espectro de anormalidades laboratoriais relacionadas ao sistema hematológico na Brucelose é relatado. Anemia, leucopenia, leucocitose, trombocitopenia, trombocitose e pancitopenia são relativamente comuns. O envolvimento da medula óssea mostra hipercelularidade, hemofagocitose e granulomas.
Embora anormalidades hematológicas sejam, em geral, leves, a coagulação intravascular disseminada com ou sem choque pode ocorrer. O hiperesplenismo devido à Brucelose pode aumentar a gravidade das complicações hematológicas. Em raros casos, pode ocorrer sangramento maciço ou síndrome de extravasamento capilar definido como hiperpermeabilidade capilar inexplicada.
Lesões cutâneas e mucosas não especificadas são relatadas em 2 a 6% dos casos de Brucelose. Essas manifestações são decorrentes de hipersensibilidade, deposição de imunocomplexos ou invasão direta pelo organismo.
Eritema, lesões papulonodulares e eritema nodoso são as erupções mais frequentes e aparecem, em geral, nos estágios iniciais da infecção. São relatados lesões psoriáticas, eritema palmar, erupção malar, eczema palmar, petéquias e púrpura, podendo ocorrer também vasculite leucocitoclástica.
Uveíte, neurite óptica, papiledema, queratite e outras diversas complicações oculares podem ocorrer na Brucelose. A uveíte anterior e a coriorretinite são as manifestações oculares mais comuns. A pan-uveíte ? quando os pacientes perdem a visão ? é relatada. A melhora visual com o tratamento com esteroides pode ser interpretada como evidência de uma base imunológica para a inflamação.
A Brucelose manifesta-se como uma infecção crônica resultando em esterilidade e aborto. A Brucelose complica a gravidez de um terço a metade das mulheres infectadas durante a gravidez, sobretudo nos dois primeiros trimestres. A doença está relacionada a infecção intrauterina, morte fetal, aborto espontâneo, parto prematuro e baixo peso ao nascer. Os recém-nascidos sobreviventes podem sofrer sequelas graves. O início imediato do tratamento antibiótico pode salvar a vida do feto ou do recém-nascido.
Diagnóstico
O diagnóstico de Brucelose requer a avaliação da história clínica, a avaliação clínica e dos testes laboratoriais e radiológicos de rotina combinados com a cultura, a sorologia ou o ensaio de reação em cadeia da polimerase (PCR). Os exames laboratoriais de rotina incluem o hemograma completo, velocidade de hemossedimentação (VHS), proteína C-reativa e testes de função hepática, embora não sejam específicos para o diagnóstico, existindo ampla variabilidade entre os pacientes.
O sangue e a medula óssea são os espécimes mais adequados utilizados no isolamento de Brucella. Em pacientes que recebem antibióticos, bem como naqueles com forma crônica de Brucelose, a cultura da medula óssea parece mais sensível. Além disso, os sistemas de cultura automatizada têm melhorado a velocidade de isolamento de Brucella, em geral dentro de 3 dias. Além disso, os sistemas automatizados de cultura são muito mais positivos em relação às culturas convencionais para os líquidos uterinos estéreis, incluindo o líquido cefalorraquidiano.
Numerosos métodos sorológicos são utilizados no diagnóstico da Brucelose. Embora seja reconhecido como a técnica de referência, o teste de aglutinação sérica é trabalhoso. A sorologia negativa não exclui o diagnóstico na Brucelose, e é recomendado o uso de mais de um teste em casos prováveis. Além disso, os anticorpos de Brucella podem persistir por muito tempo e, portanto, nem sempre é possível distinguir os pacientes com doença ativa dos que tiveram infecção no passado.
Tratamento
A monoterapia, em geral, não é recomendada e está associada a falhas terapêuticas frequentes ou recidivas. No entanto, o uso de doxiciclina ou minociclina isoladamente por 6 a 8 semanas pode ser considerado na ausência de doença focal e pode ser custo-efetivo em países com recursos limitados. Atualmente, existem duas combinações de antibióticos recomendadas para o tratamento de adultos com Brucelose não complicada, ou um mínimo de 6 semanas.
O primeiro regime é a doxiciclina oral, 100mg, 2x/dia, durante 6 semanas, mais a estreptomicina intramuscular, 1g, 1x/dia, durante 2 a 3 semanas. Sete dias de gentamicina (5mg/kg) combinados com doxiciclina parecem ter uma eficácia semelhante ao esquema de estreptomicina mais doxiciclina. O segundo regime é a doxiciclina adicionada a 600?900mg de rifampicina oral (15mg/kg), 1x/dia, durante 6 semanas.
Embora as quinolonas combinadas com a rifampicina produzam resultados semelhantes à doxiciclina mais rifampicina, elas são recomendadas apenas como regimes de segunda linha, usados tanto com rifampicina quanto com doxiciclina, podendo ser considerados no caso de resistência a antibióticos ou toxicidade de medicamentos. O sulfametoxazol-trimetropim (TMP?SMX) também está associado a uma alta taxa de recidivas e deve ser sempre combinado com outro agente. O TMP?SMX é particularmente importante em crianças porque a doxiciclina deve ser evitada em crianças menores de 8 anos.
As estratégias terapêuticas na Brucelose focal devem ser individualizadas de acordo com o local envolvido. Além disso, em geral são necessários cursos terapêuticos mais longos; em casos de extensão da doença através de espaços paravertebrais e epidurais, músculo psoas ou espondilodiscosite, deve ser iniciado um tratamento mais longo, em média de 4 a 5 meses, e o tratamento ótimo de neurobrucelose deve ser de 1 mês de ceftriaxona, 4g, por via intravenosa, 2x/dia, combinados com doxiciclina e rifampicina durante 4 a 5 meses.
É um regime com baixa incidência de complicações neurológicas, e os antibióticos devem ser continuados dependendo da resposta clínica até que os parâmetros do líquido cefalorraquidiano voltem ao normal. Embora não haja dados sobre o tratamento ótimo da endocardite, as combinações com aminoglicosídeos parecem opções racionais. Os pacientes com espondilite parecem responder a doxiciclina (por 3 meses) mais estreptomicina por 2 a 3 semanas.
A cirurgia contribui para aumentar a sobrevida em pacientes selecionados com endocardite, como aqueles com insuficiência cardíaca congestiva, regurgitação valvar, infecção descontrolada com antibióticos, complicações embólicas ou grandes vegetações. A infecção recorrente, a coluna vertebral instável, a cifose acentuada, a dor incontrolável relacionada ao comprometimento da coluna vertebral e os abscessos focais são outras indicações prováveis para cirurgia na Brucelose.
O diagnóstico precoce e o tratamento adequado da Brucelose durante a gravidez melhoram os resultados maternos e fetais. A rifampicina, 900mg, 1x/dia, durante, pelo menos, 6 semanas é o tratamento de escolha durante a gestação. A adição de trimetoprim-sulfametoxazol pode ser considerada, mas essa opção deve ser evitada antes da 13ª e da 36ª semana de gestação devido à preocupação com a teratogenicidade e o Kernicterus.
Prevenção
Embora o fornecimento seguro de alimentos e os laboratórios seguros estejam entre os fatores importantes na prevenção, o controle só é possível pela erradicação da doença dos animais domésticos. A vacinação de bovinos domésticos, de ovinos e de caprinos desempenha um papel crucial no controle da Brucelose. Não foi desenvolvida ainda nenhuma vacina para Brucella suis ou Brucella canis, nem há vacina para humanos. Não há evidências quanto ao uso de antibióticos profiláticos após a exposição à Brucella.
Referências
1-Gull HC, Erdem H. Brucellosis in Mandell, Douglas and Bennets : Principles and Pratice of Infectious Diseases 2016 8 th edition.
2- Pappas G, Akritidis N, Bosilkovski M, Tsianos E. Brucellosis. N Engl J Med 2005; 352:2325.
"Boa Tarde, Marcelo. Não tenho a casuística do HC disponível e nem creio que alguma casuística da instituição já tenha sido publicada, a doença em nosso país em humanos é rara, vi em minha vida 2 pacientes com este diagnóstico final. A suspeita ocorre principalmente no contexto de febre de origem indeterminada, principalmente em pacientes com artralgias e linfadenopatia associada. O diagnóstico é com isolamento do microorganismo em culturas, principalmente de medula óssea e hemocultura. Entre as opções antibióticas, o regime com doxiciclina 100 mg 2 x dia por 6 semanas com estreptomicina 1 g IM por 3 semanas ou gentamicina 5 mg/kg por 1 semana são as melhores opções. Atenciosamente, os Editores."
"VV teriam a estatística dos casos confirmados aí no HC -USP/SP nos últimos anos? Já que é se trata de "um compêndio", pior que leptospirose, quais situações que os fizeram considerar a doença e quais exames complementares e antibióticos mais foram empregados? Obrigado."
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