doença de Still

Doença de Still do Adulto

A doença de Still é uma doença inflamatória, caracterizada pela presença de episódios diários de febre, artralgias e rash cutâneo, descrita pela primeira vez em 1896 por George Still em cinco crianças. Em 1971, após se verificar que a síndrome também poderia ocorrer em adultos, foi criado o termo doença de Still do adulto (DSA).

A DSA representa um desafio diagnóstico, mesmo para clínicos experientes, pois o diagnóstico é clínico e depende da exclusão de outras doenças. As suas principais manifestações, como febre, erupção cutânea e poliartralgia, também ocorrem em uma grande variedade de doenças infecciosas, neoplásicas e autoimunes. A incorporação dos critérios de exclusões nos critérios de classificação para DSA mostra a dificuldade do diagnóstico.

A doença é rara, com estimativa de 0,1?0,2 casos a cada 100 mil pessoas, com distribuição igual entre os sexos e picos bimodais entre 15 e 25 anos de idade e entre 35 e 45 anos de idade; apesar disso, casos podem ocorrer após os 70 anos de idade.

Etiologia

A etiologia da DSA não é completamente conhecida; todavia, acredita-se que fatores genéticos apresentem um papel relevante, com o HLA-B27, o B18 e o DR 2 envolvidos com a doença. Agentes infecciosos podem agir como um fator desencadeante da DSA, e, entre os agentes infecciosos que podem precipitar a doença, estão diversos vírus e as bactérias yersínia enterocolítica e mycoplasma pneumoniae.

Achados Clínicos

A DSA pode ter três padrões de distribuição semelhantes:

               um padrão monofásico, com manifestações como febre a artralgias que duram semanas a meses e com resolução em até 1 ano;

               um padrão intermitente, em que existem mais de um ou dois surtos de ativação da doença, com episódios entre as crises que duram de 1 a 2 anos;

               doença crônica, com sintomas persistentes, com predomínio de sintomas articulares, podendo ocorrer artrite erosiva.

As principais manifestações são febre, artralgias e rash, os quais ocorrem em cerca de 80 a 95% dos pacientes. No aparecimento da doença, a febre não costuma ser alta, mas episódios de febre alta ocorrem durante a evolução. Outros sintomas frequentes incluem mialgias, dor de garganta, esplenomegalia e linfoadenomegalia.

A febre costuma ter um ou dois picos diários, sucedida de um período em que a temperatura pode ficar subnormal, com variações de temperatura bastante significativas de até 4?5ºC em períodos de poucas horas; apesar disso, a defervescência completa da temperatura não é o padrão mais comum.

O rash na DSA é, comumente, da cor de salmão e evanescente, podendo ser macular ou maculopapular, costumando aparecer juntamente com a febre e desaparecer com a resolução dela; os pacientes podem apresentar o fenômeno de Koebner com piora das lesões ao manipularem a pele.

As artralgias podem ser leves a moderadas e, por vezes, oligoarticulares. As articulações mais envolvidas incluem os joelhos, os punhos, os tornozelos, os cotovelos, nas interfalangianas proximais e nas articulações dos ombros. As mialgias são frequentes e pioram com a febre, podendo ser debilitantes, mas a fraqueza muscular é rara.

A dor de garganta ocorre em 60 a 70% dos casos, e serosites com envolvimento pleural ou pericárdico ocorrem em 30 a 40% dos pacientes, podendo, ocasionalmente, haver infiltrados pulmonares transitórios. O aumento de linfonodos ocorre em cerca de 50 a 70% dos pacientes e a esplenomegalia, em 30 a 50%; já a hepatomegalia, em 15 a 25% dos casos.

Algumas características sugerem outros diagnósticos. A DSA raramente provoca erupção cutânea que seja intensamente pruriginosa ou que afete o rosto. Os padrões de febre devem ser observados na ausência de medicamentos antipiréticos. A administração intermitente de medicamentos antipiréticos a um doente com febre aguda (pouco frequente na DSA) pode produzir uma febre com padrão consistente com a DSA, mas que, na verdade, teria outro padrão se não fosse medicada.

A história do paciente e os achados do exame físico, bem como os resultados de estudos laboratoriais, testes sorológicos e culturas, em geral reduzem de forma considerável as possibilidades diagnósticas.

Exames Complementares

Nenhum achado laboratorial, ou combinação de resultados, é diagnóstico de DSA. No entanto, diversas anormalidades laboratoriais não específicas são características da DSA ativa. Mais de 80% dos pacientes apresentam leucocitose, normalmente de predomínio neutrofílico e, muitas vezes, superior a 15.000 células/mcL.

Na realidade, todos os pacientes têm uma taxa elevada de sedimentação de eritrócitos e um nível sérico elevado de proteína C-reativa; a ausência desses achados praticamente exclui o diagnóstico. A anemia normocítica moderada típica da anemia de doença crônica é frequente. A concentração de albumina sérica pode ser baixa, e a elevação moderada de transaminases hepáticas séricas é comum, sendo, essas elevações, muito mais frequentes do que a presença de hepatomegalia.

Apenas uma minoria de pacientes tem trombocitose. Normalmente, a creatinina sérica e os exames de urinálise são normais. Os testes para anticorpos antinucleares e o fator reumatoide são negativos em quase todos os casos. Os níveis séricos de complemento são normais ou elevados.

Cerca de 70 a 95% dos pacientes com DSA apresentam níveis elevados de ferritina sérica, e níveis muito altos (>10.000mcg/L) ocorrem em, aproximadamente, 30%, sendo, esse achado, sugestivo do diagnóstico. A proporção de ferritina sérica que é glicosilada é, muitas vezes, menor (<20%) em DSA do que em outras condições associadas a níveis elevados de ferritina sérica, mas as medições de ferritina glicosilada não costumam ser disponíveis na prática clínica.

O diagnóstico de DSA é de exclusão, mas pode ser difícil a exclusão de malignidade oculta. Deve haver um limiar baixo para realizar imagens de tomografia computadorizada do tórax, do abdome e da pelve. Como os linfomas de Hodgkin e não-Hodgkin podem ser mímicos notáveis da DSA, os gânglios linfáticos aumentados devem ser submetidos à aspiração com agulha fina e, em alguns casos, à biópsia excisional.

O Quadro 1 apresenta os critérios classificatórios para a DSA, desenvolvidos por Yamaguchi, os quais apresentam sensibilidade maior que 90%.

Quadro 1

A classificação como DSA requer a presença de cinco ou mais critérios, dos quais, pelo menos, dois devem ser critérios principais.

Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial da DSA é extenso, podendo incluir infecções virais agudas, infecções bacterianas como endocardite e neoplasias hematológicas. Outras doenças reumatológicas, vasculites e reações medicamentosas também devem ser incluídas no diagnóstico diferencial.

Os principais diagnósticos para a DSA são sumarizados no Quadro 2.

Quadro 2

EB: endocardite bacteriana; FNT: fator de necrose tumoral; HIV: vírus da imunodeficiência adquirida; LES: lúpus eritematoso sistêmico.

Tratamento

O tratamento da DSA depende das manifestações, do envolvimento de diferentes órgãos e da severidade da doença. Os pacientes com doença leve com rash e artralgias podem ser tratados com anti-inflamatórios não esteroidais (Aines) como naproxeno, 500mg a cada 12h ou a cada 8h; entretanto, essas medicações isoladamente controlam os sintomas em apenas 20% dos pacientes.

A maioria dos indivíduos com DSA necessitam de glicocorticoides sistêmicos (por exemplo, prednisona oral em doses de 0,5?1mg/kg/dia) para o tratamento da febre e outros sintomas debilitantes. Durante a avaliação diagnóstica inicial, os Aines podem reduzir a febre, as dores articulares e as dores miálgicas. Os Aines podem causar elevações acentuadas nas transaminases séricas em pacientes com DSA, e isso deve ser monitorado. Pacientes com sintomas debilitantes devem iniciar o uso de glicocorticoides sem esperar a resposta dos Aines.

Caso não ocorra controle da doença com até 2 meses de tratamento, outras medicações devem ser utilizadas; nesse caso, a dose de corticoide é diminuída; por exemplo, prednisona (10mg/dia). O metotrexato (MTX) oral (7,5?20mg, 1x/semana) é uma das opções mais comuns para a DSA refratária aos glicocorticoides.

O MTX também pode facilitar o desmame dos glicocorticoides, sendo usado para tratar a doença articular crônica. Há um uso crescente de terapias biológicas, sobretudo a anakinra e o tocilizumab, para a DSA refratária. Em pacientes com envolvimento articular erosivo significativo, alguns autores preferem o uso de anakinra em vez do MTX.

Em pacientes com manifestações graves, como tamponamento cardíaco, coagulação intravascular disseminada e envolvimento hepático grave, a pulsoterapia com glicocorticoides associada a outras medicações como anakinra e MTX é uma indicação. Se, depois de 2 meses de tratamento com MTX, a resposta ainda não for satisfatória, outras opções como anakinra e tocilizumab devem ser tentadas.

Os inibidores do fator de necrose tumoral (FNT) parecem ter eficácia, mas estudos observacionais sugerem que as respostas são parciais. A ciclosporina e a imunoglobulina intravenosa são, por vezes, utilizadas em doenças refratárias. A terapêutica deve ser continuada até que a resolução da doença clínica e os parâmetros laboratoriais não apresentem sinais de inflamação.

A medicação pode, então, ser diminuída lentamente com a esperança de se manter uma remissão com a menor dose eficaz. O MTX e outros agentes modificadores da doença devem ser continuados durante um intervalo livre de doença de 1 ano antes de serem completamente interrompidos.

Complicações

A síndrome hemofagocítica (SHF) reativa (síndrome de ativação de macrófagos) é uma manifestação potencialmente fatal da DSA. A síndrome é muito parecida com a síndrome hemofagocítica associada ao vírus e de origem familiar. Esses distúrbios estão associados à proliferação e à ativação de histiócitos não malignos, à superprodução de citocinas e à hemofagocitose na medula óssea e em outros sítios.

Clinicamente, a SHF reativa compartilha características com DSA como febre =39ºC, erupção cutânea, faringite, linfadenopatia, hepatoesplenomegalia, mas os pacientes, com frequência, estão criticamente doentes com hipotensão, anormalidades neurológicas, insuficiência renal aguda, lesão hepática aguda ou coagulopatia (ou qualquer combinação dessas).

As citopenias e os níveis marcadamente elevados de ferritina sérica são as características laboratoriais da SHF reativa. Em particular, a presença de leucopenia ou trombocitopenia (ou ambas) no estabelecimento da DSA sistêmica deve aumentar a possibilidade de SHF reativa e serve para distinguir essa entidade de DSA sistêmica típica, que está associada com contagens de leucócitos e plaquetas normais ou elevadas.

O diagnóstico requer a aspiração da medula óssea e a biópsia, que demonstram a hemofagocitose por macrófagos e histiócitos ativados em quase todos os casos. O tratamento é empírico e, geralmente, consiste em altas doses de glicocorticoides (administrados inicialmente como pulsos de metilprednisolona intravenosa) em conjunto com imunoglobulina intravenosa.

Prognóstico

O curso clínico da DSA é variável. A remissão ocorre em um terço dos pacientes após um prolongado período sintomático que pode durar até 1 ano. Em outro terço dos pacientes, a DSA tem um curso policíclico. Nesses pacientes, as recidivas podem ocorrer anos após o episódio inicial com remissões entre erupções. Outro terço dos pacientes com a doença tem um curso clínico ativo persistente com a artrite ativa crônica, que é o sintoma crônico principal.

Referências

1-Sweeney SE, Harris ED, Firestein GS. Clinical Features of Rheumatoid Arthritis in Kelley’s Textbook of rheumathology 2013.

2-Imbonden JB. Adult-onset of Still’s Disease in Current Rheumatology 2016.

3- Efthimiou P, Paik PK, Bielory L. Diagnosis and management of adult onset Still's disease. Ann Rheum Dis 2006; 65:564.

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