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poliarterite nodosa

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 20/06/2017

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Poliarterite Nodosa

 

A Poliarterite Nodosa (PAN) é descrita, desde 1866, como uma forma de vasculite classicamente associada com a formação de aneurismas. A doença se caracteriza sobretudo por inflamação necrotizante de arteríolas musculares e artérias de médio calibre que poupam os vasos sanguíneos de fino calibre (por exemplo, os capilares). A PAN cursa com muitos sintomas sistêmicos, mas não está associada à glomerulonefrite, embora possa causar hipertensão renovascular e infartos renais pelo envolvimento das artérias renais de médio calibre.

As características que distinguem a PAN de outras formas de vasculite sistêmica são, além dos sintomas sistêmicos, o fato de a doença, em geral, ser restrita à circulação arterial sem envolvimento da circulação venosa, e poupar o pulmão, e a ausência de inflamação granulomatosa, como ocorre na granulomatose com poliangeíte. As taxas de incidência anual de PAN mudaram muito com os programas de imunização e prevenção da infecção pelo vírus B, variando de 2 a 9 casos por milhão de pessoas por ano, usando como base para o diagnóstico os critérios do American College of Rheumatology (ACR).

Uma incidência de 16 casos por milhão de habitantes é estimada no Kuwait; em uma região do Alasca, essa incidência pode chegar a 77 casos/milhão de habitantes. A PAN pode ocorrer em qualquer idade, mas o pico da doença é entre 40 e 60 anos de idade, sem grandes diferenças de gênero, e sendo mais comum em pacientes com ascendência europeia.

 

Etiologia e Fisiopatologia

 

A PAN tem uma forte relação com a infecção pelo vírus da hepatite B (VHB); cerca de 20 a 25% dos pacientes com a doença são infectados por esse vírus. O mecanismo do VHB causando PAN tem relação com lesão vascular pelo VHB, por replicação viral e deposição de imunocomplexos com ativação da cascata do complemento e inflamação com dano endotelial.

Nos outros pacientes, a patogênese não é conhecida; o espessamento do vaso inflamado, com proliferação intimal, leva à redução luminal, com redução do fluxo sanguíneo. A isquemia ou necrose tecidual resultante causa as manifestações clínicas da vasculite.

 

Manifestações Clínicas

 

Os pacientes com PAN apresentam sintomas sistêmicos como febre, fadiga, astenia, perda de peso e artralgias. As manifestações cutâneas incluem nódulos inflamatórios eritematosas, livedo reticular, lesões vesicobolhosas e úlceras. Embora as principais manifestações cutâneas se relacionem com a doença causada pela arterite em artérias e arteríolas musculares de médio calibre, as lesões purpúricas (causadas pelo envolvimento de vasos sanguíneos menores) ocorrem em uma minoria de pacientes.

A isquemia digital, muitas vezes acompanhada de hemorragias, pode levar à gangrena com perda de tecido; o edema de membros inferiores é comum; as manifestações cutâneas são, em geral, focais. As artralgias de grandes articulações (joelhos, tornozelos, cotovelos, pulsos) ocorrem em até 50% dos pacientes; contudo, a sinovite verdadeira é observada em números bem menores de pacientes; já as mialgias ocorrem em dois terços dos casos.

A mononeurite múltipla costuma ocorrer, com sintomas sensoriais precedendo os sintomas motores, em, aproximadamente, 60% dos pacientes com PAN. Os nervos mais comumente envolvidos são o peroneal, o radial e o ulnar. A neuropatia vasculítica tende a envolver os nervos mais longos (isto é, distais) em primeiro lugar e, em geral, começa de forma assimétrica.

Assim, os primeiros sintomas motores de neuropatia vasculítica podem ser uma queda do pé ou diminuição do pulso distal (resultante de infartos dos nervos peroneal e radial, respectivamente). Em estágios avançados, a neuropatia pode imitar uma polineuropatia simétrica confluente.

Uma história cuidadosa, porém, pode demonstrar a assimetria na apresentação inicial. Ambos os achados, sensoriais e motores, são característicos da neuropatia vasculítica, pois, com exceção do nervo sural (um nervo sensorial puro), os nervos periféricos têm, tipicamente, fibras sensoriais e motoras misturadas dentro do mesmo nervo.

As manifestações gastrintestinais da PAN são comuns em, aproximadamente, 50% dos casos e estão entre os sintomas mais difíceis de diagnosticar corretamente por causa de sua natureza inespecífica. A dor abdominal pós-prandial (“angina intestinal”) é comum e ocorre por vasculite mesentérica. O envolvimento das artérias mesentéricas na PAN pode levar a complicações do infarto mesentérico ou à ruptura aneurismática, cada uma das quais associada a uma alta taxa de mortalidade.

A angiografia dos vasos mesentéricos revela múltiplos microaneurismas, os quais variam em tamanho de lesões, desde as que são pouco visíveis a olho nu até aquelas com centímetros de diâmetro. Às vezes, a PAN é detectada no produto de colecistectomia ou apendicectomia na ausência de outras manifestações da doença. Nesses casos, a remoção cirúrgica do órgão envolvido pode ser curativa. Outras manifestações gastrintestinais incluem náuseas, vômitos, melena e diarreia não sanguinolenta.

Pode ocorrer inflamação intrarrenal em 40% dos pacientes, e o acometimento renal é a manifestação mais comum em estudos de necrópsia. O processo inflamatório envolve as artérias renais e interlobares e, ocasionalmente, as artérias arqueadas e interlobulares menores. A angiografia pode revelar microaneurismas dentro do rim ou grandes infartos renais em forma de cunha.

A artéria renal envolve as arteríolas intrarrenais na PAN, podendo levar à hipertensão mediada pela renina. O achado de eritrócitos, sobretudo os dismórficos na urinálise, indica que há glomerulonefrite e, portanto, outra doença (por exemplo, poliangeíte microscópica); porém, tanto a proteinúria, em níveis subnefróticos, quanto a hematúria podem ser observadas na PAN.

A hipertensão é um achado comum, sendo secundário à hiperreninemia. A taquicardia pode refletir envolvimento cardíaco direto ou ocorre devido à inflamação sistêmica. A insuficiência cardíaca congestiva e o infarto agudo do miocárdio por vasculite coronariana ocorrem em alguns casos. As lesões específicas do coração raramente são diagnosticadas enquanto o paciente está vivo; entretanto, as séries de autópsias indicam que o envolvimento cardíaco está presente na maioria dos indivíduos com PAN.

A necrose do miocárdio causada pelo envolvimento arteriolar subclínico é um achado comum na autópsia. Outras manifestações incomuns de PAN incluem envolvimento dos olhos (esclerite), do pâncreas, dos ureteres, dos seios e dos ovários. A orquite com hipersensibilidade testicular está presente em 10% dos casos.

 

Achados Laboratoriais

 

Ainda que as características laboratoriais da PAN sejam, com frequência, anormais e ajudem a caracterizar o processo da doença como inflamatório, elas não a diferenciam de uma série de outras doenças inflamatórias. A anemia, a trombocitose e a elevação de proteínas reagentes de fase aguda são típicas.

A velocidade de sedimentação dos eritrócitos e a proteína C-reativa são, com frequência, úteis em avaliações da atividade da PAN, embora não sejam exames com uma correlação perfeita com a atividade da doença. Um dos desafios diagnósticos na PAN é o fato de que o distúrbio não está associado a nenhum dos autoanticorpos encontrados em outras condições imunomediadas, com FAN negativo.

Os ensaios para anticorpos antinucleares e o fator reumatoide são, em geral, negativos em pacientes com PAN, embora títulos baixos desses anticorpos sejam detectados em uma minoria. Os indivíduos com PAN associada à infecção por VHB são comumente hipocomplementêmicos, apesar de não apresentarem crioglobulinas. Quando associada com VHB, a PAN costuma desenvolver dentro de semanas a meses da infecção viral aguda.

Achados típicos da PAN incluem anemia normocrômica e anemia normocítica; leucocitose leve a moderada, em geral não superior a 18.000 leucócitos/mm3; trombocitose moderada a pronunciada típica, variando de contagens de plaquetas de 400.000 a mais de 1.000.000 células/mm3. O envolvimento da artéria renal pode causar piora da função renal e, ocasionalmente, doença renal em fase terminal.

As transaminases hepáticas aumentadas e a afecção da artéria hepática são comuns na PAN, podendo levar a elevações ligeiras a moderadas das transaminases hepáticas séricas. A análise de urina com microscopia com hematúria pode variar de leve a grave. Os eritrócitos na urina sugerem a presença de glomerulonefrite e, portanto, são atípicos. As elevações dramáticas de reagentes de fase aguda são típicas. Com frequência, é encontrado o VHS superior a 100mm/h.

O anticorpo citoplasmático antineutrófilo (Anca) pode ser positivo em testes de imunofluorescência (baixos títulos de imunofluorescência perinuclear [Anca-P];os anticorpos específicos contra serino proteinase-3 e mieloperoxidases são negativos). A hepatite B representa uma minoria de casos (<10%, em países desenvolvidos) nas estatísticas mais recentes, mas era uma causa importante há algumas décadas atrás.

Quando testado por imunofluorescência, o soro de alguns pacientes com PAN é positivo para os Ancas. A PAN não é considerada uma forma de vasculite associada ao Anca, apesar de títulos positivos baixos de Anca-P. O diagnóstico da PAN requer uma biópsia de tecido ou uma angiografia que demonstre os microaneurismas.

Na pele, as artérias de tamanho médio situam-se dentro da derme profunda e no tecido adiposo subdérmico. Assim, o diagnóstico da PAN pode ser feito pela obtenção de espécimes de biópsia da pele que captura lobos de gordura subcutânea. As biópsias de nódulos, pápulas e bordas de úlceras têm maior rendimento diagnóstico do que as de livedo reticular.

A PAN é caracterizada por necrose transmural e por uma aparência homogênea, eosinofílica da parede dos vasos sanguíneos (necrose fibrinoide). O infiltrado celular é pleomórfico, com ambas as células polimorfonucleares, presentes em diferentes graus em diferentes estádios. A desgranulação de neutrófilos dentro e ao redor da parede arterial leva à leucocitoclásia.

Durante fases posteriores, a oclusão completa pode ocorrer secundária à proliferação endotelial e à trombose. Em todos os tecidos envolvidos, a coexistência de lesões agudas e cicatrizadas é típica. Os estudos com eletroneuromiografia são úteis na detecção do padrão axonal típico da lesão nervosa e na identificação dos nervos envolvidos para biópsia. Como o tecido muscular é altamente vascular e pode abrigar vasos envolvidos, mesmo na ausência de sintomas ou sinais de comprometimento muscular, podem ser realizadas biópsias do músculo.

As biópsias cegas de órgãos assintomáticos como o testículo, entretanto, raramente são úteis para o diagnóstico. A inflamação da parede vascular na PAN pode ser apenas segmentar, afetando parte da circunferência de uma determinada artéria. A necrose segmentar, por sua vez, leva à formação de aneurismas. As lesões conhecidas como microaneurismas podem ocorrer em toda a vasculatura mesentérica e renal.

Mesmo em pacientes sem sintomas gastrintestinais, a angiografia mesentérica pode demonstrar microaneurismas. A angiografia convencional com cateter tem, em geral, uma resolução maior que a tomografia computadorizada ou a angiografia por ressonância nuclear magnética, e continua a ser a abordagem padrão-ouro para a detecção de microaneurismas.

A interpretação das angiografias requer experiência. As áreas alternadas de estreitamento vascular e dilatação podem ser causadas por uma variedade de processos não vasculíticos, incluindo, mais comumente, o vasoespasmo. A descoberta de verdadeiros microaneurismas, no entanto, é o diagnóstico da PAN no local adequado.

O Quadro 1 apresenta os critérios diagnósticos para a PAN, sendo necessários, pelo menos, três critérios positivos.

 

Quadro 1

CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS PARA A Poliarterite Nodosa

               Perda de peso (>4kg)

               Livedo reticular

               Dor ou hipersensibilidade testicular

               Mialgias (exceto ombro), fraqueza muscular, hipersensibilidade nos músculos da perna

               Mononeuropatia ou polineuropatia

               PAD >90mmHg

               Ureia >40mg/dL ou creatinina >1,5mg/dL

               Infecção pelo VHB

               Anormalidades características angiográficas

               Biópsia com arterite com células polimorfonucleares

PAD: pressão arterial diastólica; VHB: vírus da hepatite B.

 

Diagnóstico Diferencial

 

A PAN é um diagnóstico difícil, podendo ser não diagnosticada por semanas ou meses. Com exceção de evidências obtidas por angiografia ou biópsia, a doença não possui características individuais patognomônicas. Muitas doenças dos tecidos conectivos devem ser consideradas no diagnóstico diferencial de PAN. No entanto, o lúpus eritematoso sistêmico, a doença mista do tecido conectivo e os distúrbios do tecido conectivo indiferenciados, em geral, podem ser distinguidos da PAN pela presença de autoanticorpos específicos (por exemplo, anti-RO/SS-A, anti-LA/SS-B, anti-SM, anti-RNP), os quais estão ausentes no PAN.

Os autoanticorpos menos específicos, tais como os anticorpos antinucleares e o fator reumatoide, estão, com frequência, presentes na PAN, mas não são diagnósticos devido à sua baixa especificidade. Em fases iniciais, a artrite reumatoide pode imitar a PAN, mas a artrite da PAN costuma ser migratória e invariavelmente não destrutiva. A vasculite reumatoide, que tem características muito semelhantes à PAN, quase sempre ocorre em pacientes com doença articular severa, de longa duração, destrutiva, não simultaneamente com a artrite, ou antes dela.

Da mesma forma, embora o padrão de febre da PAN relembre o da doença de Still em uma minoria de pacientes, a erupção evanescente de coloração salmão da doença de Still não ocorre na PAN. Além disso, a poliartrite difusa desenvolve-se em 95% dos indivíduos com doença de Still em 1 ano. A síndrome antifosfolípide catastrófica causa isquemia digital, acidentes vasculares cerebrais e outros eventos trombóticos arteriais, podendo ser confundida com a PAN.

No entanto, os eventos venosos, que são ainda mais comuns do que os eventos arteriais na maioria dos pacientes com a síndrome antifosfolípide, não são característicos da PAN. A falta de envolvimento pulmonar na PAN ajuda a excluir da maioria dos casos de vasculite associada o Anca. A ocorrência de lesões pulmonares (nódulos pulmonares, cavidades, infiltrados ou hemorragia alveolar) em combinação com vasculite sistêmica torna o diagnóstico diferencial de outras vasculites, como a granulomatose com poliangeíte, mais provável.

A natureza inflamatória do acometimento multiorgânico da PAN pode ser imitada por numerosas infecções bacterianas, micobacterianas ou fúngicas, as quais devem ser excluídas com grande cautela antes de iniciar um curso de tratamento para vasculite. Uma série de outras doenças sistêmicas ou de órgãos únicos pode simular a PAN em suas características de órgãos individuais. Esses incluem doença inflamatória intestinal, sarcoidose, eritema nodoso, embolia de colesterol, displasia fibromuscular e malignidades (particularmente linfoma).

A PAN pode ocorrer como uma complicação da leucemia de células pilosas. A vasculopatia livedoide é um processo trombótico que envolve pequenos vasos sanguíneos na pele, podendo causar lesões cutâneas que são muito difíceis de distinguir daquelas da PAN com base apenas nos achados clínicos.

 

Tratamento

 

Em doentes com PAN idiopática, os glicocorticoides e os agentes citotóxicos continuam a ser os pilares do tratamento. Aproximadamente, metade dos pacientes com PAN obtém remissões ou curas com altas doses de glicocorticoides isoladamente. A ciclofosfamida (por exemplo, 2mg/kg/dose, por via oral, ou 0,6g/m2, por via intravenosa, com dose diminuída se disfunção renal) é indicada para pacientes cuja doença é refratária aos glicocorticoides ou que têm envolvimento grave dos principais órgãos.

A profilaxia contra pneumonia por Pneumocystis jirovecii deve ser considerada em pacientes tratados com essas medicações. O tratamento da PAN associada ao VHB com agentes imunossupressores tem efeitos deletérios a longo prazo sobre o fígado. Felizmente, a disponibilidade de agentes antivirais eficazes revolucionou o tratamento de casos associados ao VHB nos últimos anos. Uma estratégia eficaz envolve o uso inicial de prednisona (1mg/kg) para suprimir a inflamação. Os pacientes iniciam cursos de 6 semanas de plasmaférese (cerca de três trocas por semana) simultaneamente com o início da prednisona.

As doses de glicocorticoides são diminuídas rapidamente (ao longo de, aproximadamente, 2 semanas), seguidas do início da terapia antiviral (por exemplo, lamivudina, 100mg/d, ou paciente virante, 0,5?1,0mg/d). Aos pacientes com doença severa, como é o caso das manifestações neurológicas graves, é indicado o uso de ciclofosfamida, dose de 600mg/m2. Em doenças menos severas, a azatioprina e o metotrexato são opções.

 

Complicações

 

A mononeurite múltipla avançada pode ser um problema severamente incapacitante, a partir do qual a recuperação é medida em meses ou anos, se for o caso. A disfunção nervosa residual na forma de fraqueza muscular ou neuropatia dolorosa é comum.

A ocorrência de perfuração intestinal e a ruptura de um microaneurisma mesentérico são eventos potencialmente catastróficos na PAN, necessitando intervenção cirúrgica de emergência e estando associados a altas taxas de mortalidade. Os pacientes tratados com níveis de imunossupressão necessários para PAN estão em risco substancial de infecção oportunista e outras complicações do tratamento.

 

Prognóstico

 

Em contraste com as vasculites associadas ao Anca, que são mais propensas a recorrências, a PAN é considerada como uma doença sem recidivas. Para os doentes com PAN associada ao VHB, a soroconversão para o anticorpo contra o antígeno HBe normalmente sinaliza o fim da fase ativa da vasculite. Entre aqueles com PAN idiopática, as recidivas da doença são observadas em cerca de 10% dos casos.

 

Referências

 

1-Stone JH. Polyarteritis nodosa in CUrrent Rheumatology 2016.

2- Pagnoux C, Seror R, Henegar C, et al. Clinical features and outcomes in 348 patients with polyarteritis nodosa: a systematic retrospective study of patients diagnosed between 1963 and 2005 and entered into the French Vasculitis Study Group Database. Arthritis Rheum 2010; 62:616.

3- Lightfoot RW Jr, Michel BA, Bloch DA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of polyarteritis nodosa. Arthritis Rheum 1990; 33:1088.

4- Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, et al. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2013; 65:1.

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