Autor:
Rodrigo Antonio Brandão Neto
Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP
Última revisão: 05/10/2017
Comentários de assinantes: 0
Miastenia Grave
A miastenia grave (MG) é uma doença autoimune caracterizada pela produção de anticorpos contra os receptores de acetilcolina na membrana pós-sináptica da junção neuromuscular.
A doença é potencialmente grave, com prevalência de 150 a 250 casos por milhão, totalizando, atualmente, cerca de 1 milhão de pacientes em todo o mundo. Sua incidência anual é de 10?15 casos/ano por milhão de habitantes. Quando não havia opções de tratamento, apresentava prognóstico ruim com taxa de mortalidade, em 10 anos, de 50%.
Em 1672, Thomas Willis realizou, possivelmente, a primeira descrição da doença ao relatar os casos de pacientes com fraqueza muscular em membros, com piora durante o passar do dia, e fraqueza de “língua” após períodos longos de conversação. O termo miastenia grave, de myasthenia gravis, foi utilizado pela primeira vez por Jolly, em 1895, ao descrever a perda progressiva da tensão muscular após estímulos progressivos e obtendo melhora com o repouso.
A etiopatologia da doença permaneceu desconhecida até os estudos de Dale e Feldberg, que demonstraram a função da acetilcolina como um neurotransmissor na placa motora. O papel da autoimunidade ficou claro quando estudos demonstraram o benefício da plasmaférese nesses pacientes.
A doença tem início, normalmente, entre 15 e 35 anos de idade. Caracteriza-se por dois picos de incidência: entre a segunda e a terceira décadas, mais frequente entre mulheres; entre 50 e 70 anos de idade, mais comum no sexo masculino.
Fisiopatologia
A MG é uma doença da junção neuromuscular, em que os pacientes evoluem com fraqueza e cansaço progressivo com atividade física, curso de exacerbação/remissão evoluindo com piora progressiva até 1 ano do diagnóstico.
A doença é autoimune, e são formados anticorpos antirreceptores de Ach, os quais estão presentes em 86% dos casos. O papel do timo é importante: 70% dos pacientes têm aumento do timo; de 10 a 15% têm timoma. Assim, é fundamental fazer a avaliação diagnóstica com tomografia computadorizada (TC) de tórax.
Na junção neuromuscular normal, a acetilcolina é liberada da membrana pré-sináptica, de forma espontânea ou por um impulso nervoso, levando à produção de potenciais elétricos na placa motora; se a amplitude desse potencial é suficiente, tem-se uma ação que se propaga ao longo da fibra muscular desencadeando a liberação de cálcio das reservas internas e provocando a contração muscular.
A junção neuromuscular dos pacientes com MG apresenta alterações significativas em comparação com a junção neuromuscular normal, as quais incluem redução do número de receptores da acetilcolina, aumento do tamanho da junção neuromuscular, destruição de terminais nervosos na placa motora e diminuição de comprimento da membrana pós-sináptica.
O papel dos autoanticorpos na MG é bem determinado na literatura, com os mesmos aparecendo em 80 a 90% dos pacientes com a doença nas formas generalizadas; modelos experimentais demonstram, ainda, que a transferência de autoanticorpos entre espécies animais reproduz a doença.
Cerca de 10 a 20% dos pacientes não apresentam autoanticorpos positivos. Acredita-se, nesses casos, que existam anticorpos circulantes que não são detectáveis pelas técnicas de radioimunoensaio atuais.
A imunidade celular também exerce um papel na fisiopatologia da MG, e as células T respondem aos estímulos de anticorpos contra receptores da acetilcolina e in vitro, podendo influenciar a sua produção.
Anormalidades tímicas são descritas em 75% dos pacientes com MG, ocorrendo hiperplasia em 85% dos casos e tumores em 15%; anticorpos contra tirosina quinase específica de músculos estriados (anti-MuSK) são encontrados em 90% dos pacientes com MG e timoma; sugere-se que células mioides do timo sirvam como antígenos para a produção de autoanticorpos na MG.
Características Clínicas e Classificação
A manifestação clássica da doença é a ocorrência de fraqueza e de fatigamento de músculos após esforço repetido ou sustentado, com melhora com o repouso. Os sintomas apresentam variação, em termos de intensidade, tanto em dias diferentes quanto no mesmo dia.
O Quadro 1 apresenta alguns fatores que podem influenciar a piora dos sintomas em pacientes com MG.
Quadro 1
FATORES PRECIPITANTES DE PIORA DE SINTOMAS NA MIASTENIA GRAVE |
Exercício físico Temperaturas altas Estresse emocional Infecções Medicações (fenitoína, aminoglicosídeos, antibióticos, anestésicos locais) Cirurgia Menstruação Hipertireoidismo Hipocalemia e hipofosfatemia |
Os músculos mais comumente afetados são o elevador da pálpebra superior e a musculatura extraocular, com aparecimento de diplopia em 92% dos pacientes. Também são frequentes a ptose palpebral e a visão borrada. Ao pedir para o paciente olhar fixamente para cima ou abrir e fechar repetidamente os olhos, observa-se a ocorrência de diplopia e de ptose palpebral, bem como de oftalmoplegia completa e de nistagmo; a musculatura pupilar, por sua vez, é poupada.
Os sintomas oculares tendem a piorar após a leitura prolongada ou ao final do dia. O acometimento da musculatura de expressão facial é menos comum e, nesse caso, os pacientes podem apresentar face sem expressão. Cerca de um terço dos pacientes apresenta dificuldade de mastigação e deglutição. Em caso de acometimento da musculatura faríngea, pode haver regurgitação nasal e, na hipótese de fraqueza concomitante de língua, disartria e voz anasalada.
O acometimento apendicular e da musculatura do pescoço ocorre em 30% dos casos, com predominância da musculatura proximal, sendo que, em apenas 3% dos casos, o predomínio é distal. A crise miastênica aguda é a manifestação mais grave da MG. Nesse caso, os pacientes podem apresentar insuficiência respiratória secundária, fraqueza da musculatura diafragmática e dos músculos respiratórios acessórios.
As crises graves são caracterizadas por uma capacidade vital forçada menor que 1 litro. Caso não seja possível realizar a prova de função pulmonar, pode-se solicitar ao paciente que conte até o número 20 após inspiração máxima; a incapacidade de realizar essa tarefa se correlaciona com crise com comprometimento respiratório grave. A sensibilidade, a coordenação e os reflexos, em geral, são normais na propedêutica neurológica.
As diretrizes do Ministério da Saúde utilizam os critérios de Osserman e Genkins para classificar a MG, sumarizados no Quadro 2. Os pacientes com doença confinada aos músculos oculares apresentam positividade de autoanticorpos em apenas 50% dos casos. Aqueles que persistem com sintomas puramente oculares após 2 anos do início da doença mantêm-se apenas com sintomas oculares em 90% dos casos.
Quadro 2
CLASSIFICAÇÃO DA MIASTENIA GRAVE CONFORME DIRETRIZES DO MINISTÉRIO DA SAÚDE | ||
Grupo 1: Ocular |
15?20% |
Ptose, diplopia |
Grupo 2a: Generalizada leve |
30% |
Envolvimento ocular e de extremidades, sem sinais bulbares proeminentes |
Grupo 2b: Generalizada moderada-grave |
20% |
Sinais oculares ou bulbares, envolvimento variável da musculatura apendicular, sem crises presentes |
Grupo 3: Aguda fulminante |
10% |
Sinais generalizados com envolvimento bulbar proeminente, com crises presentes |
Grupo 4: Grave de instalação tardia |
10?15% |
Generalizada, sinais bulbares proeminentes e crises presentes |
Cerca de 10% dos pacientes com MG têm timoma associado com prevalência que aumenta com a idade. Os indivíduos com doença precoce costumam apresentar hipertrofia tímica, enquanto aqueles com doença de instalação tardia, atrofia de timo. O HLA-DR3 e HLA-B8 são associados com a doença precoce, enquanto HLA-DR2 e HLA-B8, com a doença tardia.
A doença precoce é três vezes mais comum em mulheres. Os timomas costumam apresentar anticorpos antiacetilcolina positivos. Os pacientes com anticorpos anti-MuSK musculares, que representam cerca de 1 a 10% dos casos de MG ? sendo que de 1 a 3% apresentam anticorpos anti-LR4 ? constituem um subgrupo que não consta da classificação brasileira.
Considerando, ainda, que a idade de início da doença, a presença dos autoanticorpos descritos e de timoma são circunstâncias que afetam a evolução e o tratamento da MG, outras classificações são propostas. Sendo assim, os pacientes podem ser divididos em outros grupos, conforme as características descritas a seguir:
MG de início precoce: a idade de início <50 anos, com hiperplasia de timo associada;
MG de início tardio: a idade de início >50 anos, com atrofia do timo;
MG associada a timoma;
MG com anticorpos anti-MuSK;
MG com anticorpos anti-LR4;
MG ocular: sintomas apenas na musculatura periocular;
MG sem autoanticorpos detectáveis.
O grupo de MG sem anticorpos detectáveis é heterogêneo; alguns desses pacientes apresentam baixa afinidade, podendo ter autoanticorpos não detectáveis pelos métodos utilizados, e outros têm autoanticorpos contra outros componentes da membrana pós-sináptica; outros, ainda, sem anticorpos contra receptores da acetilcolina podem ter autoanticorpos anti-MuSK.
Pacientes MG com um timoma têm, em mais de 90% dos casos, autoanticorpos contra receptores de acetilcolina detectáveis no soro. Nesses casos, é recomendável, além da dosagem de autoanticorpos contra acetilcolina, a de anticorpos anti-MuSK, bem como a realização de TC de tórax para avaliação do mediastino anterior.
Cerca de 15% dos pacientes com MG apresentam outras doenças associadas, sobretudo autoimunes, e principalmente em pacientes com doença de início precoce. Dentre elas, a tireoidite é a mais comum, seguida de artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico e anemia perniciosa.
Outras condições menos frequentes incluem polimiosite, síndrome de Poems, neuromiotomia e encefalite autoimune, além de miocardite. A neuromielite ótica é uma condição rara que tem sido especificamente descrita em associação com MG. O risco de neoplasias malignas, com exceção do timoma, não é aumentado nessa população.
Diagnóstico
O diagnóstico da MG pode ser feito com base apenas nas manifestações clínicas. Todavia, é recomendável a realização de alguns exames complementares antes de iniciar o tratamento a longo prazo, os quais são listados a seguir.
Eletroneuromiografia (ENMG). Durante o exame, é indicada a realização do teste da estimulação elétrica repetitiva, o qual será positivo caso seja registrado um decremento do potencial de ação muscular composto evocado maior que 10%, quando comparado entre o primeiro e o quarto ou quinto estímulos. O teste apresenta sensibilidade de 75% para o diagnóstico. Caso esse exame seja normal, e permaneça a suspeição diagnóstica, recomenda-se a realização da eletromiografia de fibra única, que apresenta uma sensibilidade de 99%, excluindo a MG caso o teste seja negativo.
Testes sorológicos. A sensibilidade do radioimunoensaio para o anticorpo contra o receptor de acetilcolina é de 80 a 85% nos casos de MG generalizada e de 50 a 60% nos de miastenia ocular. O exame é altamente específico para o diagnóstico da doença, mas os títulos não se correlacionam com a gravidade. Em pacientes com anticorpo contra receptor da acetilcolina negativo, pode-se solicitar o anticorpo anti-MuSK; é muito rara a concomitância da positividade dos dois autoanticorpos.
Teste do edofrônio ou do tensilon. Constituem as melhores alternativas para confirmação diagnóstica da doença. É necessário que o paciente, no momento do teste, tenha algum dado objetivo de fraqueza muscular, como ptose palpebral ou alguma situação similar.
É efetuada a aplicação de 1?2mg da medicação e observada a resposta em 60 segundos; apenas em caso de não haver resposta, é recomendada a aplicação dos restantes 8?9mg da ampola. O teste tem um risco pequeno de bradicardia, mas esta pode ser grave; assim, ele é realizado apenas em circunstâncias em que seja necessário o diagnóstico com urgência. Uma resposta positiva do teste é a melhora significativa dos sintomas de fraqueza.
Outro teste útil é colocar uma bolsa de gelo nas pálpebras de pacientes com ptose palpebral. Ocorre melhora da MG em cerca de 80% dos casos, porém não há melhora da ptose palpebral associada a outras etiologias. A concomitância de doenças imunes é comum em pacientes com MG, sobretudo doenças da tireoide. Por isso, é importante dosar os hormônios tireoidianos, já que o hipertireoidismo é um fator de piora da MG.
A pesquisa com TC de tórax de hiperplasia ou neoplasia tímica também é recomendada. Outros exames indicados são: hemograma, função renal e hepática, eletrólitos, velocidade de eritrossedimentação (o seu aumento sugere a presença de outras doenças imunes associadas).
O principal diagnóstico diferencial é relacionado a outras causas de paralisia flácida sistêmica ou de nervos cranianos. O uso de medicações como aminoglicosídeos, penicilamina, bloqueadores neuromusculares e procainamida pode causar fraqueza muscular. As lesões intracranianas com efeito de massa ou lesões de tronco encefálico podem causar achados oculares de nervos cranianos que mimetizam a miastenia.
A síndrome miastênica de Lambert-Eaton, anatomicamente, acomete a junção pré-sináptica em contraste com o acometimento pós-sináptico visto na MG. As principais diferenças entre as duas síndromes estão sumarizadas no Quadro 3.
Quadro 3
CARACTERÍSTICAS DA MIASTENIA GRAVE E DA SÍNDROME MIASTÊNICA DE LAMBERT-EATON | ||
Achados |
MG |
Síndrome miastênica de Lambert-Eaton |
Apresentação inicial |
Comumente, fraqueza de musculatura ocular |
Comumente, fraqueza apendicular |
Progressão |
Craniocaudal |
Dos membros para a face |
Exercício |
Piora a fraqueza |
Melhora a fraqueza |
Tumores associados |
Timoma |
Carcinoma de pulmão de pequenas células |
Reflexos tendíneos |
Normais ou aumentados |
Diminuídos ou ausentes |
Distúrbios autonômicos |
Ausentes |
Presentes |
Autoanticorpos |
Anticorpos contra receptores de acetilcolina |
Anticorpos contra canais de cálcio na membrana pré-sináptica |
Estimulação repetida nervosa |
Resposta diminui |
Resposta aumenta |
MG: miastenia grave.
Para o diagnóstico da MG, são necessários, pelo menos, três dos critérios listados a seguir, sendo, no mínimo, um deles com base em achados de exames complementares. Os critérios específicos são os seguintes:
Fraqueza adquirida de músculos voluntários, incluindo aqueles inervados por nervos cranianos;
Flutuação e fatigamento;
Resposta eletromiográfica com decremento de amplitude do potencial muscular de, pelo menos, 10% após estimulação repetitiva a 3?5Hz;
Melhora clínica objetiva após instituição de medicamentos anticolinesterásicos realizada em centro de referência;
Eletromiografia de fibra única positiva (com jitter médio maior que 20µ);
Concentração de anticorpos antirreceptores de acetilcolina maior que 1nM.
Crise Miastênica
A manifestação de maior gravidade da MG é quando os pacientes evoluem com disfunção respiratória, na maior parte das vezes com necessidade de suporte ventilatório invasivo. É um evento potencialmente fatal que acomete até 15% dos indivíduos com a forma generalizada da doença. A mortalidade diminuiu de 40%, na década de 1970, para, aproximadamente, 4 a 5%, segundo as estatísticas mais recentes, sobretudo devido à melhora das medidas de suporte.
Os pacientes com crise miastênica têm indicação de internação em unidade de terapia intensiva. O esteio do tratamento são as medidas de suporte, considerando que a hipoventilação é o maior risco nesses casos. O suporte ventilatório é a principal medida a ser adotada nesse caso.
O uso de imunoterapias como plasmaférese e imunoglobulina também pode ter influenciado a melhora de prognóstico. Nesses casos, é recomendada a redução ou a interrupção do medicamento anticolinesterásico devido aos efeitos colaterais, como aumento de secreções, por exemplo, e ao up-regulation que pode ocorrer nos receptores de acetilcolina com a interrupção quando é reintroduzida a medicação.
O tratamento de infecções ou outros fatores precipitantes concomitantes é fundamental no manejo de pacientes com crise miastênica. É indicado o uso de imunoglobulina ou plasmaférese. Tanto a plasmaférese quanto a imunoglobulina endovenosa (1g, por 2 dias) são eficazes, e a resposta clínica é rápida com efeito em geral em 2?3 dias e, por vezes, com uma resposta drástica ainda mais precoce.
A pulsoterapia endovenosa com glicocorticoides pode ser associada, nesses casos, à medicação anticolinesterásica, e deve ser interrompida ou diminuída durante a fase aguda da crise miastênica. Caso os pacientes não apresentem resposta, é indicada a associação dessas terapias ou o uso de doses aumentadas delas. Em casos refratários, pode ser tentado o rituximabe. Esses pacientes, mesmo refratários, podem eventualmente apresentar resposta terapêutica tardia.
Tratamento Ambulatorial
O tratamento padrão é com inibidores da acetilcolinesterase em doses padronizadas, mas flexíveis e com alterações sempre que necessário, com a piridostigmina sendo a droga de escolha em todos os subgrupos da doença. O benefício dos inibidores da acetilcolinesterase piridostigmina é significativo em particular em pacientes com autoanticorpos contra os receptores da acetilcolina positivos. A neostigmina é outra opção, e apresenta resposta mais rápida.
A dose inicial de piridostigmina, em adultos, é de 30?60mg, via oral, a cada 6 horas. Em crianças, a dose inicial é de 1mg/kg. A dose deve ser gradualmente ajustada, se necessário, à medida que há o controle dos sintomas miastênicos e a redução dos efeitos adversos. A maioria dos adultos requer 60?120mg, a cada 4?6 horas, podendo ser utilizadas doses de até 720mg/dia.
Em pacientes com excelente resposta, pode não ser necessário o uso de drogas imunossupressoras. Os agentes imunossupressores mais utilizados são os glicocorticoides, sendo particularmente seguros em gestantes; sua indicação principal é em pacientes com sintomas refratários ao uso dos inibidores da acetilcolinesterase.
Inicialmente, é recomendado o uso de doses baixas de 15?20mg/dia com incrementos de 5mg a cada 4?5 dias, mantendo-se a menor dose possível que apresente melhora dos sintomas, lembrando que essas medicações podem causar miopatia, o que pode contribuir para piora da fraqueza muscular. Uma dose de 60?80mg pode ser necessária; alguns autores recomendam o uso da medicação em dias alternados.
A azatioprina é o segundo imunossupressor mais utilizado ? tem um perfil relativamente bom de efeitos colaterais e pode ser utilizado a longo prazo. Um estudo mostrou que a combinação de prednisona com azatioprina foi melhor que o uso de glicocorticoide isolado; a resposta clínica, entretanto, é lenta, devendo-se esperar, pelo menos, 2 meses antes do aumento de dose. A dose inicial é de 50mg/dia, podendo ser aumentada até 2?3mg/kg/dia.
O micofenolato de mofetila é considerado uma alternativa nesses casos; todavia, apesar dos resultados promissores em estudos abertos, o benefício não foi confirmado em estudos randomizados. Ainda assim, em pacientes com MG moderada ou grave, a maioria dos autores prefere o seu uso à azatioprina. O metotrexato é outra opção estudada, mas que deve ser considerada apenas em pacientes sem resposta com os imunossupressores habituais.
A ciclosporina também só deve ser considerada em MG generalizada sem resposta à terapia habitual. O seu uso é melhor documentado que o micofenolato e o metotrexato, mas seus efeitos colaterais tornam a medicação pouco atraente, de modo que não se pode recomendá-la de forma indiscriminada. Recentemente, o rituximabe está sendo estudado, com resultados iniciais promissores; deve ser reservado, entretanto, para pacientes com forma grave de MG sem resposta a outros tratamentos.
Todos os pacientes com timoma devem ser submetidos à timectomia, pois é necessária a erradicação do tumor, embora a melhora clínica nem sempre seja significativa. Pacientes com hiperplasia tímica têm duas vezes mais chance de apresentar melhora caso sejam submetidos à timectomia, porém esta não é indicada rotineiramente nesses pacientes. Aqueles com anticorpo anti-MuSK positivo representam um subgrupo de pacientes com potencial efeito benéfico.
A timectomia não deve ser realizada em indivíduos com sintomas puramente oculares, exceto na presença de timoma. O paciente deve estar em uma condição estável no momento da cirurgia, e deve ser considerado o tratamento com plasmaférese ou ?-globulina no pré-operatório se houver piora dos sintomas após o procedimento cirúrgico.
Esse tratamento garantirá uma recuperação rápida e neutralizará complicações pós-operatórias. A timectomia deve ser considerada precocemente em pacientes com doença de instalação rápida. A imunoglobulina endovenosa e a plasmaférese, fora da circunstância de pós-procedimento cirúrgico, são recomendadas apenas nos casos de crises miastênicas agudas.
Ressalta-se que algumas medicações podem piorar o curso da MG e, por esse motivo, devem ser evitadas em pacientes que serão submetidos a procedimentos cirúrgicos. O propofol é o fármaco de escolha nesse caso. Entre os bloqueadores neuromusculares, a primeira opção é o atracúrio, devendo ser usado um quinto da dose habitual.
Referências
1-Longo Dl. Myasthenia gravis. New Eng J Med 2016; 375: 2570-2581.
2-Thanvi BR, Lo TCN. Update on myasthenia gravis. Postgrad Med J 2004;80:690–700.
3- Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) Miastenia Gravis 2010. Disponível em http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/sas/2010/prt0029_10_05_2010.html.
4- Scherer K, Bedlack RS, Simel DL. Does this patient have myasthenia gravis? JAMA. 2005;293:1906-14.
5- Meriggioli MN, Sanders DB. Autoimmune myasthenia gravis: emerging clinical and biological heterogeneity. Lancet Neurol. 2009;8:475-90.
6-Gilhus NE et al. Myasthenia Gravis: a review of available treatment approaches. Autoimmune Diseases Volume 2011, Article ID 847393.
O MedicinaNET é o maior portal médico em português. Reúne recursos indispensáveis e conteúdos de ponta contextualizados à realidade brasileira, sendo a melhor ferramenta de consulta para tomada de decisões rápidas e eficazes.
Medicinanet Informações de Medicina S/A Cnpj: 11.012.848/0001-57 | info@medicinanet.com.br |
MedicinaNET - Todos os direitos reservados.
Em função da pandemia do Coronavírus informamos que não estaremos prestando atendimento telefônico temporariamente. Permanecemos com suporte aos nossos inscritos através do e-mail info@medicinanet.com.br.