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Intoxicação por Beta-bloqueadores

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 29/01/2018

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Os antagonistas dos receptores ß-adrenérgicos (ß-bloqueadores) são medicamentos utilizados no tratamento de vários distúrbios cardiovasculares como isquemia miocárdica, insuficiência cardíaca, dissecção aórtica, além de distúrbios neurológicos como a migrânea, distúrbios endócrinos, hepáticos, oftalmológicos e psiquiátricos.

Entre todas as exposições a agentes cardiovasculares, as exposições aos ß-bloqueadores são a principal causa de intoxicação com alta morbimortalidade, sobretudo se ocorrem em associação com outras medicações como bloqueadores dos canais de cálcio (BCCs) e digitálicos.

 

Farmacologia

 

Os receptores ß-adrenérgicos são glicoproteínas de membrana presentes como três subtipos em vários tecidos. Entre esses receptores, estão:

               ß-1: são achados principalmente no músculo cardíaco; a ativação desses receptores aumenta a frequência cardíaca (FC), a contratilidade, a condução atrioventricular e a diminuição da refratariedade do nó atrioventricular;

               ß-2: estão presentes na musculatura cardíaca, mas predominam nos brônquios, na vasculatura periférica; a ativação desses receptores leva à vasodilatação e à broncodilatação;

               ß-3: achados no tecido adiposo e no coração; a ativação desses receptores pode mediar a termogênese induzida por catecolaminas e reduzir a contratilidade cardíaca.

Em momentos de estresse (isto é, liberação de catecolaminas), a estimulação do receptor ß-adrenérgico aumenta a atividade celular do músculo liso miocárdico e vascular através de uma sequência de eventos intracelulares. O receptor ß é acoplado a uma proteína estimulante Gs. Essa proteína Gs estimula a adenilato ciclase, que, por sua vez, catalisa a formação de adenosina monofosfato cíclico, o chamado segundo mensageiro intracelular.

O aumento do monofosfato de adenosina cíclica, fosforila ou canal de cálcio do tipo L leva à abertura do canal e à entrada de cálcio na célula. O cálcio extracelular, então acoplado ao receptor de rianodina, transporta a corrente de cálcio para o retículo sarcoplásmico, que, então, libera o cálcio armazenado. Esse processo é denominado liberação de cálcio induzida por cálcio.

O cálcio armazenado está disponível para participar da contração mecânica através do complexo actina e miosina. A musculatura lisa vascular usa canais de cálcio do tipo L para regular o cálcio intracelular e, por conseguinte, coordenar o tônus vascular. Para evitar a sobrecarga celular, a fosfodiesterase degrada o monofosfato de adenosina cíclica ao 5’-monofosfato de adenosina, removendo, assim, o estímulo para a abertura do canal de cálcio e cessando o processo contrátil.

Os ß-bloqueadores modulam a atividade da contração do miocítico e do músculo liso vascular, diminuindo a entrada de cálcio na célula. Dessa forma, o ß-bloqueio diminui o trabalho realizado pelo miocárdio com injúria e reduz a pressão arterial (PA) elevada. Por outro lado, o ß-bloqueio excessivo pode levar à insuficiência cardíaca significativa, com bradicardia, diminuição da contratilidade e hipotensão.

As propriedades farmacológicas de vários ß-bloqueadores influenciam o seu espectro de ação, as reações adversas aos medicamentos e a toxicidade. Essas propriedades incluem seletividade do receptor, bloqueio do canal de sódio (também conhecido como atividade estabilizadora da membrana), lipossolubilidade, ligação à proteína e atividade agonista parcial (também conhecida como atividade simpaticomimética intrínseca).

Os agentes altamente lipossolúveis, como o propranolol, atravessam facilmente a barreira hematoencefálica e apresentam altas concentrações no tecido cerebral. Isso pode contribuir para as manifestações mais graves do SNC em depressão mental, convulsões e coma. No entanto, em overdoses maciças, todos os ß-bloqueadores podem ser severamente cardiodepressivos.

Embora as medicações ß1 seletivas tenham menor risco de efeitos indesejados ß2 como o broncoespasmo, a seletividade é muitas vezes perdida após grandes doses. Alguns ß-bloqueadores, como o labetalol e o carvedilol, também são antagonistas dos receptores a1-adrenérgicos, o que pode resultar em hipotensão exagerada durante o uso terapêutico. O sotalol é único entre os ß-bloqueadores na sua capacidade de bloquear os canais de potássio importantes para a repolarização, assim como outros fármacos antiarrítmicos de classe III.

Os ß-bloqueadores também alteram o metabolismo hepático, o músculo esquelético e o tecido adiposo. Em condições normais, o coração usa ácidos graxos livres como fonte de energia primária, mas, em tempos de estresse, ele usa os carboidratos para manter o metabolismo. A inibição da glicogenólise e da gliconeogênese reduz a disponibilidade de carboidratos por meio de ativação metabólica. Embora a hipoglicemia possa ocorrer como consequência da toxicidade do ß-bloqueador, ela é muito incomum, sendo a hiperglicemia até mais frequente.

As características farmacocinéticas como formulação de fármaco (liberação regular ou prolongada), taxa de absorção de fármaco, ligação de proteínas, lipossolubilidade, eliminação pelo metabolismo hepático e volume de distribuição. Essas propriedades determinam o início dos sintomas, a duração dos sintomas, a toxicidade dos órgãos-alvo e as possíveis modalidades de tratamento. A maioria dos ß-bloqueadores tem meia-vida de 2 a 8 horas; entretanto, em pacientes em uso de medicamentos com liberação prolongada, os efeitos adversos serão retardados e prolongados.

 

Características Clínicas

 

O momento do aparecimento dos sintomas depende da formulação, mas a maioria dos pacientes desenvolve sintomas até 2 horas da ingestão. A experiência é limitada quanto ao aparecimento de sintomas com intoxicação após a ingestão de formulações de ß-bloqueadores de liberação prolongada; entretanto, em comparação com outros medicamentos cardíacos de liberação prolongada, acredita-se que os sintomas sejam adiados por >6 horas após a ingestão.

Os medicamentos que alteram a função intestinal, como opioides e anticolinérgicos, podem afetar a absorção de ß-bloqueadores. A exceção ao aparecimento de sintomas em 6 horas é o sotalol, tendo sido descrito início dos sintomas até 24 horas após a ingestão.

A bradicardia e a hipotensão são os sintomas mais comuns da intoxicação por ß-bloqueadores e, em intoxicações graves, podem ocorrer profunda depressão miocárdica e choque cardiogênico. A ingestão de ß-bloqueadores com atividade agonista parcial pode apresentar-se, inicialmente, com hipertensão e taquicardia, mas isso é raro.

Os ß-bloqueadores com antagonismo do canal de sódio podem piorar as anormalidades de condução, causando uma bradicardia muito complexa (especialmente quando o intervalo QRS é >100 milissegundos). O perfil cardiotóxico do sotalol é diferente do de outros ß-bloqueadores devido à sua capacidade de bloquear os canais de potássio e prolongar o intervalo QT.

Assim, o sotalol é mais frequentemente associado a arritmias ventriculares, incluindo contrações ventriculares prematuras, bigeminismo, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular e torsades de pointes. As arritmias ventriculares também são mais frequentes nas intoxicações por propranolol e acebutolol, provavelmente devido ao aumento da atividade estabilizadora de membranas com essas medicações.

Os ß-bloqueadores também afetam o sistema nervoso central (SNC) e o sistema respiratório. As manifestações respiratórias são broncoespasmo, que pode ser de difícil controle, e depressão do SNC. As alterações do SNC incluem alterações do estado mental deprimido, coma e convulsões, sendo que essas manifestações são mais frequentes em pacientes com hipotensão associada.

Esses sintomas provavelmente ocorrem como resultado de uma combinação de hipóxia devido à fraca perfusão, ao antagonismo do canal de sódio e à toxicidade neuronal direta. Os ß-bloqueadores lipofílicos, como o propranolol, causam maior toxicidade neurológica do que os menos lipofílicos. As convulsões são, em geral, breves, e o estado de mal epilético é raro.

Os pacientes com intoxicação por ß-bloqueadores podem, ainda, cursar com hipoglicemia, que pode ser de difícil reconhecimento devido ao bloqueio ß-adrenérgico. Os principais sintomas da intoxicação por ß-bloqueadores estão sumarizados no Quadro 1.

 

Quadro 1

 

SINTOMAS DA INTOXICAÇÃO POR ß-BLOQUEADORES

               Hipotensão

               Bradicardia

               Bloqueios de condução (bloqueio atrioventricular de primeiro grau)

               Arritmias ventriculares (sotalol)

               Assistolia

               Diminuição da contratilidade

               SNC

               Estado mental deprimido

               Coma

               Psicose

               Convulsões

               Parada respiratória

               Broncoespasmo pulmonar

               Hipoglicemia

               Hipercalemia

SNC: sistema nervoso central.

 

Os pacientes podem sofrer colapso cardiovascular abrupto ou depressão neurológica e respiratória. Se a intubação orotraqueal for necessária, as drogas usadas para sedar e paralisar poderão piorar a hipotensão; logo, deve-se tomar cuidado ao manejar as vias aéreas desses pacientes.

 

Exames Complementares

 

O diagnóstico de intoxicação por ß-bloqueador é feito clinicamente, valorizando a história do paciente, os achados do exame físico e os resultados dos testes diagnósticos básicos. Os pacientes, em geral, apresentam uma história de overdose intencional ou erro terapêutico. A exposição a outras medicações e toxinas pode piorar a bradicardia e a hipotensão, mas características úteis podem ajudar a diferenciar a toxicidade desses agentes daqueles devido aos ß-bloqueadores.

Na suspeita de intoxicação por ß-bloqueadores, o primeiro exame indicado é a realização de eletrocardiograma (ECG). Os ß-bloqueadores diminuem a velocidade de condução pelo nó AV, resultando em prolongamento do intervalo PR, além de diminuir o automatismo do nó sinoatrial. O prolongamento do intervalo QT pode ocorrer com o uso do sotalol.

Os exames laboratoriais indicados incluem glicemia capilar inicialmente, sobretudo em pacientes com alteração do nível de consciência. Outros exames incluem eletrólitos, cálcio sérico, função renal e gasometria, preferencialmente arterial; caso não seja apropriado coletar a gasometria arterial, a oximetria de pulso deve ser realizada. Em pacientes com má-perfusão periférica, a dosagem de lactato é indicada, além do peptídeo natriurético cerebral. Se houver suspeita de outras intoxicações, o uso de acetaminofeno ou outras medicações pode ser considerado.

 

Tratamento

 

A abordagem inicial, como em outras intoxicações agudas, tem como prioridade assegurar as vias aéreas e a estabilidade hemodinâmica, devendo-se iniciar a monitorização cardiorrespiratória e o acesso intravenoso. Embora haja poucas evidências para realizar a descontaminação gastrintestinal rotineira após intoxicação aguda por ß-bloqueadores, mas a ingestão de uma quantidade significativa pelos ß-bloqueadores com risco de toxicidade grave é uma circunstância em que a descontaminação deve ser considerada.

O carvão ativado pode ser benéfico se administrado dentro de 1 hora após a ingestão, e o paciente é capaz de manter a via aérea. Pode haver uma janela de oportunidade maior para uso do carvão ativado após a ingestão de ß-bloqueadores de libertação sustentada. O xarope de Ipeca e os agentes catárticos não são recomendados. A lavagem gástrica não é recomendada. A irrigação intestinal total pode ser benéfica após uma grande ingestão de um produto de liberação prolongada.

O tratamento específico tem o objetivo de restaurar a perfusão de órgãos essenciais, melhorando a contratilidade miocárdica, aumentando a FC ou ambas. Alternativas incluem a administração de glucagon, agonistas adrenérgicos, insulina em alta dose, Inibidores de cálcio e fosfodiesterase. Medidas agressivas, como hemodiálise, hemoperfusão, ritmo cardíaco, colocação de balão intra-aórtico e suporte circulatório extracorpóreo também são utilizadas quando os pacientes são refratários à terapia farmacológica.

Em pacientes hipotensos, deve-se iniciar reposição volêmica com cristaloide, e os pacientes com bradicardia significativa têm indicação do uso de atropina em dose de 0,5 a 1mg a cada 3?5 minutos, com dose máxima de 0,03?0,04mg/kg de peso ou total de 3mg. O uso pode ser benéfico quando outras medicações foram ingeridas concomitantemente, mas é pouco provável que tenha benefício na intoxicação significativa por ß-bloqueadores, mas pode ser tentada em pacientes com bradicardia significativa.

O glucagon é o tratamento de primeira linha da bradicardia e da hipotensão induzidas por ß-bloqueadores. O glucagon é produzido nas células a pancreáticas e ativa independentemente a adenilato ciclase do miocárdio sem precisar passar pelo receptor ß bloqueado. Os efeitos de um bolo IV de glucagon são observados dentro de 1 a 2 minutos, atingem um pico em 5 a 7 minutos e têm duração de ação de 10 a 15 minutos; caso não ocorra resposta, um segundo bolo pode ser tentado.

Devido ao curto período de ação, uma infusão contínua é, muitas vezes, necessária. A dose em bolo do glucagon é de 3 a 10mg (30 a 150 microgramas/kg em crianças) com a maioria dos autores recomendando dose de 5mg; a dose em infusão contínua é de 1 a 5mg/h e em crianças 50 microgramas/kg em bolo e, depois, uma dose de 30?70 microgramas/kg/h. A infusão de glucagon deve ser titulada para avaliar a resposta hemodinâmica adequada. Não existe uma dose terapêutica máxima identificada ou a duração do tratamento.

A quantidade de glucagon necessária para tratar uma intoxicação significativa por ß-bloqueadores pode exceder a quantidade total disponível em qualquer hospital. Os efeitos inotrópicos e cronotrópicos positivos do glucagon podem não ser mantidos por um período prolongado devido a uma possível taquifilaxia.

As náuseas e os vômitos são efeitos colaterais comuns e podem estar relacionados ao relaxamento do esfíncter esofágico. A intubação antes da administração de glucagon deve ser considerada em qualquer paciente com estado mental alterado para limitar o risco de aspiração.

A administração de cálcio é considerada, em geral, a segunda escolha para o tratamento da intoxicação por ß-bloqueadores; embora a evidência para seu uso, nessa situação, seja pequena e a probabilidade de sucesso seja pequena, a medicação pode ser considerada em pacientes com choque refratário que não responde a outras terapias.

O cálcio para administração IV está disponível em duas formas: gluconato e cloreto, ambos em uma solução de 10%. A dose de 10mL de solução de cloreto de cálcio a 10% contém três vezes mais cálcio elementar do que a solução de gluconato de cálcio a 10%. A dose recomendada inicialmente é de 10mL, EV, infundida lentamente; a dose pode ser repetida se não houver resposta até uma dose total recomendada de 3g; a dose pediátrica recomendada é de 20mg/kg até a dose máxima de 60mg/kg.

Os efeitos adversos potenciais da terapia com cálcio incluem hipercalcemia, bloqueios de condução, bradicardia e insuficiência cardíaca durante o choque. A lesão grave nos tecidos moles associada à infiltração intravenosa inadvertida da formulação de cloreto é o evento adverso mais preocupante. O gluconato de cálcio é raramente associado à lesão tecidual e é a forma preferida para a administração periférica, enquanto o cloreto de cálcio deve ser usado exclusivamente em acesso central.

A próxima opção no tratamento desses pacientes costuma ser o uso de vasopressores, em particular os agonistas dos receptores ß-adrenérgicos, como a norepinefrina, a dopamina, a epinefrina e o isoproterenol. Os agonistas de receptores adrenérgicos mais eficazes parecem ser a norepinefrina e a epinefrina devido aos seus efeitos cronotrópicos e vasopressores. A fenilefrina também pode ser benéfica como vasopressor.

Embora o isoproterenol possa aumentar a FC, isso acontece devido à vasodilatação. A dobutamina também causa vasodilatação ? portanto, uma desvantagem. Normalmente, as catecolaminas são combinadas com outras modalidades de tratamento como glucagon e sais de cálcio. Uma infusão de epinefrina tem uma vantagem em relação à norepinefrina, pois é uma medicação mais taquicardizante.

A dose inicial de epinefrina é de 1 micrograma/min, com dose aumentada com alvo de manter uma pressão arterial média (PAM) maior que 60mmHg. A dose pediátrica é de 0,1 micrograma/kg/min. Devido ao ß-bloqueio, as medicações catecolaminérgicas são menos eficazes que em outras situações. Os inibidores da fosfodiesterase, como o milrinona, podem ser usados para tratar a toxicidade pelo ß-bloqueador. Esses agentes inibem a degradação do monofosfato de adenosina cíclica, sustentando, assim, os níveis de cálcio intracelular.

Nos modelos animais, os inibidores da fosfodiesterase produzem efeitos inotrópicos positivos sem aumentar a demanda de oxigênio no miocárdio, mas não têm efeito apreciável sobre FC. Em comparação com o glucagon, os inibidores da fosfodiesterase não fornecem nenhum benefício adicional e, portanto, não têm vantagem sobre o glucagon.

No entanto, se o glucagon não estiver disponível, um inibidor de fosfodiesterase é uma alternativa razoável. O milrinona é administrado como uma infusão IV contínua, começando com um bolo IV de 50 microgramas/kg, seguido de uma infusão IV de 0,375 a 0,75 microgramas/kg/min.

Outra opção é a terapia com insulina em alta dose, com objetivo de manter um ambiente de hiperinsulinemia com euglicemia. A insulina atua como inotrópico, facilitando a utilização de glicose pelo miocárdio, como substrato energético durante o estresse; a dose necessária é, normalmente, 10 vezes maior do que a necessária para o tratamento da cetoacidose diabética. A resposta hemodinâmica costuma ocorrer de 30 a 60 minutos após ser iniciada. A reposição de potássio e magnésio costuma ser necessária durante essa terapia, e a monitorização dos níveis de potássio é recomendada a cada hora.

A dose inicial recomendada é com um bolo de insulina regular, 1 unidade/kg, IV, e seguida de uma infusão contínua de 0,5 a 1 unidade/kg/h, que é titulada pela resposta hemodinâmica, sendo o alvo uma FC de, pelo menos, 50bpm e uma pressão arterial sistólica (PAS) >100mmHg. O início da ação hemodinâmica costuma ser em 15 a 45 minutos, mas uma resposta tardia após várias horas já foi relatada.

A terapia com insulina deve continuar até a resolução de toxicidade; a duração da infusão de doses elevadas de insulina descrita nos relatos de casos varia de 9 a 49 horas. A infusão de insulina pode ser gradualmente retirada ou interrompida de forma abrupta. Deve-se reiniciar a infusão de insulina se a FC ou a PA caírem após a interrupção da terapia com insulina com altas doses. Efeitos adversos incluem hipoglicemia e hipocalemia.

O potássio sérico deve ser monitorado, e a substituição suplementar é administrada se o nível está abaixo de 2,8mEq/L. Um aumento da taxa de infusão de dextrose necessária para manter a glicemia entre 100 e 200 miligramas/dL, juntamente com sinais de melhora clínica, pode ser uma indicação de que o estado metabólico está se normalizando, ou seja, que a resposta ao estresse está diminuindo.

A dose inicial de insulina é de 1 unidade/kg de peso, seguida por 0,5 unidade/kg/h em infusão endovenosa contínua; pode-se aumentar a dose em até 50% em 30 a 45 minutos e repetir esse aumento até a melhora dos sintomas de intoxicação. A reposição de dextrose é realizada conforme a glicemia capilar, sendo que, se a glicemia for <150?20mg/dL, devem ser repostos 50ml de solução de dextrose a 50%.

O próximo passo no tratamento é a terapia com emulsão lipídica intravenosa, que também é utilizada nas intoxicações por BCCs. Esse tratamento é particularmente eficaz no caso de toxicidade de anestésicos locais. As emulsões lipídicas parecem criar uma dissolução farmacológica para fármacos solúveis em gordura. A terapia também pode fornecer um substrato de ácidos graxos para energia cardíaca e melhorar a função dos miócitos ao aumentar os níveis de cálcio intracelular, mas o mecanismo exato não é completamente compreendido.

Os modelos animais sugerem que a emulsão lipídica intravenosa pode ser mais eficaz nos ß-bloqueadores lipofílicos, como o propranolol e o carvedilol, e pode ser menos eficaz em agentes mais hidrofílicos, como metoprolol e atenolol. A emulsão lipídica padrão de 20% é administrada como um bolo de 1,0?1,5mL/kg durante 1 minuto, seguida de uma infusão a 0,25mL/kg/min.

Se a PA permanecer baixa, um bolo adicional de 1,5mL/kg pode ser repetido, seguido de um aumento na taxa de infusão para 0,5mL/kg/min. O limite superior recomendado é de 10mL/kg durante os 30 minutos iniciais. Em casos de parada cardíaca, a dose em bolo pode ser repetida até 3 vezes.

Se a PA permanecer baixa, um bolo adicional de 1,5mL/kg pode ser repetido, seguido de um aumento na taxa de infusão para 0,5mL/kg/min. O limite superior recomendado para a infusão de emulsão lipídica é de 10mL/kg durante os 30 minutos iniciais. Se a estabilidade hemodinâmica do paciente for dependente da infusão lipídica contínua, o tratamento pode ser continuado.

Em pacientes com acidose severa e alargamento do intervalo QRS secundários ao bloqueio do canal de sódio, o bicarbonato de sódio é uma opção. Os ß-bloqueadores com capacidade de bloqueio de canais de sódio podem interferir com a despolarização ventricular, predispondo a arritmias cardíacas.

Quando o intervalo QRS é maior do que 120 a 140 milissegundos, é razoável administrar bicarbonato de sódio. A dose sugerida é um bolo rápido de 2 a 3mEq/kg durante 1 a 2 min. Pode ser necessário um segundo bolo ou uma infusão contínua para manter o intervalo QRS a <120 milissegundos. Em pacientes com hipomagnesemia, deve ser reposto magnésio EV 1 a 2g diluídos em 100ml de salina fisiológica e administrar em 20 a 30 minutos.

A estimulação com marca-passo pode ser considerada como tratamento de bradicardia na determinação da toxicidade do ß-bloqueador. A captura elétrica e a restauração da PA nem sempre são bem-sucedidas, sobretudo devido à falta de cálcio intracelular necessário para a contração. A estimulação cardíaca pode ser mais benéfica no tratamento de torsades de pointes associadas à toxicidade do sotalol.

O alto grau de ligação de proteína e solubilidade lipídica de ß-bloqueadores, bem como o seu grande volume de distribuição tornam a remoção extracorpórea do medicamento uma medida inútil para a maioria das medicações nessa classe. Fármacos como acebutolol, atenolol, nadolol e sotalol podem ser removidos por hemodiálise devido a fatores como menor ligação de proteínas, solubilidade em água e menor volume de distribuição.

Em pacientes com instabilidade hemodinâmica refratária, as medidas clínicas, medidas como circulação extracorpórea e balão intra-aórtico podem ter sucesso no caso de as medidas farmacológicas não terem revertido o choque cardiogênico.

O tratamento da toxicidade do sotalol pode exigir medidas farmacológicas diferentes das necessárias em intoxicações por outros ß-bloqueadores devido aos seus efeitos no canal de potássio. Além das terapias discutidas anteriormente, a suplementação de magnésio, a lidocaína e a estimulação de overdrive cardíaco podem ser de benefício específico.

O objetivo da ressuscitação é melhorar a hemodinâmica e a perfusão de órgãos. Se for possível, deve-se objetivar uma fração de ejeção cardíaca de 50% ou maior, uma redução do intervalo QRS para <120 milissegundos, uma FC >50?60bpm, uma PA sistólica >90?100mmHg em um adulto, débito urinário de 1 a 2mL/kg/h e melhora do estado mental.

Os pacientes que desenvolvem estado mental alterado, bradicardia, atrasos de condução ou hipotensão devem ser sempre administrados em uma unidade de terapia intensiva. Um paciente que ingere um ß-bloqueador de liberação prolongada tem indicação de admissão e monitoramento para a possibilidade de desenvolvimento de toxicidade retardada.

Pacientes que ingerem uma grande dose de comprimidos de ß-bloqueador de liberação regular e permanecem assintomáticos, apresentando sinais vitais normais em 6 horas após a ingestão, podem receber alta ou admissão em uma instalação psiquiátrica se necessário.

 

Referências

 

1-Englund JL, Kerns II WP. Beta-blockers in Tintinalli Emergency Medicine 2016.

2-Love JN, Howell JM, Litovitz TL, Klein-Schwartz W. Acute beta blocker overdose: factors associated with the development of cardiovascular morbidity. J Toxicol Clin Toxicol 2000; 38:275.

3-Bailey B. Glucagon in beta-blocker and calcium channel blocker overdoses: a systematic review. J Toxicol Clin Toxicol 2003; 41:595.

4-Wax PM, Erdman AR, Chyka PA, et al. beta-blocker ingestion: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clin Toxicol (Phila) 2005; 43:131.

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