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hipocalcemia

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 29/03/2018

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A hipocalcemia é definida por uma concentração de cálcio total abaixo de menor que 8,5mg/dL ou 2,2mM ou cálcio ionizado inferior aos limites da normalidade. A hipocalcemia pode ser assintomática, mas eventualmente pode representar condição com risco de vida; a intensidade de suas manifestações é dependente principalmente de seu nível, mas também da velocidade em que se instala. Os sintomas são principalmente de hiperexcitabilidade neuromuscular e também alterações de dentes e anexos, cardíacas e oftalmológicas, estas ocorrendo em pacientes com hipocalcemia crônica.

 

Fisiologia do Metabolismo do Cálcio

 

O adulto apresenta cerca de 1.000 a 1.500mg de cálcio, sendo 99% deste em forma de hidroxiapatita no esqueleto e 1% no compartimento extracelular e tecidos moles. O cálcio tem dois papéis fisiológicos importantes. No osso, confere integridade estrutural ao esqueleto e, no compartimento extracelular, é responsável pela manutenção e pelo controle de vários processos bioquímicos. O cálcio é um íon predominantemente extracelular e seus níveis séricos são mantidos dentro de uma janela extremamente estreita, mantida por alguns hormônios reguladores como o paratormônio (PTH), vitamina D e a calcitonina.

O cálcio ingerido é parcialmente absorvido pelo intestino e, em parte, secretado de volta para luz intestinal. A absorção ocorre por mecanismo ativo através de metabólitos da vitamina D, principalmente a 1,25 hidroxi-D3 e absorção passiva por mecanismo paracelular através de ATPase cálcio-dependente.

O cálcio circula com 45% dos íons ligado a proteínas, em particular a albumina, parte ligada a pequenas moléculas como citrato e cerca de 40% circula livre, sendo sua forma metabolicamente ativa. A excreção do cálcio é realizada pelos rins, sendo que 98% do cálcio é reabsorvido via renal; o PTH influencia bastante este processo.

Os hormônios envolvidos no metabolismo do cálcio são os seguintes:

               PTH: a secreção é regulada pela calcemia, com variação inversa à sua concentração. O efeito biológico central é o aumento na concentração sérica do cálcio e, para tal, age em ossos, rins e em menor proporção controlando a absorção intestinal do cálcio. No tecido ósseo, o PTH leva através de ação mediada pelos osteoblastos um aumento em número e atividade dos osteoclastos, células que são responsáveis pela reabsorção óssea e, dessa forma, aumentando o cálcio sérico. No rim, o PTH aumenta a absorção tubular distal do cálcio e a excreção renal de fósforo.

               Vitamina D: a sua principal fonte é dieta e a síntese na pele. A luz solar transforma o 7-dihidroxicolesterol em pré-vitamina D, quando, após reação de isomerização, forma a vitamina D3. Posteriormente, é formado o metabólito 1,25 hidróxi-D3, cuja principal fonte é o rim. A sua principal ação é aumentar a absorção intestinal do cálcio.

               Calcitonina: atua nos osteoclastos, diminuindo sua atividade e, consequentemente, a reabsorção óssea. A sua secreção é relacionada com os níveis séricos de cálcio. Em situações de hipercalcemia prolongada, as células C da tireoide, responsáveis pela secreção da calcitonina, não funcionam adequadamente e passam a ter pouco controle na concentração sérica de cálcio.

Alguns fatores influenciam a concentração de cálcio; assim, hipoalbuminemia pode falsear os níveis de cálcio, assim como distúrbios ácido-básicos com acidose, diminuindo a ligação de cálcio com a albumina e a alcalose, aumentando a ligação proteica com o cálcio, de forma que a alcalose pode causar diminuição do cálcio iônico ou livre e sintomas característicos de hiperexcitabilidade neuromuscular.

 

Etiologias

 

A hipocalcemia pode ser subdividida em baixos níveis de PTH, caracterizando quadros de hipoparatireoidismo, e PTH aumentado, o que caracteriza o hiperparatireoidismo secundário. A mais comum causa de hipocalcemia é a destruição cirúrgica das glândulas tireoidianas; o hipoparatireoidismo transitório ocorre em cerca de 20% dos pacientes submetidos à cirurgia para câncer de tireoide.

Algumas das principais causas de hipocalcemia são discutidas a seguir:

 

Hipoparatireoidismo. Distúrbio clínico que se manifesta quando o montante de PTH produzido pela paratireoide é insuficiente para manter adequado o metabolismo do cálcio. Pode ocorrer por alteração no desenvolvimento da paratireoide, destruição das glândulas paratireoides, diminuição de função da glândula com produção alterada de PTH e alteração na ação do PTH caracterizando os quadros de pseudo-hipoparatireoidismo.

As anormalidades de desenvolvimento da paratireoide ocorrem mais frequentemente como parte de síndromes com malformações congênitas, exemplo da síndrome de Digeorge em que os pacientes apresentam alterações faciais, palato em ogiva, doença cardíaca congênita e anormalidades orofaríngeas associadas ao hipoparatireoidismo.

A mais comum causa em adultos de hipoparatireoidismo é a retirada cirúrgica das glândulas paratireoides secundárias às tireoidectomias realizadas para câncer da tireoide. Após cirurgias tireoidianas, pode ocorrer hipoparatireoidismo transitório devido a edema ou hemorragia nas paratireoides e, por vezes, a síndrome do osso faminto ou hungry bone syndrome, causada por severo hiperparatireoidismo e, por vezes, secundária à hipomagnesemia pós-operatória.

Outra importante causa de hipoparatireoidismo é a destruição autoimune das glândulas paratireoides, podendo ocorrer isoladamente ou associada a outras doenças autoimunes. Anticorpos contra paratireoide são detectados em 33% dos casos isolados e em 41% dos pacientes com outras endocrinopatias autoimunes associadas.

A doença poliglandular autoimune do tipo 1 representa a principal associação de hipoparatireoidismo com outras doenças imunes, que ocorre em 80 a 90% dos casos; as associações mais comuns, nesse caso, são com candidíase mucocutânea e insuficiência adrenal. Devem ser lembradas ainda como diagnóstico diferencial as doenças infiltrativas da paratireoide como hemocromatose, doença de Wilson e doenças granulomatosas.

Pseudo-hipoparatireoidismo. Também denominada de síndrome de resistência ao paratormônio. Os pacientes apresentam achados laboratoriais compatíveis com hipoparatireoidismo com hipocalcemia e hiperfosfatemia, com níveis de PTH aumentados e falta de resposta dos tecidos-alvo ao paratormônio.

A hipomagnesemia é causa de resposta alterada ao PTH em tecidos-alvo e deve ser descartada antes que o diagnóstico de pseudo-hipoparatireoidismo possa ser feito. O pseudo-hipoparatireoidismo tem sido associado com mutações missense na sequência do PTH que pode resultar em ligação diminuída com o receptor.

 

Insuficiência renal crônica. Cursa com PTH alto e ocorre por diminuição da produção de vitamina D. Tipicamente ocorre com clearence de creatinina menor que 15mL/min.

 

Outras causas. A hipoalbuminemia pode levar à mensuração de cálcio total diminuído; por esse motivo, a concentração de cálcio sérico deve ser ajustada para a concentração de albumina, como na fórmula a seguir:

 

Ca corrigido = Ca medido + [(4,0-albumina)x 0,8]

 

A hiperfosfatemia pode induzir o paciente à hipocalcemia, assim como a infusão de citrato também é descrita como causa de hipocalcemia. O aumento da atividade osteoblástica também é descrito como causa de hipocalcemia e pode ocorrer de duas formas, ou seja, como a “síndrome do osso faminto”, após paratireoidectomia, sendo distinguida do hipoparatireoidismo pós-operatório devido à hipofosfatemia, e níveis aumentados de PTH que apresentam. A presença de extensas metástases osteoblásticas pode causar hipocalcemia e está particularmente associada aos carcinomas de próstata.

Em pacientes severamente doentes, a hipocalcemia é ocorrência comum; na pancreatite aguda, ocorre por formação de complexos de ácidos graxos com cálcio e representa fator de pior prognóstico. A hipocalcemia também ocorre associada a outras doenças agudas, particularmente a sepse bacteriana, e parece estar associada às citocinas e a outros mediadores inflamatórios; nessa situação, também representa fator de prognóstico ominoso.

Medicações também são causas importantes de hipocalcemia. Medicações antirreabsortivas como os bifosfonados são as que têm associação mais importante, mas também anticonvulsivantes; medicações antineoplásicas e medicações associadas com hipomagnesemia, como a furosemida, também podem acarretar hipocalcemia.

 

As principais causas de hipocalcemia constam no Quadro 1.

 

Quadro 1

 

CAUSAS DE hipocalcemia

Causas associadas com PTH diminuído

                    Agenesia da paratireoide (isolada ou associada a outras anormalidades como na síndrome de Digeorge)

                    Destruição da paratireoide (radiação, cirurgia, metástases e doenças infiltrativas)

                    Autoimune (isolado ou associado à doença poliglandular autoimune tipo 1)

                    Defeitos de função da paratireoide (alterações genéticas do PTH, hipomagnesemia, síndrome do osso faminto e alteração dos receptores sensores do cálcio)

Causas associadas com PTH aumentado (hiperparatireoidismo secundário)

                    Deficiência de vitamina D

                    Resistência à vitamina D (raquitismo e osteomalácia)

                    Resistência ao paratormônio (pseudo-hipoparatireoidismo ou hipomagnesemia)

                    Medicações

                    Pancreatite aguda

                    Rabdomiólise

                    Lise tumoral maciça

                    Metástases osteoblásticas

                    Síndrome do choque tóxico

                    Hiperventilação

                    Doença aguda severa

 

Manifestações Clínicas

 

A hipocalcemia aguda tem como marca registrada a tetania. Em casos leves, os pacientes apresentam parestesias de extremidades e periorais e, em casos severos, espasmo carpopedal, laringoespasmo e contrações musculares severas. Outros pacientes apresentam sintomas menos específicos como fadiga, irritabilidade, entre outros.

Os sintomas de tetania normalmente ocorrem com concentrações de cálcio ionizável menores que 4,0mg/dL ou de cálcio total menores que 7,0mg/dL. Alguns pacientes mesmo com hipocalcemia severa não apresentam sintomas; condições como hipomagnesemia, hipocalemia, alcalose e descarga adrenérgica contribuem para a manifestação desses sintomas.

Os sintomas de tetania iniciam usualmente com quadro de parestesias acrais. Esses sintomas podem levar a ansiedade e hiperventilação, que exacerba as parestesias. Os sintomas motores ocorrem em seguida com mialgias, espasmos musculares, rigidez muscular, e o espasmo da musculatura respiratória pode levar ao estridor laríngeo e à cianose.

Os achados clássicos de irritabilidade neuromuscular são os sinais de Trosseau e Chvostek. O sinal de Trosseau consiste na indução do espasmo carpopedal ao se insulflar o manguito de pressão arterial acima da pressão arterial sistólica por 3 minutos; a manobra pode ser melhorada pedindo ao paciente para hiperventilar por cerca de 1 minuto. Já o sinal de Chvostek consiste na contração de músculos faciais ipsilaterais ao se percutir o trajeto do nervo facial próximo à orelha. O sinal de Trosseau é mais específico, mas ambos podem estar negativos mesmo em pacientes com hipocalcemia grave.

Os pacientes com hipocalcemia crônica podem ainda manifestar miopatia com atrofia muscular e fraqueza progressiva; manifestações autonômicas como diaforese, broncoespasmo e cólica biliar são também relatadas na literatura. Convulsões e alterações de movimento semelhantes ao parkinsonismo com distonias, hemibalismo e coreoatetoses podem ocorrer em 5 a 10% dos casos, assim como disartria e ataxia.

Sabe-se que pacientes com hipocalcemia crônica podem apresentar calcificações de gânglios da base, mas a correlação dessas com alterações de movimento é pobre. Alterações psiquiátricas como labilidade emocional, ansiedade e depressão podem ocorrer em casos crônicos, e a hipocalcemia também é correlacionada com disfunção cognitiva e demência em adultos. Disfunção cardíaca associada à hipocalcemia é descrita, mas os pacientes podem apresentar disfunção sistólica e prolongamento do intervalo QT e arritmias cardíacas secundárias.

Os pacientes podem, ainda, apresentar esteatorreia e alteração da secreção de insulina. As alterações esqueléticas são, em grande parte, dependentes da causa da hipocalcemia, e manifestações endocrinológicas autoimunes associadas como insuficiência adrenal podem estar presentes em pacientes em que a causa da hipocalcemia seja hipoparatireoidismo autoimune.

 

Diagnóstico

 

O diagnóstico de hipocalcemia tem de ser confirmado idealmente com uma segunda dosagem, e devem ser evitadas situações como alcalose e hipoalbuminemia que alterem os resultados da mensuração de cálcio. Pode ser necessário em situações de hipoalbuminemia utilizar a fórmula de correção do cálcio ou realizar diretamente a dosagem de cálcio iônico.

A dosagem do PTH é um primeiro passo diagnóstico caso o diagnóstico seja de hipoparatireoidismo. Outros exames incluem a dosagem de vitamina D e metabólitos. O magnésio é normalmente dosado, pois a hipomagnesemia induz resistência à ação do PTH.

O fósforo também pode auxiliar o diagnóstico, e quando é elevado, os diagnósticos são de hipoparatireoidismo ou pseudo-hipoparatirteoidismo. Quando os níveis de fósforo são diminuídos, temos um excesso de hormônio PTH e, portanto, um hiperparatireoidismo secundário que pode ocorrer na insuficiência renal crônica e em outras situações com deficiência de vitamina D. A utilização de outros exames é dependente dos achados clínicos do paciente.

O algoritmo a seguir sumariza a investigação nesses pacientes:

 

 

 

Tratamento

 

O tratamento da hipocalcemia depende de sua etiologia e da severidade, lembrando que a reposição de cálcio leva à melhora apenas transitória e precisa ser repetida. Em casos de hipocalcemia sintomática, o tratamento deve ser mais agressivo. Os sintomas geralmente aparecem quando o cálcio ionizado é menor que 2,8mg/dL ou o cálcio total é menor que 7,0mg/dL, embora pacientes com calcemia menores que esta podem apresentar-se assintomáticos.

Esses pacientes apresentam parestesias e sinais de irritabilidade neuromuscular, muitas vezes com sinal de Trosseau e Chvostek positivos; nesse caso, a preferência é de realizar o tratamento com cálcio endovenoso. São indicações de tratamento endovenoso da hipocalcemia:

               Paciente com sintomas significativos

               Intervalo QT prolongado

               Pacientes assintomáticos com cálcio total com queda aguda para valores <7,5mg/dL

 

A reposição endovenosa de cálcio repõe 100 a 200mg de cálcio elementar (equivalente a 1 a 2g de gluconato de cálcio). Cada mL da solução de gluconato de cálcio a 10% tem 9mg de cálcio elementar e, da solução de cloreto de cálcio, o correspondente a 27mg de cálcio elementar.

Essa reposição deve ser feita em 10 a 20 minutos, diluída em solução de dextrose ou salina e preferencialmente administrada via acesso central. Reposições rápidas de cálcio estão associadas a arritmias e até mesmo à parada cardíaca. A reposição de cálcio intravenosa aumenta os níveis de cálcio por cerca de 2 a 3 horas, assim outras medidas para o tratamento devem ser realizadas.

Portanto, é recomendado que a reposição inicial emergencial de cálcio deve ser seguida por reposição lenta endovenosa com 0,5 a 1,5mg/kg de cálcio elementar por hora, diluída em dextrose; posteriormente, essa infusão será progressivamente diminuída com a normalização do cálcio, sendo instituída reposição de cálcio por via oral, e o tratamento será conforme a etiologia da hipocalcemia.

Em hipoparatireoidismo, é recomendada reposição de 1 a 4g oral de cálcio diária. A reposição de vitamina D também é recomendada nesses pacientes e o calcitriol em dose de 0,25 a 0,5mcg, 2x/dia, é a medicação de escolha em pacientes com hipocalcemia aguda, pois tem início de ação mais rápido. Os pacientes com hipomagnesemia devem ter essa corrigida, pois induz resistência e diminui a secreção do PTH. Assim, a reposição de 2g de sulfato de magnésio (2 ampolas a 10% de 10mL) em 100mL de salina fisiológica é recomendada para o tratamento desses pacientes.

Em pacientes com hipoparatireoidismo crônico, o tratamento deve ser adaptado, e o objetivo é manter os níveis de cálcio entre 8,0 e 8,5mg/dL. O fator limitante para restauração da calcemia normal é o aparecimento de hipercalciúria com a predisposição de formação de calculose renal.

Inicialmente, o paciente é tratado com a reposição por via oral de cálcio, em doses iniciais de 1,5 a 2,0g de cálcio elementar ao dia. A orientação dietética inclui uso liberal de alimentos ricos em cálcio e pobres em fosfato; essas medidas são suficientes para diminuir conjuntamente os níveis de fósforo.

Caso a reposição de cálcio seja insuficiente para a correção satisfatória da calcemia e da hiperfosfatemia, é recomendada a reposição de vitamina D em dose inicial de 50 mil unidades ao dia ou o equivalente em forma de calcitriol 0,25 a 1,0mcg/dia, considerando a dose relativamente alta de vitamina D usada; nesses casos, evita-se reposição com soluções com vitamina A associada (aderogil e adtil), pois a dose de vitamina A se tornaria excessiva dando preferência ao uso de calcitriol.

 

 

Referências

 

1.             Thakker R. Hypocalcemia: pathogenesis, differential diagnosis, and management. In Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism, American Society of Bone and Mineral Research 2006; 6:213.

2.             Cooper MS, Gittoes NJ. Diagnosis and management of hypocalcaemia. BMJ 2008; 336:1298.

3.             Schilling T, Ziegler R. Current therapy of hypoparathyroidism--a survey of German endocrinology centers. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1997; 105:237.

4.             Tohme JF, Bilezikian JP. Diagnosis and treatment of hypocalcemic emergencies. The Endocrinologist 1996; 6:10.

Mantovani G. Clinical review: Pseudohypoparathyroidism: diagnosis and treatment. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:3020.

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