FECHAR
Feed

Já é assinante?

Entrar
Índice

Febre de Origem Indeterminada

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 11/07/2018

Comentários de assinantes: 0

A maioria dos episódios de febre em humanos é de curta duração e não requer investigação diagnóstica ou terapia específica. Alguns desses episódios podem ser manifestações de doenças mais graves, a maioria das quais pode ser pronta e efetivamente diagnosticada e tratada. Os episódios de febre que não têm um diagnóstico inicial evoluem com resolução do quadro febril ou o aparecimento de pistas que levam ao diagnóstico final.

Nos EUA, costuma ser utilizado o termo “febre de origem indeterminada” (FOI). A primeira definição formal de FOI a obter ampla aceitação foi proposta por Petersdorf e Beeson, em 1961, sendo apresentados os seguintes critérios:

               Febre >38,3ºC em várias ocasiões

               Persistência sem diagnóstico por, pelo menos, 3 semanas

               Uma semana, pelo menos, de investigação no hospital

 

As definições têm sido modificadas para refletir as mudanças na prática clínica. Atualmente, a definição abandonou a necessidade de internação para o diagnóstico de FOI; para o diagnóstico, são necessários, pelo menos, 1 semana de duração de febre e a realização de uma investigação apropriada. São considerados exames necessários para essa investigação:

               História e exame físico detalhados

               Hemograma completo

               Hemoculturas

               Bioquímica sanguínea: enzimas hepáticas, bilirrubinas, função renal, eletrólitos

               Em caso de enzimas hepáticas alteradas, solicitar sorologias para hepatites A, B e C

               Urina 1

               Radiografia de tórax

Outros exames são realizados conforme dados de história e exame físico, e, em caso de outras alterações, é realizada biópsia de tecido se necessário.

 

Durack e Street, em 1991, propuseram uma definição revisada em que os casos de FOI são divididos em quatro subclasses distintas:

               FOI clássica

               FOI nosocomial ou associada à assistência à saúde

               FOI neutropênica

               FOI associada com o vírus da imunodeficiência adquirida (HIV)

 

A maioria dos pacientes com FOI clássica, como a descrita por Pettersdorf e com a definição atualizada aqui abordada, apresenta sintomas subagudos ou crônicos e pode ser investigada com segurança como pacientes ambulatoriais. Em uma série de 53 pacientes, por exemplo, a mediana da duração da febre antes do diagnóstico foi de 40 dias. Entre as etiologias da FOI, as três principais são:

               Infecções

               Neoplasias

               Doenças do tecido conectivo

 

Os pacientes ainda podem apresentar outras desordens ou simplesmente ficarem sem diagnóstico. Em séries do começo do século XX, 75% dos casos de FOI ficavam sem diagnóstico final, mas, atualmente, esses números são <10%. As infecções representam, na maioria das séries, o maior grupo diagnóstico correspondendo a 14 a 58% dos casos.

No entanto, em pacientes com mais de 65 anos, as infecções tornam-se menos comuns, sendo menos frequentes que doenças reumatológicas como a arterite temporal que, na série de Knockaert e associados, representaram 31% dos casos, sendo 25% secundários à infecção; neoplasias, 12%; com 8% dos casos não diagnosticados.

Quanto maior é a duração da febre antes da consulta médica, menos provável que um diagnóstico definitivo seja feito, aumentando a probabilidade de doenças indolentes como as doenças granulomatosas, que podem ser diagnosticadas, muitas vezes, por biópsia hepática, mas, com frequência, não têm um diagnóstico final.

Entre as infecções responsáveis pela FOI clássica, os abscessos, a endocardite, a tuberculose e as infecções complicadas do trato urinário têm sido consistentemente as mais frequentes. Fatores geográficos apresentam importância também, e a incidência dessas infecções pode variar de acordo com a localidade.

A leishmaniose visceral, por exemplo, embora ausente da maioria das séries de FOI clássica, foi responsável por 8% dos casos em um estudo publicado em 1997 na Espanha. Outros exemplos de causas de FOI clássica em populações distintas incluem febre familiar mediterrânica em judeus ashkenazis, a doença de Kikuchi-Fujimoto, que é uma forma incomum de linfadenite necrosante observada primariamente no Japão.

Entre as doenças do tecido conjuntivo responsáveis pela FOI clássica, a doença de Still (artrite reumatoide juvenil), outras variantes da artrite reumatoide e o lúpus eritematoso sistêmico predominam em pacientes mais jovens, enquanto as arterites temporais e polimialgias reumáticas são mais comuns em pacientes idosos.

As neoplasias malignas podem induzir febre diretamente através da produção e liberação de citocinas pirogênicas, como no caso de certos linfomas. Elas também podem gerar febres indiretamente ao sofrerem necrose induzida ou espontânea e/ou ao criar condições favoráveis a infecções secundárias. Entre as neoplasias malignas responsáveis pela FOI, os cânceres hematológicos, os hipernefromas e os carcinomas gastrintestinais (principalmente, os cânceres colorretais) e do sistema nervoso central (SNC) foram documentados como causas comuns.

Desde meados da década de 1900, a frequência com que infecções e neoplasias malignas têm sido identificadas como causas da FOI clássica tem diminuído constantemente, enquanto a proporção de outras causas tem aumentado. Entretanto, nos países em desenvolvimento, a frequência com que as infecções são diagnosticadas mudou pouco. Consequentemente, nesses países, as neoplasias malignas e os distúrbios do tecido conectivo são comparativamente menos significativos como causas da FOI clássica do que em países desenvolvidos.

As causas de FOI clássica em crianças pequenas diferem daquelas em crianças mais velhas e adultos. Infecções respiratórias causam FOI clássica; são encontradas mais frequentemente em lactentes do que em crianças com mais de 12 meses ou em adultos. A frequência relativa de infecções como causa de FOI em lactentes é alta porque doenças do tecido conectivo e neoplasias malignas são raras nessa faixa etária.

A doença de Kawasaki ocorre predominantemente em crianças menores de 5 anos. Considerando que doenças do tecido conjuntivo são raramente vistas em crianças menores de 12 meses, a doença de Still é uma das principais causas de FOI em crianças mais velhas e adultos jovens. O envolvimento articular em crianças com FOI pode significar um distúrbio subjacente grave, como doença do tecido conjuntivo, endocardite ou leucemia.

Em pacientes idosos nos quais as infecções são identificadas como a causa da FOI, predominaram os abscessos intra-abdominais, as infecções complicadas do trato urinário, a tuberculose e a endocardite. A ocorrência de FOI clássica em um paciente idoso tem um prognóstico pior do que no paciente mais jovem devido à incidência relativamente alta de malignidades em idosos. A febre em viajantes é mais comum devido a infecções comuns no local da viagem, como malária e infecção do trato respiratório ou urinário.

 

febre de origem indeterminada Associada à Assistência à Saúde

 

A FOI nosocomial ou associada à assistência à saúde tem causas que incluem febre medicamentosa, complicações pós-operatórias como abscessos ocultos, tromboflebite séptica, embolia pulmonar (EP) recorrente, infarto do miocárdio, câncer, transfusão sanguínea e colite por clostridium difficile. Embora a febre seja uma manifestação bem reconhecida de alguns procedimentos cirúrgicos, a maioria dos episódios é de curta duração e não atende à definição clássica de FOI. As febres pós-operatórias geralmente não requerem investigação diagnóstica extensa para causas incomuns de febre.

Em outra série preocupada com a etiologia da febre pós-operatória persistente em pacientes submetidos à artroplastia total da articulação, poucos diagnósticos positivos foram estabelecidos, levando os autores a concluir que a febre pós-operatória (dias 1 a 5) é um componente normal da resposta inflamatória a esse tipo de cirurgia de grande porte.

A febre é comum em unidades de terapia intensiva (UTIs); na maioria das vezes, é relacionada à origem não infecciosa e tem um prognóstico favorável. A febre prolongada, no entanto, está associada a pior prognóstico. A sinusite associada à assistência à saúde ocorre como uma complicação da ventilação mecânica decorrente do posicionamento do paciente e do uso de tubos endotraqueais, gástricos e de alimentação; é comum e deve ser sempre considerada na avaliação da FOI em pacientes internados em UTI.

As causas de febre na UTI não são essencialmente diferentes das causas gerais de febres associadas à assistência médica (abscessos, febre medicamentosa, complicações pós-operatórias, tromboflebite séptica, EP recorrente, infarto do miocárdio, câncer, transfusão sanguínea e colite por clostridium difficile).

Os abscessos pulmonares são, em geral, reconhecidos prontamente em exames de imagem e, portanto, são uma causa improvável de FOI. Em pacientes com acidente vascular cerebral (AVC) recente, a febre costuma ser o resultado de uma infecção, mais comumente uma infecção do trato urinário relacionada à sondagem vesical.

 

febre de origem indeterminada Nosocomial (Associada aos Cuidados de Saúde)

 

A FOI hospitalar (associada à assistência à saúde), como o nome indica, é uma condição na qual os pacientes manifestam febre durante o tratamento médico ativo para alguma outra doença. Devido às respostas imunes debilitadas, os sinais de inflamação além da febre são notoriamente ausentes ou diminuídos nesses pacientes, levando a quadros clínicos atípicos e à ausência de anormalidades radiológicas que, de outra forma, seriam prontamente diagnosticados como infecções. As infecções são a causa de 58% dos episódios de febre nos quais o diagnóstico não pôde ser estabelecido durante 3 dias de investigação intensiva.

 

febre de origem indeterminada em Pacientes com Imunodeprimidos

 

Existem diferentes formas de imunossupressão. A neutropenia, por exemplo, é uma condição perigosa que pode ser considerada uma subclasse especial de imunodeficiência e que é particularmente associada à neutropenia. Episódios de febre são comuns em pacientes com neutropenia. Muitos desses episódios são de curta duração, pois eles respondem rapidamente ao tratamento ou são manifestações de infecções rapidamente fatais.

Como a bacteremia e a sepse são causas frequentes, os antibióticos empíricos de amplo espectro devem ser administrados imediatamente, sem esperar pelos resultados das culturas, quando a febre se desenvolve em pacientes neutropênicos. No entanto, apenas 35% dos episódios prolongados de neutropenia febril (geralmente, definidos como febres persistentes por >7 dias após o início da terapia antimicrobiana empírica associada a uma investigação negativa e neutropenia com duração >7 dias) respondem à antibioticoterapia de amplo espectro.

Embora os médicos presumam que, se a febre não responder prontamente à terapia antibacteriana, a infecção fúngica deve ser suspeitada, outras causas têm a mesma probabilidade de serem identificadas. Felizmente, a febre costuma desaparecer com a melhora da neutropenia.

 

Febre Relacionada ao Vírus da Imunodeficiência Humana

 

Episódios de febre são comuns em pacientes infectados pelo HIV. A fase primária da infecção pelo HIV é caracterizada por uma doença semelhante à mononucleose, na qual a febre é uma característica proeminente. Além disso, a infecção primária pelo HIV, muitas vezes, não é diagnosticada porque a doença é inespecífica e precede a soroconversão.

Quando os sintomas da fase primária da infecção pelo HIV se resolvem, os pacientes infectados pelo HIV entram em um longo período de infecção subclínica, durante o qual são afebris. No entanto, nas fases posteriores da infecção pelo HIV não tratada, episódios de febre se tornam comuns, o que comumente significa uma doença sobreposta.

Em geral, as causas de FOI nesses pacientes são dependentes do grau de imunossupressão associada, em particular ao número de linfócitos CD4. Cerca de 80% dos episódios de FOI são causados por infecções, 8% são causados por malignidades e 9% ficam sem diagnóstico definitivo.

Uma vez que a terapia antirretroviral combinada de alta potência (HAART) for iniciada e a carga viral do HIV suprimida efetivamente, a frequência de FOI em pacientes infectados pelo HIV cairá acentuadamente. As infecções por micobactérias têm sido a causa mais comum de FOI nesses pacientes. As doenças vasculares do colágeno têm sido incomuns nesses pacientes.

 

Diagnóstico

 

A história e o exame físico são fundamentais, pois é necessário identificar possíveis etiologias de FOI. Deve-se dar atenção especial às viagens recentes, à exposição a animais de estimação e outros animais, ao ambiente de trabalho e ao contato recente com pessoas que apresentam sintomas semelhantes. A história familiar deve ser cuidadosamente examinada para possíveis causas hereditárias de febre, como a febre familiar do Mediterrâneo.

Da mesma forma, a história médica pregressa deve ser examinada para episódios prévios de FOI e para quaisquer condições previamente diagnosticadas, como linfoma, febre reumática ou distúrbios intra-abdominais, complicações ou reativações que possam explicar a origem da febre. Nos casos de FOI recorrente, os distúrbios raros são mais comuns do que nos casos não recorrentes e também são mais propensos a não serem diagnosticados.

Uma lista completa dos medicamentos do paciente deve ser obtida para que cada um possa ser avaliado como uma causa potencial da febre. Padrões da febre podem sugerir o diagnóstico, a febre com o padrão Pel-Ebstein observado em alguns casos de doença de Hodgkin, em alguns casos de tuberculose disseminada, e a dissociação entre a temperatura e o pulso, às vezes observada na febre tifoide.

Infelizmente, com a possível exceção da conhecida periodicidade da malária em suas formas terçã e quartã, esses padrões de febre não são sensíveis nem específicos o suficiente para o diagnóstico de qualquer doença. A resolução da febre após a instituição de uma terapia específica da doença (por exemplo, terapia empírica para suspeita de tuberculose) algumas vezes fornece boas evidências para apoiar um diagnóstico presuntivo.

Em crianças, a intensidade da febre se correlaciona com a probabilidade de bacteremia. McCarthy e colaboradores relataram que, em crianças pequenas com doenças febris, a probabilidade de bacteremia é de 7% em crianças com temperaturas menores que 40ºC ou menos, 13% com temperaturas de 40,5 a 41ºC e 26% com temperaturas acima de 41,1ºC.

O exame físico pode encontrar achados sugestivos de etiologia no exame físico. Frequentemente, as anormalidades são tão sutis que exigem exames repetidos para serem apreciados. Exemplos incluem a artéria temporal nodular ou pulsátil da arterite temporal, as úlceras orais na histoplasmose disseminada ou síndrome de Behçet, o granuloma coroide ou o nódulo epidídimo de tuberculose extrapulmonar, o nódulo testicular de poliarterite nodosa.

Uma metódica busca por linfadenopatia é recomendada. Quando linfonodos aumentados são detectados em um paciente com FOI, a biópsia do linfonodo é realizada. No entanto, com exceção dos linfomas, o rendimento diagnóstico da biópsia de linfonodo na FOI é bastante baixo.

 

Exames Laboratoriais

 

Ao formular um plano diagnóstico em pacientes com FOI, o médico deve lembrar que é mais provável encontrar uma doença comum que se apresenta de forma atípica do que uma doença rara que se apresenta de maneira típica. Na maioria das séries, testes laboratoriais não invasivos produziram o diagnóstico em, aproximadamente, um quarto dos casos.

São considerados exames diagnósticos mínimos:

               VHS e/ou PCR

               LDH

               PPD ou interferon-y

               Sorologia para HIV

               Hemoculturas de três diferentes sítios

               Fator reumatoide

               CPK

               Sorologia para mononucleose em crianças e adultos jovens

               Eletroforese de proteínas

               Tomografia computadorizada (TC) de abdome e tórax

 

A melhora das técnicas de cultura microbiana teve menor impacto sobre a proporção de diagnósticos bem-sucedidos de FOI. Isso ocorre porque os sistemas modernos de cultura tornaram-se tão eficientes na recuperação de bactérias, micobactérias e fungos que fornecem o diagnóstico prontamente, antes que o tempo necessário para atender às definições de FOI tenha decorrido.

O exame da medula óssea deve ser considerado para o diagnóstico de doenças granulomatosas suspeitas (por exemplo, tuberculose, histoplasmose e sarcoidose), carcinomatose e síndrome hemofagocítica, especialmente em pacientes com contagem anormal de hemácias. O exame da medula óssea contribuiu para o diagnóstico de FOI em, aproximadamente, um quarto dos casos. Enquanto a maioria dos pacientes infectados pelo HIV é diagnosticada com etiologia infecciosa, os não imunocomprometidos são mais propensos a ter uma doença neoplásica ou não infecciosa.

Em pacientes transplantados, os níveis de procalcitonina podem ser úteis na diferenciação da infecção da rejeição aguda de órgãos, na medida em que níveis elevados são vistos na primeira, mas não na última condição. Estudos de imagem têm sido usados sobretudo para localizar anormalidades como um exame de triagem para indicação de exames mais invasivos definitivos.

A TC do abdome e, em menor escala, a ultrassonografia (USG) da vesícula biliar e do sistema hepatobiliar têm sido amplamente utilizados para avaliar casos de FOI. Estudos com TCs falso-negativos têm sido ocasionalmente encontrados, mesmo em casos de abscessos em órgãos sólidos, como resultado de alterações da anatomia normal, pequeno tamanho do abscesso ou falha no uso de contraste oral e intravenoso.

Os angiotomografias pulmonares podem ser muito úteis no diagnóstico de EP. A ressonância nuclear magnética é especialmente útil para avaliação do SNC e, no abdome, do baço e dos linfonodos. A cintilografia com leucócitos autólogos marcados tem sido utilizada para avaliar casos em que infecções e neoplasias malignas são a causa da FOI. Embora o exame tenha caído em desuso, existem relatos de que as cintilografias com leucócitos marcados podem ter um rendimento diagnóstico mais alto do que aquele obtido por TC ou por USG.

Outra técnica para avaliar a febre não diagnosticada, especialmente a FOI, é a cintilografia com gálio-67 (67Ga). O exame de cintilografia com 67Ga foi considerado particularmente eficaz na visualização de infecções crônicas e linfomas, mas esse teste foi amplamente substituído pela TC e RNM. A TC por emissão de pósitrons (PET) usando o análogo de glicose pósitrons 18F-uorodeoxiglucose (FDG) geralmente não tem sido útil na avaliação de pacientes com FOI, mas há relatos em contrário.

O FDG-PET/CT deve ser considerado quando os métodos diagnósticos convencionais não tiveram sucesso no diagnóstico de uma etiologia para FOI. O exame histopatológico de tecidos obtidos por biópsia pode fornecer um diagnóstico definitivo em alguns casos; mas, na maioria das séries publicadas de pacientes com FOI, a biópsia deu o diagnóstico final em menos da metade dos pacientes.

Às vezes, mais de uma biópsia separada é necessária para estabelecer um diagnóstico final. O rendimento diagnóstico das biópsias operatórias e guiadas por TC é maior do que o dos procedimentos de biópsia à beira do leito. Por esse motivo, as biópsias à beira do leito raramente devem ser realizadas, a menos que sejam orientadas pela localização de informações obtidas a partir de estudos de imagem. Uma importante exceção contra biópsias cegas diz respeito à artéria temporal, que pode merecer biópsia em um paciente com FOI idoso, com taxa de sedimentação de eritrócitos maior que 50 a 100mm/h, mesmo na ausência de sinais localizados.

A laparotomia já foi um procedimento muito utilizado na FOI, mas raramente é realizado hoje, a menos que sinais físicos localizados no abdome ou achados de imagem, ou ambos, estejam presentes. A biópsia hepática cega, mesmo em pacientes com anormalidades hepáticas conhecidas detectadas por exames laboratoriais ou de imagem, é menos precisa do que a biópsia laparoscópica do fígado.

 

Tratamento

 

No passado, a terapia empírica com agentes anti-inflamatórios, tais como corticosteroides, ácido acetilsalicílico ou agentes antimicrobianos, era realizada com a intenção de se fazer um teste diagnóstico indireto em pacientes com FOI inexplicada. Em casos raros, até medicações antineoplásicas foram utilizadas para esse fim. Hoje em dia, raramente são indicadas.

Foi relatado que as febres causadas por neoplasias malignas respondem melhor a agentes anti-inflamatórios não esteroidais, como o naproxeno, do que as febres de origem infecciosa, mas a ação do naproxeno é inespecífica; assim, a capacidade do chamado teste naproxeno de diferenciar as causas malignas das causas não malignas da FOI permanece não validada. Por essas razões, os estudos terapêuticos, mesmo quando bem-sucedidos na redução da febre, podem retardar o diagnóstico correto e, portanto, o tratamento adequado da FOI.

Logo, os testes terapêuticos empíricos devem ser reservados para aqueles poucos pacientes com os quais todas as outras abordagens falharam ou aqueles tão seriamente doentes que a terapia não pode ser suspensa por um período adicional de observação, ou ambos. Na prática, isso ocorre mais no caso de suspeita de tuberculose. Os casos de FOI clássicos são muito menos comuns do que os casos complexos e multifatoriais de FOI encontrados em pacientes de UTI.

Um princípio fundamental no manejo da FOI clássica é que a terapia deve ser suspensa, sempre que possível, até que a causa da febre tenha sido determinada, de modo que o tratamento possa ser adaptado a um diagnóstico específico. A abordagem baseia-se na observação repetida de que o tratamento não específico raramente cura a FOI e tem o potencial de retardar o alcance de um diagnóstico específico.

Uma exceção importante é que o tratamento empírico com corticosteroides pode ser apropriado em pacientes com suspeita de arterite temporal para prevenir complicações vasculares, como cegueira ou AVC. Médicos da atenção primária, que aprenderam com a experiência que a abordagem mais custo-efetiva para muitas doenças febris agudas é tentar a terapia antimicrobiana empírica antes de realizar testes diagnósticos dispendiosos, devem entender que essa abordagem tem menor probabilidade de sucesso em pacientes com FOI.

Em pacientes neutropênicos febris, os princípios do tratamento são inteiramente diferentes. Devido à prevalência relativamente alta de infecções bacterianas graves responsáveis por essas febres, os pacientes neutropênicos febris devem receber terapia antimicrobiana de amplo espectro imediatamente após a obtenção de amostras de culturas apropriadas.

 

Prognóstico

 

O prognóstico da FOI é determinado pela causa da febre e pela natureza de qualquer doença ou doença subjacente. O tempo necessário para estabelecer o diagnóstico é menos importante. Pacientes idosos e aqueles com neoplasias malignas têm o pior prognóstico. O retardo do diagnóstico afeta negativamente o prognóstico em infecções intra-abdominais, tuberculose miliar, infecções fúngicas disseminadas e EP recorrente.

Pacientes cuja FOI permanece não diagnosticada após uma extensa avaliação costumam apresentar um desfecho favorável, caracteristicamente com a resolução de sua febre em 4 ou mais semanas sem sequelas. Em um estudo de 61 pacientes observados em longo prazo para FOI não diagnosticada, Knockaert e associados não tiveram sucesso em identificar etiologias específicas.

A maioria dos casos acabou se resolvendo espontaneamente, geralmente evitando a necessidade de terapia com corticosteroides. Alguns pacientes, entretanto, necessitaram de anti-inflamatórios não esteroidais para alívio sintomático. Nessa série, a taxa de mortalidade em 5 anos para a FOI não diagnosticada foi de apenas 3,2%.

 

Referências

 

1-Wright WF et al. Fever of unknow origin in Mandell Principles and Practice of Infectious Diseases 2015.

2-PETERSDORF RG, BEESON PB. Fever of unexplained origin: report on 100 cases. Medicine (Baltimore) 1961; 40:1.

3-Cunha BA, Lortholary O, Cunha CB. Fever of unknown origin: a clinical approach. Am J Med 2015; 128:1138.e1.

Conecte-se

Feed

Sobre o MedicinaNET

O MedicinaNET é o maior portal médico em português. Reúne recursos indispensáveis e conteúdos de ponta contextualizados à realidade brasileira, sendo a melhor ferramenta de consulta para tomada de decisões rápidas e eficazes.

Medicinanet Informações de Medicina S/A
Av. Jerônimo de Ornelas, 670, Sala 501
Porto Alegre, RS 90.040-340
Cnpj: 11.012.848/0001-57
(51) 3093-3131
info@medicinanet.com.br


MedicinaNET - Todos os direitos reservados.

Termos de Uso do Portal