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Anemia Hemolítica Auto-Imune Por Anticorpos Quentes

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 24/07/2018

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Introdução

 

Uma das causas mais comuns de anemia hemolítica adquirida é a destruição autoimune de hemácias autoanticorpos dirigidos contra antígenos nas células vermelhas do paciente. Dois tipos principais de anticorpos, sendo cada um com características específicas, são causadores da anemia hemolítica autoimune:

               Anticorpos imunoglobulina G (IgG): reagem, geralmente, contra antígenos de proteína sobre a superfície da hemácias, reação que ocorre na temperatura corporal. Por essa razão, eles são chamados de “aglutininas quentes” ou anticorpos quentes, embora raramente aglutinem hemácias.

               Anticorpos imunoglobulina M (IgM): reagem com antígenos de polissacarídeos na superfície da hemácia apenas a temperaturas abaixo da temperatura central do corpo. Eles são, portanto, chamados de “crioaglutininas” ou anticorpos frios; raramente, os anticorpos IgG têm essas características de reação.

               Anticorpos imunoglobulina A (IgA): são muito menos comuns e de significado desconhecido. Podem produzir anemia hemolítica por anticorpos quentes ou anticorpos frios.

 

Esses anticorpos são detectados pelo chamado teste de Coombs direto; o diagnóstico da presença de anticorpos quentes é realizado pela detecção de anticorpos na superfície da hemácia ou as consequências da sua interação com a hemácia. O teste de Coombs direto é o padrão para o diagnóstico da anemia hemolítica autoimune; nesse teste, as hemácias do paciente são lavadas se tornando livres de proteínas aderentes e colocadas para reagir com antissoro ou anticorpos monoclonais preparados contra as diferentes imunoglobulinas, especialmente IgG e fragmentos do complemento, no caso C3d.

Se um ou ambos desses estão presentes na superfície dos glóbulos vermelhos, a aglutinação será detectada e o teste será considerado positivo. Quando esses testes são realizados com precisão, a especificidade é superior a 99% dos pacientes; esse teste pode ter resultados positivos em menos de 1% da população normal. É importante saber se a IgG ou o C3, ou ambos, estão presentes nas células vermelhas:

               Se a IgG está presente, a destruição das células vermelhas é quase certamente devida a esse anticorpo. Se o C3 é também depositado sobre as hemácias e, em seguida, o anticorpo IgG for capaz de fixar o complemento, este pode desempenhar um papel adicional na destruição das células. Se o C3 não está presente, o anticorpo IgG não é capaz de fixar o complemento.

               A presença de C3, mas não IgG, pode ser explicada por um de dois mecanismos: Em primeiro lugar, o anticorpo não é IgG; esse é o caso para IgM, aglutininas frias e os raros casos de anticorpos IgA. Em segundo lugar, o anticorpo pode ser IgG, mas está fixado à superfície de hemácias e é removido como as células são lavadas em preparação para o teste.

A incidência de um teste de Coombs positivo em doadores de sangue normais é de 1 caso a cada 1.000 a 36.000 pessoas; fatores como idade avançada anticorpos cardiolipina, síndrome da imunodeficiência adquirida (Sida) e drogas aumentam os resultados falso positivos.

Testes de Coombs positivos podem ocorrer em neoplasias, especialmente em doenças linfoproliferativas, antecedendo seu diagnóstico por meses ou anos. As anemias hemolíticas autoimunes por anticorpos quentes estão quase que invariavelmente associadas à presença de IgGs.

 

Fisiopatologia

 

Em anemia hemolítica autoimune, a destruição de células vermelhas ocorre devido a mecanismos imunes que são dependentes do tipo de imunoproteínas nas células vermelhas. Dois processos fundamentais estão envolvidos, que são a aderência e a lise direta pelo complemento. A aderência é o processo pelo qual uma célula-alvo, como as hemácias, é afixada a fagócitos ou a outras células citotóxicas do sistema imune.

A molécula de IgG pode ser ligada a um antígeno da hemácia e um receptor Fc na célula citotóxica. Esses receptores ligam-se a áreas da porção Fe da molécula de IgG com afinidade variável. Em geral, os anticorpos IgG1 e IgG3 ligam melhor, mas ainda têm uma afinidade muito baixa para o receptor.

A fagocitose resulta da imunoaderência e pode engolir completamente a hemácia. Esse processo de fagocitose é parcial, resultando em glóbulos vermelhos com uma proporção reduzida superfície/volume, tornando-se um esferócito. Os esferócitos têm capacidade de deformação reduzida, não sendo capazes de atravessar as pequenas fendas na parede dos seios de baço e, portanto, sendo destruídos nos cordões de Billroth do baço.

Pode ainda ocorrer lise direta pelo complemento, que, após diversas reações, se forma um complexo citotóxico C5b-9. A forma mais comum de anemia hemolítica autoimune é devida a anticorpos quentes IgG capazes de reagir com o seu antígeno à temperatura corporal central. Eles são responsáveis por mais de 80% de todos os casos de anemia hemolítica autoimune.

 

Etiologia

 

A maior parte das anemias hemolíticas autoimunes por anticorpos quentes é idiopática ou é sem doença secundária associada. Em alguns pacientes, a produção de autoanticorpos é iniciada ou exacerbada por uma reação imune a uma infeção.

Isso é mais provável de ocorrer em crianças com infecções virais e resulta na produção de autoanticorpos, com início 1 a 3 semanas após a infecção inicial, e sendo duradoura durante 1 a 3 meses; a reação à transfusão de sangue ou transplante também pode dar início a esse processo. A infecção pelo vírus da hepatite E também é associada à produção de autoanticorpos quentes e à anemia hemolítica.

Algumas situações são associadas com a produção de autoanticorpos como lúpus eritematoso sistêmico e, menos frequentemente, com artrite reumatoide, esclerodermia, dermatomiosite, colite ulcerativa e outras doenças autoimunes que se pensa estarem na origem.

As neoplasias do sistema imune como a leucemia linfocítica crônica (LLC) e os linfomas também são, frequentemente, associadas; um estudo demonstrou que até 11% dos pacientes com LLC evoluem com anemia hemolítica autoimune por anticorpos quentes. Imunodeficiências como a imunodeficiência comum variada também podem cursar com o aparecimento de anemia hemolítica autoimune.

A reação autoimune hemolítica é frequentemente associada com medicações; essas reações são associadas com reação de Coombs positiva. As medicações mais frequentemente associadas com esse tipo de reação são os antibióticos, seobretudo os ß-lactâmicos, sulfametoxazol-trimetropim e ciprofloxacina. Outras medicações frequentemente associadas são a-metildopa, fludarabina, lorazepam e diclofenaco.

Dois tipos de reação parecem ser responsáveis:

               A medicação pode alterar antígenos na célula vermelha, resultando na produção de anticorpos que reagem de forma cruzada.

               A medicação pode associar-se com as estruturas da célula vermelha e, assim, ser parte do antígeno em uma reação hapteno/medicação.

 

Manifestações Clínicas

 

As manifestações são comuns a todas as causas de anemia, e os sintomas dependem da velocidade de desenvolvimento e severidade da anemia. Em adultos saudáveis, os mecanismos de compensação podem manter o paciente oligossintomático até níveis de hemoglobina de 5g/dL.

Os sintomas primários são dispneia ao esforço, posteriormente em repouso, fadiga e achados típicos de pacientes com circulação hiperdinâmica como pulsos amplos, palpitações e taquicardia mesmo ao repouso. Os pacientes podem apresentar palidez, hepatoesplenomegalia, hiperpneia, angina e insuficiência cardíaca, podendo ser desencadeada ou agravada por gestação.

 

Exames Complementares

 

O paciente apresenta-se com anemia, que, em casos graves, pode ter hematócrito menor que 10%; em média, a Hb se encontra entre 7 e 10g/dL no diagnóstico. Os marcadores de hemólise como LDH e bilirrubinas indiretas estão aumentados, respectivamente, em 93 e 87% dos casos.

A combinação de LDH aumentado e haptoglobina diminuída é associada a 90% de especificidade para o diagnóstico de anemia hemolítica autoimune. Apesar do aumento das bilirrubinas, a icterícia clínica é infrequente. Em hemólise hiperaguda, pode ainda raramente ser encontrada hemoglobinúria.

Ocasionalmente, podem aparecer associados leucopenia e neutropenia; em geral, plaquetas são normais, exceto quando ocorre trombocitopenia autoimune associada; a chamada Síndrome de Evans pode ser associada à presença de anticorpos antiplaquetas.

Os pacientes apresentam, ainda, policromasia, o que é resultado da reticulocitose, pela produção aumentada de hemácias. Podem também ser encontrados esferócitos e, eventualmente, a eritrofagocitose. A contagem de reticulócitos é elevada de 4 a 5% maior que pode ocorrer em pacientes sem anemia hemolítica, mas com reticulopenia transitória. Como os reticulócitos são células de tamanho aumentado, o volume corpuscular médio pode estar elevado.

O mielograma, nesses pacientes, evidencia hiperplasia eritroide e, em pacientes com doença linfoproliferativa associada, as evidências dela podem estar no mielograma. Em relação a exames específicos, há os achados sorológicos ? nesse caso, o exame de Coombs ou micro-Coombs que apresentam maior sensibilidade e podem ter os seguintes achados:

Coombs contra Ig humana e componentes do complemento: 3 padrões

               1 - hemácia com IgG

               2 - hemácia com IgG e complemento

               3 - hemácia com complemento sem IgGs (quando complemento presente, principalmente C3)

 

Todos os padrões são associados com hemólise. Também com IgA, existem descrições. Já, no caso de anticorpos livres no plasma, há o teste de Coombs indireto; esses anticorpos não se ligam a imunoglobulinas séricas, pois são aloanticorpos; as maiores causas de sua presença são infecções virais e transfusões prévias.

Os pacientes que têm o teste de Coombs indireto devido a anticorpos quentes têm, necessariamente, Coombs direto positivo. Os que têm Coombs indireto positivo com Coombs direto negativo, provavelmente, não têm processo autoimune, mas, sim, autoanticorpos estimulados por transfusões prévias ou gestação.

 

Diagnóstico Diferencial

 

O diagnóstico diferencial inclui patologias como a esferocitose hereditária, que também cursam com esferócitos no sangue periférico, que são hemácias de particular suscetibilidade para hemólise. A síndrome de Zieve cursa com hemólise e dislipidemia. Outros diagnósticos diferenciais incluem a sepse por clostridium, anemia hemolítica que precede a doença de Wilson.

A hemoglobinúria paroxística noturna também cursa com hemólise, mas os pacientes cursam, frequentemente, com urina escurecida, o que não costuma ocorrer na anemia hemolítica autoimune. As anemias microangiopáticas são outro diagnóstico diferencial e podem ser diferenciadas pela presença de esquizócitos no sangue periférico.

 

Tratamento

 

Inicialmente, o mais importante é a estabilização do paciente; a maioria dos indivíduos desenvolve anemia crônica, de forma que a compensação cardiovascular ocorre sem necessidade de transfusões, mas alguns pacientes podem apresentar-se com quadro de descompensação cardíaca por anemia e, nesses casos, a indicação de transfusão é necessária; por vezes, é difícil achar concentrado de hemácias compatíveis para transfusão.

Devem ser verificadas as medicações que o paciente faz uso, e quaisquer medicações suspeitas devem, na medida do possível, serem descontinuadas. Em crianças, a anemia hemolítica autoimune pode ser um fenômeno limitado, ocorrendo 1 a 3 semanas após um quadro de infecção viral e apresentando melhora em 1 a 3 meses.

Em adultos, por sua vez, os pacientes podem evoluir com doença crônica com duração de meses a anos. Em uma série de casos de 55 pacientes, houve uma evolução com 4% dos pacientes necessitando apenas de ácido fólico, 40% com remissão parcial com uso de glicocorticoides e 56% deles necessitando de duas ou três linhas de tratamento.

Os glicocorticoides são a primeira linha de tratamento; quando introduzidos pela primeira vez, os estudos demonstram uma resposta inicial total ou parcial em 50 a 90% dos casos, mas apenas um terço dos pacientes mantém a resposta clínica. Em cerca de 10% dos casos, a resposta é mínima ou ausente.

A dose inicial é de 1 a 1,5mg/kg ou 60 a 100mg/dia; em pacientes criticamente doentes, a opção pode ser o uso de metilprednisolona, 100 a 200mg/m2 ou pulsoterapia com 500mg a 1g endovenosa por 3 dias em casos de maior gravidade. Após utilizar doses altas de 60 a 100mg ou 1 a 2mg/kg de prednisona por 10 a 14 dias, pode-se diminuir rapidamente a dose até 30mg/dia e, posteriormente, diminuir 5mg/semana até 15 a 20mg/dia, mantendo a dose por 2 a 3 meses.

Depois de se conseguir uma remissão estável com dose de prednisona de 15 a 20mg/dia, pode-se tentar um esquema com glicocorticoides em dias alternados; a terapia deve ser descontinuada apenas quando o Coombs direto se tornar negativo. Normalmente, os pacientes levam 3 semanas para apresentar melhora significativa, mas alguns melhoram em 24 a 72 horas; a medicação provavelmente suprime o sequestro de hemácias pelos macrófagos esplênicos.

Em pacientes não responsivos a glicocorticoides, ou que recidivam a doença quando se atingem doses de prednisona menores que 15mg/dia, devem ser considerados os tratamentos de segunda linha. Nesse caso, tradicionalmente, a esplenectomia sempre foi considerada o agente de segunda linha de escolha, embora jamais tenha sido comparada a outros tratamentos.

O procedimento parece ter eficácia similar à corticoterapia, mas não deve ser indicado em pacientes com doenças linfoproliferativas, visto não haver benefício nessa situação; cerca de 50% dos pacientes que não apresentaram resposta à corticoterapia podem responder à esplenectomia. A esplenectomia pode ser realizada por via laparoscópica com pouca morbidade associada ao procedimento; cuidados com sepse pós-operatório devem ser levados em conta, e deve-se recomendar a vacinação para pneumococo.

Uma opção introduzida recentemente para o tratamento desses pacientes é o rituximabe, que é um anticorpo monoclonal anti-CD20; a medicação tem resposta parcial em 83 a 87% dos casos, chegando à resposta completa em até 60% dos pacientes; a medicação pode, ainda, ser associada com glicocorticoides. Em crianças, hoje em dia, o uso de rituximabe é considerada a terapia de segunda linha de escolha.

Outros imunossupressores como ciclofosfamida, 6-mercaptopurina, azatioprina têm sido usados com eficiência discreta. Podem ser usadas doses iniciais de ciclofosfamida de 60mg/m2 ou azatioprina, 80mg/m2, com diminuição posterior progressiva e lenta da medicação. Também o micofenolato de mofetila é uma opção para esses pacientes.

Outras modalidades de tratamento incluem a plasmaférese, que tem benefício controverso, e a timectomia, que foi descrita em casos refratários aos corticoides. A gamaglobulina tem efeito benéfico em relatos anedóticos, podendo ser repetida até de 3 em 3 semanas. O danazol, por sua vez, pode eliminar necessidade de esplenectomia, quando combinada ao uso de prednisona, podendo levar à diminuição da duração do uso da prednisona.

Uma opção recentemente estudada é o alentuzumabe, que é um anticorpo monoclonal anti-CD 52, que pode ser utilizado isoladamente ou em associação com o rituximabe. A doença tem uma sobrevida em 10 anos de 75% ou mais; são comuns eventos embólicos durante as fases ativas da doença. Os pacientes com síndrome de Evans associada costumam ter pior prognóstico.

 

Considerações Adicionais Sobre a Anemia Autoimune Associada a Medicações

 

A primeira descrição da literatura de anemia hemolítica autoimune associada a medicações foi de Snapps em 1953, que mostrou que pacientes tratados com fenitoína apresentaram anemia hemolítica, que cessou após a retirada da medicação. Em 1956, foi descrito o uso estibofeno para esquistossomose e, desde então, um relato da complicação ocorreu com múltiplas medicações.

Existem três mecanismos principais descritos: o mecanismo de haptenos, que ocorre, por exemplo, com a penicilina, que liga a medicação à hemácia com produção de anticorpos IgG cursando com Coombs indireto positivo (Coombs direto só aparece, nesses casos, com altas doses de penicilina); trata-se de um mecanismo, portanto, com a produção de aloanticorpos.

Um segundo mecanismo ocorre, classicamente, com a a-metildopa, que faz a indução de produção de verdadeiros autoanticorpos IgG; esses pacientes apresentam Cooms direto positivo para IgG, mas raramente para o complemento; o Coombs indireto também é positivo, mesmo após a retirada da medicação.

Um terceiro mecanismo é de lesão pelo complemento associado à clearence hepático aumentado; esses pacientes apresentam Coombs direto apenas para complemento e Cooms indireto positivo. Os pacientes com reação tipo hapteno têm como exemplo clássico o uso de altas doses de penicilina; nesse caso, ocorre a produção de Acs IgM contra a penicilina (principalmente, com a benzilpenicilina) após 7 a 10 dias com a medicação e a hemólise após 2 dias da sua interrupção.

Algumas vezes, a anemia hemolítica autoimune secundária a medicações tem outros alvos além das hemácias, que incluem plaquetas e granulócitos que são atacados por imunocomplexos. A quinidina, por exemplo, é associada com a formação de anticorpos IgGs que atingem também plaquetas causando trombocitopenia autoimune.

O mecanismo de anemia hemolítica autoimune por produção de autoanticorpos costuma ter aparecimento mais tardio no caso da a-metildopa; por exemplo, os anticorpos aparecem de 3 a 6 meses após o início do tratamento e ocorrem em 8 a 36% dos pacientes que tomam a metildopa. As medicações, provavelmente, se ligam a receptores de hemácias e induzem a produção de autoanticorpos.

Os achados laboratoriais incluem anemia e reticulocitose, que são achados comuns à hemólise; dependendo do meanismo, a plaquetopenia e a leucopenia podem também aparecer. O tratamento dessas reações é a descontinuação da medicação causadora, e normalmente essa é a única medida terapêutica necessária; essas anemias são comumente leves e de bom prognóstico.

 

Referências

 

1-Lechner K, Jäger U. How I treat autoimmune hemolytic anemias in adults. Blood 2010; 116:1831.

2-Crowther M, Chan YL, Garbett IK, et al. Evidence-based focused review of the treatment of idiopathic warm immune hemolytic anemia in adults. Blood 2011; 118:4036.

3-Gehrs BC, Friedberg RC. Autoimmune hemolytic anemia. Am J Hematol 2002; 69:258.

4-Reynaud Q, Durieu I, Dutertre M, et al. Efficacy and safety of rituximab in auto-immune hemolytic anemia: A meta-analysis of 21 studies. Autoimmun Rev 2015; 14:304.

5-Zanella A, Barcellini W. Treatment of autoimmune hemolytic anemias. Haematologica 2014; 99:1547.

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