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Hipofosfatemia

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 08/07/2019

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A hipofosfatemia é definida indiretamente pela diminuição na concentração de fósforo (P) no plasma. A hipofosfatemia pode ocorrer na presença de um conteúdo de fósforo corporal total baixo, normal ou alto. Similarmente, a depleção total de fosfato corporal pode existir com níveis baixos, normais ou altos de P no plasma.

A incidência de hipofosfatemia é de 0,2 a 5% na população hospitalizada, mas pode estar presente em até 30% dos etilistas crônicos, mais de 30% dos pacientes internados na UTI e de 65 a 80% dos pacientes com sepse. A hipofosfatemia está associada ao aumento de mortalidade em pacientes internados e em pacientes em diálise. Não é claro, entretanto, se a hipofosfatemia é um contribuinte direto para esses desfechos.

 

Etiologias

 

Existem quatro mecanismos principais para a ocorrência da hipofosfatemia, que são:

                Redistribuição do P do meio extracelular para o meio intracelular

                Diminuição da absorção intestinal de fósforo

                Aumento da excreção urinária de fósforo em geral por perdas no túbulo proximal

                Remoção do fósforo por terapia de substituição renal

 

A redistribuição do P do meio extracelular para o intracelular é uma causa comum de hipofosfatemia em pacientes hospitalizados. A estimulação da glicólise aumenta a formação de complexos fosfolípides com carboidratos, o que leva à queda dos níveis de fósforo, e vários processos podem levar a isso. O aumento dos níveis de insulina e glicose, principalmente em pacientes que estavam em jejum, pode cursar com hipofosfatemia significativa.

Em pacientes com diabetes melito descompensado, em particular na cetoacidose diabética, o fosfato é liberado das células e eliminado na urina por causa da glicosúria concomitante. Durante o tratamento da cetoacidose diabética, o desenvolvimento de hipofosfatemia é extremamente comum. A administração de insulina estimula a captação celular de fósforo; portanto, o nível sérico de fosfato pode cair drasticamente com o tratamento. Em pacientes cronicamente desnutridos, a realimentação rápida pode resultar em hipofosfatemia significativa.

Fatores de risco para síndrome de realimentação incluem transtornos alimentares, alcoolismo crônico, kwashiorkor, câncer e diabetes melito. O mecanismo está relacionado ao aumento induzido pela insulina na captação e na utilização de fosfato celular. A manutenção do P sérico na faixa normal é essencial no manejo da síndrome de realimentação.

A alcalose respiratória é uma causa de hipofosfatemia; com a queda do CO2, ocorre difusão do P para o meio intracelular; se a alcalose é prolongada e grave, os níveis de fósforo podem cair abaixo de 1mg/dL. A hipofosfatemia é ainda comum em pacientes sob ventilação mecânica, particularmente se também estiverem recebendo infusões de glicose.

Outra causa de diminuição dos níveis de fósforo é a síndrome do osso faminto ou hungry bone syndrome em pacientes com hiperparatireoidismo de longa data corrigido por cirurgia; nessa situação, ocorre rápida mineralização óssea, e o osso capta de forma ávida o fósforo, causando hipofosfatemia. A absorção inadequada de P é outra etiologia importante de hipofosfatemia.

A maior parte da absorção de fósforo ocorre no duodeno e no jejuno, e os distúrbios intestinais que afetam o intestino delgado podem levar à hipofosfatemia. Os corticosteroides diminuem a absorção intestinal de fósforo e aumentam a excreção renal de fósforo e, portanto, podem causar hipofosfatemia leve a moderada.

A baixa ingesta de fosfato é uma causa rara de hipofosfatemia, mesmo em pacientes desnutridos. O aumento da reabsorção renal de fósforo pode compensar mesmo as diminuições mais graves na ingestão oral de fosfato. No entanto, se a privação de fosfato for prolongada e grave (<100mg/dia) ou se coexistir com diarreia, poderá cursar com hipofosfatemia.

Os medicamentos são uma causa importante de hipofosfatemia, em particular as medicações que inibem a absorção intestinal de fósforo como antiácidos contendo alumínio e magnésio, que também podem causar hipofosfatemia. Os diuréticos podem aumentar a fosfatúria, causando hipofosfatemia. Os inibidores de tirosina quinase, incluindo o imatinibe (50%), sorafenibe (13%) e nilotinibe foram descritos como causa de hipofosfatemia. Acredita-se que o mecanismo seja decorrente da inibição do cálcio e da reabsorção do P pelo osso.

O aumento da excreção renal de P pode ocorrer por diferentes etiologias. O hiperparatireoidismo seja primário ou secundário pode levar a hiperfosfatúria e hipofosfatemia. O grau de hipofosfatemia observado é, geralmente, de gravidade leve a moderada no hiperparatireoidismo primário, pois o aumento da excreção urinária de fosfato é compensado pela mobilização de P do osso e maior absorção intestinal de P.

O hiperparatireoidismo secundário observado em pacientes com lesão renal crônica é tipicamente associado à hiperfosfatemia devido à diminuição da habilidade do rim em excretar fósforo, mas pode, eventualmente, cursar com hipofosfatemia. Existem várias síndromes raras de perda de fosfato renal associadas ao raquitismo ou osteomalácia.

A hipofosfatemia ligada ao cromossomo X é um raro distúrbio dominante ligado ao cromossomo X caracterizado por hipofosfatemia, raquitismo e osteomalácia, retardo do crescimento, diminuição da absorção intestinal de cálcio e fosfato e diminuição da reabsorção renal de fosfato. Os níveis séricos de 1,25 (OH) D são inadequadamente normais ou baixos, e os níveis de cálcio e PTH são normais em pacientes com XLH. A prevalência da doença é de 1:20.000 e cursa com níveis elevados de FGF-23.

O raquitismo hipofosfatêmico autossômico dominante é um distúrbio extremamente raro de perda de fosfato. O hiperparatireoidismo secundário resultante da deficiência de vitamina D causa hipofosfatemia, não apenas através da promoção do desperdício de fosfato urinário pelo PTH, mas também através da diminuição da absorção intestinal de fosfato dos baixos níveis de vitamina D. O hiperparatireoidismo secundário observado em pacientes com lesão renal crônica está tipicamente associado à hiperfosfatemia devido à diminuição da habilidade do rim em excretar fósforo.

Existem várias síndromes raras de perda de fosfato renal associadas ao raquitismo ou osteomalácia que resultam do aumento da produção ou atividade de FGF-23 ou outras fosfatoninas. A hipofosfatemia ligada ao cromossomo X é um raro distúrbio dominante ligado ao cromossomo X caracterizado por hipofosfatemia, raquitismo e osteomalácia, retardo do crescimento, diminuição da absorção intestinal de cálcio e fosfato e diminuição da reabsorção renal de fosfato. A osteomalácia autossômica dominante pode cursar com perda de fósforo e em alguns relatos de caso com hipofosfatemia.

A osteomalácia induzida por tumor, ou osteomalácia oncogênica, é uma síndrome paraneoplásica adquirida de perda renal de fosfato. Geralmente, essa síndrome se apresenta em idosos e cursa com hipofosfatemia com níveis séricos normais de cálcio e PTH, perda de P renal, baixos níveis de calcitriol e diminuição da mineralização óssea são características. Ocorre principalmente em tumores mesenquimais que expressam e secretam FGF-23.

A síndrome de Fanconi é um distúrbio caracterizado por disfunção generalizada do túbulo proximal que leva a defeitos na reabsorção de glicose, fosfato, cálcio, aminoácidos, bicarbonato, ácido úrico e outros compostos orgânicos. Essa síndrome pode ser genética ou adquirida. Causas hereditárias da síndrome de Fanconi incluem cistinose, tirosinemia e doença de Wilson. As causas adquiridas incluem gamopatias monoclonais, amiloidose, doenças vasculares colágenas, rejeição de transplantes renais e muitas medicações ou toxinas, como metais pesados, agentes antineoplásicos, antirretrovirais, aminoglicosídeos e anticonvulsivantes.

A hipofosfatemia é observada em até 90% dos pacientes após o transplante renal. As causas de hipofosfatemia pós-transplante incluem hiperparatireoidismo terciário, excesso de FGF-23 no período pós-transplante, deficiência de vitamina D e medicações imunossupressoras. Perdas urinárias significativas de fosfato podem ocorrer durante a fase de recuperação da necrose tubular aguda e da uropatia obstrutiva. O aumento da perda renal de fósforo também foi descrita em pós-operatório de ressecção hepática, cirurgia colorretal e cirurgia de revascularização miocárdica.

A deficiência de vitamina D leva à diminuição da absorção intestinal de fósforo e à hipocalcemia, ao hiperparatireoidismo e ao consequente aumento da excreção de fósforo renal mediado pela PTH. Os etilistas de longa data com baixa ingesta alimentar podem cursar com hipofosfatemia. A disfunção dos túbulos proximais induzida pelo álcool e pela má-absorção intestinal podem ser mecanismos.

As leucemias agudas e linfomas em leucemização podem cursar com hipofosfatemia, o mesmo ocorre durante a reconstituição hematopoiética após transplante de células-tronco. O crescimento celular rápido, com a consequente utilização de fósforo, é, muito provavelmente, responsável pela diminuição do fósforo extracelular. A hipofosfatemia é descrita, ainda, em muitos pacientes em terapia de substituição renal devido à grande remoção de fósforo no fluido dialisado; ajustes na solução de diálise devem ser realizados nessa situação.

 

Manifestações Clínicas

 

As manifestações clínicas dependem da gravidade e da velocidade de sua instalação. Os sintomas são causados pela diminuição de fósforo intracelular, que nem sempre é refletida na dosagem de fósforo sérico; a diminuição do fósforo intracelular causa uma diminuição nos níveis de ATP intracelular. Além disso, os eritrócitos experimentam uma diminuição nos níveis de 2,3-difosfoglicerato, o que aumenta a afinidade entre a hemoglobina e o oxigênio e impede a entrega eficiente de oxigênio aos tecidos.

A hipofosfatemia moderada (P plasmático de 1,0 a 2,5mg/dL), geralmente, ocorre sem depleção significativa de fosfato e sem sinais ou sintomas específicos. Na hipofosfatemia grave (P plasmático abaixo de 1mg/dL), a depleção de fosfato está normalmente presente e pode ter consequências clínicas significativas.

A depleção crônica de fosfato altera o metabolismo ósseo, levando ao aumento da reabsorção óssea e a graves defeitos de mineralização que prejudicam a estrutura e a resistência óssea (por exemplo, osteomalácia, raquitismo). A disfunção muscular com miopatia pode ser grave e manifestada por fraqueza muscular; podem também ocorrerem íleo paralítico e disfagia. Aumentos de creatinofosfoquinase ocorrem com a hipofosfatemia, mas a rabdomiólise é rara, ocorrendo quase exclusivamente em etilistas pesados.

A hipofosfatemia pode predispor à lise de hemácias na presença de outros fatores de risco, ocorrendo hemólise sobretudo em níveis inferiores a 0,5mg/dL. A hipofosfatemia raramente pode causar plaquetopenia. A insuficiência cardíaca e a insuficiência respiratória como resultado da diminuição do desempenho muscular também podem ser observadas; ocorre disfunção diafragmática devido à hipofosfatemia, e a hipofosfatemia é associada a arritmias ventriculares. A correção do nível de P leva à melhora do miocárdio e da função pulmonar.

As manifestações neurológicas de hipofosfatemia grave são diversas e incluem parestesias, tremor, irritabilidade e encefalopatia, podendo ocorrer delirium e convulsões. Os sintomas podem melhorar com a reposição de fosfato. A hipofosfatemia crônica pode, ainda, levar a defeitos nos túbulos renais proximais e distais, resultando em diurese aquosa, glicosúria, bicarbonatúria, hipercalciúria e hipermagnesúria.

As consequências metabólicas da hipofosfatemia incluem resistência à insulina, gliconeogênese diminuída, hipoparatireoidismo e acidose metabólica. A hipofosfatemia é também um potente estimulador da 1a-hidroxilação para converter 25 (OH) D em 1,25 (OH) 2D.

 

Diagnóstico

 

A causa da hipofosfatemia pode, muitas vezes, ser definida a partir da história clínica ou do exame físico. Deslocamentos de fósforo do espaço extracelular para o intracelular, geralmente, ocorrem no contexto de uma doença aguda ou tratamento da mesma (por exemplo, alcalose respiratória, tratamento da cetoacidose diabética).

Em situações em que o diagnóstico não é aparente, pode ser útil determinar a taxa de excreção de fósforo urinário em uma coleta de urina de 24 horas ou pelo cálculo da fração de excreção de fósforo. O fósforo urinário em 24 horas maior que 100mg, ou fração de excreção de P maior que 5% indicam perda inadequada de fósforo urinário.

 

Tratamento

 

A hipofosfatemia raramente causa sintomas, mas é associada com piora de desfechos em estudos com pacientes graves. Há poucas evidências de que a hipofosfatemia leve (P sérico entre 2,0 a 2,5mg/dL) tenha consequências clínicas significativas ou que seja necessária a reposição agressiva de P. Isso é particularmente verdadeiro quando o shift de fósforo é a principal causa da hipofosfatemia.

Os pacientes com hipofosfatemia sintomática e depleção de fósforo necessitam de terapia de reposição. Os pacientes com hipofosfatemia severa, com um nível plasmático de P inferior a 1mg/dL, mesmo na ausência de depleção de fosfato, necessitarão de terapia com fosfato IV. Como o nível sérico de fósforo pode não ser um reflexo preciso das reservas totais do corpo, é impossível prever a quantidade de fósforo necessária para corrigir a deficiência de fósforo e hipofosfatemia.

Em pacientes cronicamente desnutridos (por exemplo, anorexígenos, alcoólatras), é necessária uma significativa repleção de fósforo, enquanto que, em pacientes com hipofosfatemia de outras causas, a correção do problema subjacente pode ser suficiente. O fosfato pode ser administrado por via oral ou parenteral. Na hipofosfatemia leve ou moderada, a reposição oral com leite desnatado (contendo 0,9mg P/mL) é bem tolerada e eficaz. Alternativamente, podem ser prescritos comprimidos orais contendo 250mg de fósforo a partir de uma combinação de fosfato de sódio e sais de fosfato de potássio.

A reposição de fósforo IV é, em geral, reservada para indivíduos com hipofosfatemia grave (P <1mg/dL). Um regime padrão é administrar 2,5mg/kg de massa corporal de fósforo durante um período de 6 horas. Na hipofosfatemia assintomática grave, podem ser utilizados 5mg/kg de corpo massa de fósforo elementar [0,16mmol/kg) durante um período de 6 horas.

 

Bibliografia

 

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