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Neurossífilis

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 07/01/2020

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A sífilisé uma das doenças sexualmente transmissíveis mais comuns e, devido a suasmúltiplas manifestações, a infecção é frequentemente referida como o ?grandeimitador?. A sífilis primária é a lesão inicial da infecção pelo Treponemapallidum, normalmente na forma de úlcera indolor também denominada decancro, e ocorre até 3 semanas do início da infecção. A sífilis secundária, porsua vez, ocorre pela disseminação da infecção, manifestando-se com exantemamaculopapular pruriginoso difuso, que envolve classicamente as palmas das mãose as solas dos pés, ou com lesão achatada também denominada de condiloma lata.

Osestágios da sífilis que ocorrem durante o primeiro ano da infecção ainda sãoconsiderados sífilis precoce. Nesse período, a infecção pode estar na formalatente, que ocorre em paciente com exame positivo para sífilis, mas que semantém assintomático e com exame físico normal. A fase tardia da sífilis,definida por um período de 1 ano, apresenta períodos variáveis de latência,podendo ocorrer em até 25 a 40% dos pacientes.

Ospacientes podem ter manifestações dermatológicas caracterizadas por lesõesnodulares, nódulo-ulceradas e gomas. Outra forma de manifestação é a sífiliscardiovascular, sendo suas principais manifestações a insuficiência aórtica e osaneurismas de aorta torácica e abdominal.

O termo ?neurossífilis?refere-se à infecção do sistema nervoso central (SNC) pelo Treponemapallidum, subespécie pallidum ou T.pallidum. A neurossífilis pode ocorrer a qualquer momento após a infecçãoinicial, mas, caracteristicamente, com aparecimento tardio. Na fase aguda, asformas mais comuns de neurossífilis envolvem líquido cefalorraquidiano (LCR),meninges e vasculatura (meningite assintomática, meningite sintomática e doençameningovascular). Na fase tardia da doença, as formas mais comuns envolvem o parênquimacerebral e a medula espinal.

 

Patogênese

 

O SNC podeser envolvido em qualquer estágio da infecção, embora as manifestaçõestradicionais sejam tardias. A infecção, na maioria das vezes, é adquirida porvia sexual, em geral por contato com a lesão primária. A neurossífilis começacom a invasão do LCR pelo Treponemapallidum.

Aocontrário de outras bactérias que podem infectar o LCR, a invasão do LCR com Treponemapallidum nem sempre resulta em infecção persistente, já que a resoluçãoespontânea pode ocorrer, em alguns casos, sem uma resposta inflamatória. Emoutros casos, a resolução espontânea pode ocorrer após uma meningitetransitória.

Ameningite persistente é o resultado da incapacidade de retirar os organismos doLCR. Pacientes com meningite persistente têm a chamada ?neurossífilisassintomática?, e indivíduos com essa forma de neurossífilis correm risco deformas subsequentes de neurossífilis.

 

Epidemiologia

 

A neurossífilisera comum na era pré-antibiótica, ocorrendo em 25 a 35% dos pacientes comsífilis. Desses, aproximadamente, um terço apresentava neurossífilisassintomática, um terço tinha tabes dorsalis e, pelo menos, 10%apresentavam déficit motor. A sífilis meningovascular foi observada em cerca de10% dos casos.

Atualmente,a neurossífilis, particularmente as formas iniciais, é vista com maisfrequência em pessoas com vírus da imunodeficiência humana (HIV). Em pacientescom HIV, o risco de neurossífilis assintomática e sintomática é aumentadonaqueles com contagem de células T CD4 periférica mais baixa, RNA de HIVdetectável no plasma e/ou sem terapia antirretroviral.

 

Manifestações Clínicas

 

Aneurossífilis pode ser classificada em formas precoces e tardias. As formasiniciais tipicamente afetam o LCR, as meninges e a vasculatura.

 

1.            Neurossífilisprecoce

 

Pordefinição, os pacientes com neurossífilis assintomáticos não apresentamsintomas ou sinais de doença do SNC, embora possam ter evidências de sífilisprimária ou secundária concomitante. A neurossífilis assintomática pode ocorrerdentro de semanas a meses após a infecção, mas é menos comum se apresentar maisde 2 anos após a infecção.

Odiagnóstico baseia-se na identificação de anormalidades no LCR, incluindo umapleocitose linfocítica, que é tipicamente <100 células/µL, uma concentraçãoproteica elevada, que é normalmente <100mg/dL, um teste VDRL positivo ou umacombinação dessas anormalidades.

Empacientes com suspeita de neurossífilis assintomática que não têm infecção peloHIV, uma contagem de linfócitos no LCR >5 células/µL ou uma concentração deproteína >45mg/dL são consistentes com o diagnóstico de neurossífilis.Estabelecer o diagnóstico de neurossífilis assintomática em pacientes que têminfecção por HIV com pleocitose no LCR, mas VDRL no LCR não reativo é difícilporque a pleocitose leve do LCR e a proteína elevada podem ser secundárias aopróprio HIV.

Pacientescom neurossífilis assintomática, independentemente da reatividade ao VDRL noLCR, devem ser tratados para prevenir a progressão para doença sintomática.Aqueles com meningite sintomática queixam-se de cefaleia, confusão mental,náuseas e vômitos e rigidez de nuca. A acuidade visual pode ser prejudicada sehouver uveíte concomitante, vitreíte, retinite ou neuropatia óptica. Os sinaisincluem neuropatias cranianas, particularmente dos nervos ópticos, faciais ou auditivos.

Ameningite pode causar hidrocefalia, bem como arterite de pequenos, médios ougrandes vasos, levando à isquemia ou ao infarto do cérebro ou da medulaespinal. A inflamação meníngea focal pode levar ao espessamento deleptomeningite difuso ou às chamadas gomas sifilíticas, que são áreas focais deinflamação que se apresentam como lesões de massa contíguas às leptomeninges.Meningite, isquemia cerebral ou gomas podem causar convulsões.

A meningitesifilítica pode atingir a medula espinal e causar meningomielite oupaquimeningite hiperplásica com polirradiculopatia. Os sintomas e sinaisincluem dorsalgia, perda de sensibilidade, incontinência, fraqueza em membrosinferiores ou atrofia muscular. As anormalidades do LCR que acompanham ameningite sintomática são mais graves do que as observadas na meningiteassintomática. As contagens de linfócitos no LCR são, geralmente, entre 200 a400 células/µL, com a concentração de proteínas no LCR tipicamente entre 100 e200mg/dL, e o VDRL no LCR é quase sempre positivo.

Exames deimagem podem mostrar aumento de meninges, líquido espinal, nervos cranianos ouraízes espinais. As gomas sifilíticas apresentam áreas focais de realceadjacentes às meninges, frequentemente com ?cauda dural? e edema circundante.Os pacientes podem apresentar encefalomalácea, manifestando-se afasias ehemiplegias, tabes dorsalis e demência paralítica.

A sífilisocular pode envolver qualquer estrutura ocular, mas a uveíte posterior e apanuveíte são as mais comuns e apresentam acuidade visual diminuída. Manifestaçõesadicionais incluem neuropatia óptica, ceratite intersticial, uveíte anterior evasculite retiniana. A sífilis ocular é, frequentemente, acompanhada pormeningite sifilítica.

A perdaauditiva, com ou sem zumbido, deve ser considerada como parte dos sintomasneurológicos ou sinais de neurossífilis. Como a sífilis ocular, a perdaauditiva pode ou não ser acompanhada por meningite. A meningite sifilítica podecausar uma arterite infecciosa que pode afetar qualquer vaso no espaçosubaracnóideo ao redor do cérebro ou da medula espinal e resultar em trombose,isquemia e infarto. Essa forma de neurossífilis pode se apresentar como umacidente vascular cerebral isquêmico em um jovem.

Asmanifestações de isquemia cerebral podem ser agudas ou crônicas. Os déficitsneurológicos refletem o território do vaso envolvido. A artéria cerebral médiae seus ramos são mais comumente afetados. Menos comumente, a doençameningovascular afeta a artéria espinal anterior e pode causar infarto damedula espinhal.

Asanormalidades do LCR associadas à neurossífilis meningovascular são, em geral,menos graves que nas meningites agudas, com pleocitose linfocítica entre 10 a100 células/µL e concentração proteica de 100 a 200mg/dL. Como ocorre com todasas formas sintomáticas precoces da neurossífilis, o VDRL do LCR é geralmentepositivo.

Aangiografia (realizada com técnicas de tomografia computadorizada, ressonância nuclearmagnética [RNM] ou cateter convencional) pode demonstrar estreitamento arterialsegmentar focal, dilatação focal ou oclusão total, semelhante aos achadosobservados em outras vasculites infecciosas ou não infecciosas, com uma ou maisáreas de infarto.

 

2.            Neurossífilis tardia

 

A paresiacom demência e a tabes dorsalis são consideradas formas ?terciárias? deneurossífilis. A paresia com demência ou demência paralítica é uma doençademencial progressiva. Antes do advento da penicilina, a demência paralíticaresultava em morte dentro de uma média de 2,5 anos. A demência paralíticatipicamente se desenvolve 10 a 25 anos após a infecção, mas pode ocorrer até 2 anosapós a infecção.

No estágioinicial da doença, a demência paralítica está associada a sintomas de perda dememória e mudança de personalidade. A maioria dos pacientes apresenta déficitsde memória progressivos levando à demência grave. Com menor frequência, ospacientes podem desenvolver sintomas psiquiátricos, como depressão, mania oupsicose.

Embora oexame neurológico possa ser normal em alguns pacientes com paresia geral,achados anormais comuns incluem disartria, hipotonia facial e de membros,tremores intencionais da face, língua e mãos e anormalidades reflexas.Anormalidades pupilares, incluindo pupilas de Argyll-Robertson, também podemser vistas. As anormalidades do LCR são a regra com linfócitos de 25 a 75 células/µLe uma concentração de proteínas na faixa de 50 a 100mg/dL.

O VDRL noLCR é positivo em praticamente todos os pacientes, embora casos raros com VDRLno LCR não reativo tenham sido relatados. O tabes dorsalis (tambémchamado de ataxia locomotora) é uma doença das colunas posteriores da medulaespinal e das raízes dorsais. Tem o mais longo período latente entre a infecçãoprimária e o início dos sintomas de todas as formas de neurossífilis, com umintervalo médio de cerca de 20 anos, mas, algumas vezes, com apenas 3 anos. O tabesdorsalis é raro atualmente.

Ossintomas mais frequentes no tabes dorsalis são a ataxia sensorial e as doreslancinantes. Esses últimos são caracterizados por súbitos e breves paroxismosde dor que podem afetar os membros, as costas ou o rosto e podem durar minutosou dias. Sintomas menos comuns incluem parestesias e ataques recorrentes de dorepigástrica, náuseas e vômitos. Disfunção da bexiga com retenção urinária e incontinênciapode ocorrer precocemente no curso da doença.

Asirregularidades das pupilas estão entre os sinais mais comuns em pacientes com tabesdorsalis, e a pupila de Argyll-Robertson é responsável por, aproximadamente,metade delas. A pupila de Argyll-Robertson é pequena, não responde à luz,contrai-se normalmente em acomodação e convergência, dilata-se imperfeitamenteem midríase e não se dilata em resposta a estímulos dolorosos.

Outrosachados observados na tabes dorsalis incluem ausência de reflexos nasextremidades inferiores, sensação vibratória e de posição prejudicada e, menoscomumente, comprometimento do toque, dor e atrofia óptica. O LCR pode estarcompletamente normal em tabes dorsalis, ou pode apresentar pleocitoselinfocítica leve com concentrações de 10 a 50 células/µL e proteína de 45 a75mg/dL. Nessa forma de neurossífilis, até um quarto dos testes de VDRL no LCRsão negativos. A RNM cranioencefálica evidencia lesões unilaterais oubilaterais do lobo temporal medial, caracterizadas por alto sinal nassequências T2 e FLAIR, que se resolveram após o tratamento da neurossífilis.

O Quadro 1sumariza as manifestações clínicas na neurossífilis.

 

Quadro 1

 

Principais Manifestações da Neurossífilis

·               Mudanças de personalidade, labilidade emocional, descuido com aparência

·               Delírio, ilusões

·               Alteração memória e raciocínio

·               Fala embotada

·               Pupilas pequenas e não reativas a luz( Argyl-Robinson)

·               Visão tubular com perda de visão periférica com destruição do nervo óptico-Reflexos hiperativos

·               Perda de expressão facial por envolvimento dos pares cranianos 7 e 8

·               Em caso de envolvimento do corno posterior da medula (tabes dorsalis): marcha com base alargada, marcha talonante, parestesias, incontinência vesical e intestinal, perda de sensibilidade posicional e vibratória, impotência

 

Diagnóstico

 

A suspeitaclínica e o exame do LCR são chaves para o diagnóstico da neurossífilis. Deveser considerada a realização de punção lombar nas seguintes situações:

·              na avaliação de paciente com sintomasneurológicos, otológicos ou oculares que possam ser causados por sífilis, mascom história desconhecida de sífilis;

·              na avaliação de paciente com históriaconhecida ou sífilis atual que apresente sintomas neurológicos, otológicos ouoculares que possam ser causados pela sífilis.

 

Asdiretrizes atuais não recomendam a punção lombar em pacientes com sífilis quenão apresentam sintomas neurológicos, otológicos ou oculares. No contexto deuma história de sífilis desconhecida, o primeiro passo para estabelecer odiagnóstico de neurossífilis é confirmar que o paciente foi infectado pelo Treponema pallidum, pois ele não podeter neurossífilis sem antes ter sífilis.

Testespara sífilis incluem os seguintes:

 

Testes não Treponêmicos Séricos

 

·              Venereal Disease Research Laboratory (VDRL).

·              Reagente de plasma rápido (RPR).

São antígenos contra componenteslipídicos. Os testes não treponêmicos são baseadosna presença de reatividade do soro a um antígeno cardiolipina-lecitina. O testemensura anticorpos IgG e IgM. O VDRL e a sua variante RPR são examesqualitativos e quantitativos, sendo importantes para o diagnóstico e o seguimentopós-terapêutico, devendo ser solicitados sempre que se suspeitar do diagnósticode sífilis.

O VDRLtorna-se reativo a partir da segunda semana a partir do aparecimento do cancro(sífilis primária) e, via de regra, está mais elevado na fase secundária dadoença. Os títulos começam a diminuir a partir do primeiro ano de evolução dadoença. Instituído o tratamento correto, uma queda para um quarto dos valoresiniciais é esperada em 6 meses, e a maioria dos casos apresenta negativaçãoentre 9 e 12 meses, podendo permanecer ainda títulos baixos por longos períodosde tempo ou até por toda a vida; é o que se denomina de ?memória? ou ?cicatriz?sorológica.

 

Testes Treponêmicos Séricos

 

·              Absorção de anticorpos treponêmicosfluorescentes (FTA-ABS).

·              Ensaio de aglutinação de partículas pallidum(TPPA).

·              Ensaio imunoenzimático pallidum(TP-EIA) e imunoensaio de quimiluminescência (CIA); esses exames devem serconfirmados com um teste treponêmico alternativo que usa um método diferente.

 

Os testestreponêmicos, feitos por imunofluorescência como o FTA-ABS e o Micro-hemaglutinaçãopara Treponema pallidum (MHATP), são qualitativos e importantes para aconfirmação da infecção. Em geral, tornam-se reativos a partir do 15odia da infecção. Os anticorpos treponêmicos tendem a permanecer no soro porperíodo de tempo maior que os anticorpos não treponêmicos ou lipídicos e adiminuição de títulos quando respondem à terapêutica é muito mais lenta, nãoservindo, portanto, para o acompanhamento. Podem ocorrer resultados falsopositivos em algumas situações, como: hanseníase, malária, mononucleose,leptospirose, lúpus eritematoso sistêmico.

Para odiagnóstico de neurossífilis, o primeiro passo é confirmar que o pacienteapresenta ou não sífilis, o que pode ser realizado com os testes treponêmicos enão treponêmicos. Infelizmente, os testes não treponêmicos (VDRL e RPR) podemser negativos na neurossífilis tardia, particularmente em tabes dorsalis.

Quando hásuspeita de formas tardias de neurossífilis, os testes treponêmicos séricosdevem sempre ser realizados. Esses testes permanecem positivos por toda a vidaem praticamente todos os indivíduos, independentemente do tratamento anterior.A positividade desses testes confirma que o paciente teve sífilis em algummomento e que ele ou ela está em risco de neurossífilis. Pacientes com testestreponêmicos séricos não reativos não precisam de avaliação adicional paraneurossífilis tardia.

Odiagnóstico pode ser confirmado com a punção liquórica, com o VDRL no liquor,sendo considerado o teste padrão-ouro, embora seja um exame ainda imperfeito,pois não é muito sensível e pode apresentar falsos positivos em pacientes emque ocorre sangramento com a punção, já o FTA-ABS é muito sensível, mas poucoespecífico e pode ser usado como exame confirmatório. Em pacientes com sífilisconhecida, uma punção lombar deve ser realizada em determinadas situaçõesclínicas para avaliar a possibilidade de neurossífilis sintomática ou assintomática.

Asrecomendações são de que o exame do LCR deve ser realizado em qualquer dasseguintes situações:

·              Sinais ou sintomas neurológicos ouoftalmológicos em qualquer estágio da sífilis.

·              Evidência de sífilis terciária ativa afetandooutras partes do corpo.

·              Falha no tratamento.

Algumasressalvas devem ser observadas: pacientes com sífilis ocular ou otológica, comou sem anormalidades no LCR, devem receber tratamento para neurossífilis. Asífilis ocular e otológica pode não estar acompanhada de anormalidades no LCR.

Algunsespecialistas recomendam a punção lombar para todos os pacientes com infecçãoconcomitante pelo HIV e sífilis, independentemente do estágio, particularmenteaqueles com RPR sérica =1:32, contagem de células T CD4 no sangue periférico=350/µL, RNA de HIV detectável no plasma ou terapia antirretroviral. Essesfatores aumentam as chances de neurossífilis assintomática de três a seisvezes. Existe controvérsia sobre se a identificação e o tratamento daneurossífilis assintomática resultam em melhores desfechos para os pacientes. Aelevação da concentração de proteína no LCR é consistente com a neurossífilis.No entanto, pode ser menos específico do que a pleocitose no LCR.

Algumasparticularidades devem ser lembradas:

·              Em pacientes com suspeita de neurossífilis quenão têm infecção por HIV e têm VDRL negativo, uma contagem de linfócitos no LCR>5 células/µL ou concentração de proteína >45mg/dL é consistente com odiagnóstico de neurossífilis.

·              Em pacientes com infecção pelo HIV e sífilis,estabelecer um diagnóstico de neurossífilis é particularmente difícil quando oVDRL do LCR não é reativo no quadro de pleocitose leve no LCR. A dificuldadesurge porque o próprio HIV causa leve pleocitose no LCR e leve elevação daconcentração de proteína no LCR.

A pleocitoseno LCR induzida pelo HIV é associada a três fatores:

·              Falta de uso atual de antirretrovirais

·              Contagem de CD4 >200/µL

·              RNA de HIV detectável no plasma

 

Em pessoascom HIV que estão tomando agentes antirretrovirais, têm CD4 =200 células/µL outêm uma carga viral indetectável de RNA do HIV, a probabilidade de pleocitoseinduzida pelo HIV é reduzida em 70 a 96%. Assim, é mais provável que apleocitose no LCR, em tais pacientes que têm sífilis, seja em decorrência daneurossífilis, em vez do HIV.

 

Tratamento

 

Osesquemas recomendados para o tratamento da neurossífilis, incluindo a ocular ea otossífilis, são os seguintes:

·              Penicilina cristalina aquosa: 12?24 milhõesunidades endovenosas por dia, divididas em 4/4h por 10 a 14 dias. Deve-seacrescentar que, após a dose terapêutica inicial, em alguns casos, poderásurgir a reação febril de Jarisch-Herxheimer, com exacerbação das lesõescutâneas, geralmente exigindo apenas cuidados sintomáticos; ocorre involuçãoespontânea em 12 a 48 horas. Não se justifica a interrupção do esquematerapêutico. Essa reação não significa hipersensibilidade à medicação;entretanto, todo paciente com sífilis submetido à terapia com penicilina deveser alertado quanto à possibilidade de desenvolver tal reação.

·              Penicilina procaína G (2,4 milhões de unidadespor via intramuscular [IM], uma vez ao dia) mais probenecida (500mg, por viaoral, 4x/dia), ambos por 10 a 14 dias.

Umtratamento alternativo para pacientes que têm alergia leve à penicilina é aceftriaxona (2g, IV ou IM, diariamente) por 10 a 14 dias, com observaçãocuidadosa de reatividade cruzada. Doxiciclina em altas doses (200mg, por viaoral, 2x/dia, por 21 a 28 dias) também pode ser um tratamento alternativoeficaz, mas não é recomendado pelas diretrizes.

A sífilisocular e a otológica são tratadas com o mesmo esquema utilizado para aneurossífilis, independentemente da presença ou ausência de anormalidades noLCR. O tratamento com glicocorticoides orais ou tópicos para sífilis ocular e glicocorticoidesorais para a sífilis otológica é frequentemente usado em conjunto com antibióticos.

O sucessoda terapia é avaliado pela resolução ou pela estabilização de anormalidadesclínicas e pela normalização das anormalidades do LCR. O exame neurológico e apunção lombar devem ser realizados três a seis meses após o tratamento e, acada 6 meses, até que a contagem de leucócitos no LCR esteja normal e o VDRL nãoseja reativa.

A ausênciade queda da contagem de leucócitos no LCR em 6 meses após a terapia ou a falhana queda dos títulos do VDRL no LCR em diminuir quatro vezes (ou para não reativose o título inicial for <1:2) 1 ano após o tratamento são indicações pararepetir o tratamento. A contagem de leucócitos no LCR deve diminuir 6 mesesapós o tratamento bem-sucedido, e todas as anomalias no LCR devem serresolvidas 2 anos após o tratamento.

 

Referências

 

1-Marra CM, Maxwell CL, Smith SL,et al. Cerebrospinal fluid abnormalities inpatients with syphilis: association with clinical and laboratory features. JInfect Dis 2004; 189:369.

2-Dumaresq J, Langevin S, Gagnon S, et al. Clinicalprediction and diagnosis of neurosyphilis in HIV-infected patients with earlySyphilis. J Clin Microbiol 2013; 51:4060.

3- Manual de doenças sexualmente transmissíveis. Ministério da Saúde2006.

4-Pfenning-Bass CL, Bridges EP. Emergency Departmentdiagnosis and treatment of sexually transmited diseases. Emergency MedicinePractice April 2019.

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