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Clostridium Difficile

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 22/01/2020

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Os esporosde Clostridium difficile sobrevivem aoambiente ácido do estômago e germinam no intestino, que serve como umreservatório para C. difficile e pode facilitar a disseminação entre ospacientes, além de contribuir para a alta taxa de recidiva observada nainfecção pelo C. difficile (ICD). As toxinas primárias produzidas pelo C.difficile são as toxinas A e B, que atuam como glicosiltransferases, levando àdesorganização do citoesqueleto do colonócito e a eventual morte celular.

Ambas astoxinas A e B são importantes para induzir a morte e colite, e há evidênciasapontando para seu papel na ICD extraintestinal. Além das toxinas A e B,algumas cepas produzem uma terceira toxina conhecida como toxina binária. Atoxina binária tem uma função ADP-ribosiltransferase, o que também leva à despolimerizaçãoda actina. Contudo, seu papel patogenético ainda é debatido.

Acolonização assintomática por C. difficile ocorre quando C. difficileé detectado na ausência de sintomas de infecção. Indivíduos colonizadosassintomáticos sem sinais clínicos de CDI ainda podem atuar como reservatóriode infecção e transmitir C. difficile. Entre adultos saudáveis semfatores de risco prévios para ICD, a prevalência de colonização assintomáticavaria entre 0 e 15% [50-56].

 

Fatores de Risco

 

Os fatoresde risco para o ICD podem ser divididos em fatores do hospedeiro (estadoimunológico, comorbidades), exposição a esporos de C. difficile e osfatores que alteram o microbioma colônico normal (antibióticos, outras medicações,cirurgia). Os fatores de risco associados ao paciente incluem idade >65anos, comorbidade subjacentes, doença inflamatória intestinal, imunodeficiência,desnutrição, obesidade, sexo e albumina sérica baixa.

O uso de inibidoresde bomba de prótons (IBPs) é uma causa relevante de ICD. Os efeitos daapendicectomia prévia no desenvolvimento de colite por C. difficile sãocontroversos. Fatores que aumentam o risco de exposição a C. difficile,como o aumento da duração da hospitalização, aumentam o risco de ICD. Umperíodo de permanência >2 semanas demonstrou ser um fator de risco paradesenvolver ICD.

Amicrobiota intestinal é uma comunidade complexa de microrganismos que povoam osistema gastrintestinal em uma pessoa saudável e desempenham um papelimportante na proteção do intestino, fornecendo resistência à colonização e à infecçãopor agentes patogênicos. O rompimento do equilíbrio normal da microbiotacolônica como consequência do uso de antibióticos ou outros fatores pode causarICD.

Em 1974,Tedesco et al. publicaram um estudo prospectivo de associação declindamicina colite, que se tornou endêmica em muitos hospitais. Em 200pacientes consecutivos, a administração de clindamicina resultou em diarreia em21% deles, e houve incidência de colite pseudomembranosa diagnosticada porendoscopia em 10%. O estudo identificou o C. difficile como o principalagente causal.

O risco deCDI é aumentado em até 6 vezes durante o tratamento com antibiótico e no mês subsequente.Embora quase todos os antibióticos tenham sido associados com ICD, a clindamicina,as cefalosporinas de terceira geração, as penicilinas e fluoroquinolonas têmmaior risco. A associação entre ICD e o tratamento antimicrobiano por mais de10 dias também foi demonstrada.

Antibióticosque foram menos comumente associados com ICD incluem macrolídeos, sulfonamidase tetraciclinas. A exposição a medicamentos supressores de ácido gástrico, taiscomo bloqueadores da histamina-2 e IPP, pode ser um fator de risco potencial parao desenvolvimento de ICD. Em 2012, uma revisão sistemática mostrou associaçãoentre IBPs e ICD. Outra associação positiva em estudos foi entre ICD epacientes com sonda nasogástrica.

A ICD podeocorrer após cirurgias, talvez relacionada ao uso generalizado de antibióticosde amplo espectro e ao crescente número de idosos e pacientesimunocomprometidos submetidos a cirurgias. A colectomia total e permanênciahospitalar por mais de 10 dias parecem ser fatores de risco. A obesidade e a cirurgiabariátrica foram fatores de risco em alguns estudos, mas essa associação nãofoi confirmada em outros estudos.

Aassociação entre ICD e doença inflamatória intestinal é robusta, sendorecomendado suspeitar de ICD em exacerbações de doença inflamatória intestinal.Em pacientes submetidos a transplantes de órgãos sólidos, quimioterapia e HIV, hárisco maior conforme a queda de linfócitos CD4.

O riscoaumentado pode ser parcialmente atribuído a hospitalização frequente, exposiçãoa antibióticos e profilaxia antibiótica para infecções oportunistas, mas alteraçõesrelacionadas ao HIV na microbiota fecal, mucosa intestinal integridade eimunidade humoral e mediada por células podem também desempenhar um papel.

A ICDrecorrente é definida como o reaparecimento de sintomas dentro de 8 semanasapós a conclusão de um curso da terapia com resolução completa dos sintomas.Fatores de risco incluem uso de medicações antiácidas e IBPs, de antibióticospor outros motivos, idade avançada, hipoalbuminemia, comorbidades graves eimunossupressão.

 

Manifestações Clínicas

 

O espectroda ICD varia desde pacientes assintomáticos, leve diarreia até doença grave oucolite fulminante, e 30% dos pacientes podem desenvolver recorrência. Adiarreia, apesar de ser o sintoma característico, pode não estar presenteinicialmente, talvez devido à dismotilidade devido a condições subjacentes ou dopróprio processo da doença.

 

ICD leve a Moderada

 

A diarreiapode ser acompanhada por dor abdominal leve em cólicas e, se prolongada, poderesultar em alterações eletrolíticas e desidratação.

 

ICD Grave

 

A ICDgrave está associada ao aumento de dores em cólicas, febre, leucocitose ehipoalbuminemia. A ausência de diarreia pode sinalizar uma progressão para infecçãofulminante, embora uma ampla variedade de fatores preditores de gravidadetenham sido descritos.

Asdefinições de consenso para ICD grave incluem:

·              Leucocitose >15.000 células/mm3

·              Aumento do nível de creatinina sérica =1,5vezes

·              Temperatura >38,5ºC

·              Albumina <2,5g/dL

 

Aprogressão para colite fulminante de C. difficile é relativamenteincomum (1 a 3%), embora a mortalidade nesse grupo de pacientes permaneçaelevada devido ao desenvolvimento de megacolo tóxico com perfuração colônica, peritonitee choque séptico e subsequente disfunção orgânica.

Sintomassistêmicos podem não ser meramente causados por mediadores inflamatóriosinduzidos por toxinas lançadas localmente no colo, mas provável devido ao fatode as toxinas se disseminarem via corrente sanguínea. Estudos demonstraram umaumento significativo no número de casos de colite fulminante associada à falênciamúltipla de órgãos e ao aumento da mortalidade em anos relacionados com a cepahipervirulenta.

 

ICD Recorrente

 

As recorrênciasestão associadas a um comprometimento da resposta a toxinas de C. difficilee/ou alteração da microbiota colônica, embora haja consenso em relação aosfatores associados com a recorrência da ICD. Os episódios recorrentes são, emgeral, menos graves em comparação com os episódios prévios.

 

Prevenção e Controle de Infecção

 

Umaestratégia com um bundle de controle de infecção pode ser usada controlarcom sucesso surtos de ICD. As abordagens incluem intervenções multifacetadascomo controle da administração de antibióticos, higiene das mãos, isolamento edesinfecção ambiental.

Aidentificação imediata de pacientes com IDC é essencial para que precauçõesadequadas de isolamento possam ser colocadas em efeito, sendo particularmenteimportante na redução da contaminação com esporos, que podem sobreviver pormeses no meio ambiente. Assim, é recomendar adotar precauções de contato parapacientes com suspeita de ICD, com quarto privado e sanitários em separado.

A higienedas mãos com sabão e água é a pedra angular da prevenção a ICD. Higiene dasmãos, precauções de contato e boa limpeza e desinfecção do atendimento aopaciente, equipamentos e ambiente são medidas recomendadas. Os desinfetantespara as mãos à base de álcool são altamente eficazes contra organismos nãoformadores de esporos, mas não são eficazes para os esporos do C. difficile.

Em 2017,uma revisão sistemática investigou o impacto de intervenções específicas nastaxas de ICD. As intervenções mais eficazes com uma redução de 45 a 85% de ICDforam desinfecção de superfícies de alto toque (incluindo trilhos da cama) elimpeza terminal de quartos de pacientes com produtos à base de cloro. Banho declorexidina e higiene das mãos intensificada não foram eficazes para reduzir astaxas de ICD. Não é recomendado rastrear ICD para identificar pacientescolonizados.

 

Diagnóstico

 

Odiagnóstico de ICD deve basear-se em dados clínicos, sinais e sintomas emcombinação com exames laboratoriais. O exame das fezes só deve ser realizado emfezes diarreicas de pacientes em risco com diarreia significativa (=3 fezesamolecidas em 24h) com nenhuma explicação alternativa óbvia. Para pacientes comíleo, que podem ser incapazes de produzir amostras de fezes, reação em cadeiada polimerase, teste de esfregaços perirretais fornecem uma alternativa àanálise de amostras de fezes.

Odiagnóstico de infecção por C. difficile deve ser suspeitado em pacientescom diarreia aguda (=3 fezes moles em 24h) sem explicação alternativa óbvia,particularmente se tiver fatores de risco associados. A identificação precoceda doença permite tratamento precoce e pode, potencialmente, melhorar osdesfechos. O isolamento rápido de pacientes infectados é importante no controleda transmissão do C. difficile.

Odiagnóstico de ICD é feito com base na presença de um quadro clínico compatívelcom CDI e evidência microbiológica de toxina livre. Características clínicasincluem diarreia (definida pela passagem de três ou mais fezes não formadas em24h), dor abdominal em cólicas, distensão abdominal, íleo (sinais de funçãointestinal gravemente alterada) e megacolo tóxico.

Como o C.difficile pode colonizar o trato intestinal de indivíduos saudáveis, testesdiagnósticos devem ser realizados apenas em fezes diarreicas de pacientessintomas sintomáticos. Uma história de uso de antibiótico recente é útil paraselecionar os pacientes submetidos aos exames. Testes de rastreamento com glutamatodesidrogenase (GDH) para C. difficile são sensíveis, mas não diferenciamentre cepas toxigênicas e não toxigênicas.

O uso deimunoensaios para toxina A / B é um exame rápido e barato e tem altaespecificidade, mas não é recomendado isoladamente devido à sua sensibilidaderelativamente baixa. A cultura para C. difficile é um exame que demoramuitos dias, embora sensível, sendo raramente utilizado. A cultura só érecomendada para tipificação epidemiológica subsequente e caracterização decepas.

Repetir oteste depois de um primeiro teste negativo é útil apenas em casos selecionadosaltamente suspeitos. O melhor teste laboratorial padrão para diagnóstico de ICDnão foi claramente estabelecido. Atualmente, não há um teste único em fezes quepossa ser utilizado como o padrão de referência para o diagnóstico de ICD.

Váriosmétodos são sugeridos para o diagnóstico de ICD, incluindo cultura toxinogênica(TC), citotoxicidade celular, ensaio de neutralização, imunoensaios enzimáticospara toxinas A, B e/ou glutamato desidrogenase (GDH) e testes de amplificaçãode ácidos nucleicos (NAATs).

O EIA datoxina A/B foi adotado pela maioria dos laboratórios porque é um exame rápido,conveniente e barato. No entanto, estudos mostraram que a sensibilidade podeser baixa. Os testes EIA da toxina A/B têm uma sensibilidade de 32 a 98% e umaespecificidade 84 a 100%. Os testes de amplificação de ácidos têm uma série devantagens como excelente sensibilidade e especificidade, baixa complexidade,redução da necessidade de repetir testes, e melhor tempo de resposta.

Existemvários desses testes comercialmente disponíveis, incluindo um ensaio de PCR emtempo real (RT-PCR) e um ensaio de amplificação isotérmica (LAMP), ambos comuma alta sensibilidade analítica geral (80 a 100%) e especificidade (87 a 99%).Entretanto, embora os exames de amplificação nuclear tenham alta sensibilidadee especificidade, nem todos os laboratórios realizam rotineiramente o exame.

Atomografia computadorizada (TC) é sugerida para pacientes com manifestações de C.difficile grave; no entanto, sua sensibilidade não é satisfatória para finsde triagem. Achados típicos incluem espessamento da parede do colo, dilatação, ?duplo-halo,sinal do alvo? (contraste intravenoso exibindo diferentes graus de atenuaçãocausados pela inflamação de camada submucosa) e ascite. O achado mais comum, o espessamentoda parede do cólon, é inespecífico e pode ser encontrado em outras formas decolite.

O ultrassompode ser útil em pacientes gravemente doentes que não podem ser transportadospara o aparelho de TC. Achados ultrassonográficos de colite pseudomembranosa emcasos graves incluem uma parede do colo espessada e ecogenicidade heterogênea,com estreitamento do lúmen colônico.

Pseudomembranastambém podem ser visualizadas como linhas hiperecoicas cobrindo a mucosa. Asigmoidoscopia flexível pode ser útil no diagnóstico de colite por C.difficile quando há alto nível de suspeição clínica. A colonoscopia pode,no entanto, ser perigosa no contexto de colite fulminante, em que pode haveraumento do risco de perfuração.

 

Manejo

 

Agentesantibióticos desnecessários devem ser descontinuados se houver suspeita de ICD,assim como IBPs, mas a terapia empírica para ICD deve ser evitada a menos queexista forte suspeita de ICD. Se antibióticos forem necessários para outrasinfecções, deve ser dada preferência para agentes menos implicados com ICD comoaminoglicosídeos parenterais, sulfonamidas, macrolídeos, vancomicina outetraciclina/tigeciclina.

Aantibioticoterapia é a primeira escolha para o tratamento da ICD, e opções incluemmetronidazol, vancomicina oral ou intraluminal e fidaxomicina oral. Ometronidazol oral deve ser limitado ao tratamento de um episódio inicial deleve a moderado intensidade. A vancomicina oral é recomendada para o tratamentode pacientes com doença moderada ou doença que não respondeu ao metronidazol(Recomendação 1 A).

A dose dometronidazol é de 500mg, 3x/dia, durante 10 dias. Cursos repetidos ouprolongados de metronidazol causam neurotoxicidade irreversível e devem serevitados. Em diretrizes recentes da IDSA, o metronidazol é sugerido somentepara pacientes com um episódio inicial de ICD em locais onde o acesso avancomicina ou fidaxomicina é limitado. Uma revisão sistemática mostrou menortaxa de cura clínica com o tratamento com o metronidazol em comparação com avancomicina.

Tanto avancomicina oral como a fidaxomicina são opções para o tratamento de todos ospacientes com ICD grave. Em pacientes nos quais os antibióticos orais não podemser utilizados, a vancomicina pode ser administrada como enema de retenção pormeio de um grande tubo ou cateter retal. A fidaxomicina pode ser usada paratratar a ICD, especialmente em pacientes com maior risco de recorrência (porexemplo, idosos ou pacientes que recebem antibióticos concomitantes).

Vancomicinapor via oral, 125mg, 4x/dia, por 10 dias, é considerado um tratamento superiorao metronidazol em doença grave por C. difficile. Doses de vancomicinade até 500mg foram utilizadas em alguns pacientes com colite fulminante,definido como hipotensão ou choque, íleo ou megacolo, embora haja poucasevidências de benefício na literatura.

Aocontrário da vancomicina administrada por via entérica, a vancomicina não temefeito sobre a ICD, uma vez que o antibiótico não é excretado no colo. O enemade vancomicina pode ser uma terapia eficaz para pacientes que não podem tolerarpreparação oral. Fidaxomicina, por via oral, 200mg, 2x/dia, por 10 dias, pode seruma alternativa válida à vancomicina em pacientes com ICD.

A fidaxomicinanão foi inferior à vancomicina em dois estudos prospectivos. A fidaxomicinapode ser útil no tratamento de pacientes que são considerados de alto riscopara recorrência (idosos, pacientes com múltiplas comorbidades que estãorecebendo antibióticos concomitantes). O uso de outros antibióticos comotigeciclina, teicoplanina, rifamixina e nitazoxanida tem sido descrito naliteratura, mas não são medicações recomendadas.

Pacientescom colite fulminante (CF) que progridem para a toxicidade requerem intervençãocirúrgica. Não existem achados clínicos e/ou laboratoriais confiáveis que podemprever os pacientes que responderão à terapia médica e aqueles que precisarãode cirurgia. Um estudo em colite fulminante por C. difficile mostrou quea colectomia de emergência proporcionou uma vantagem de sobrevida em comparaçãocom o uso de antibióticos contínuos.

Pacientescom insuficiência de órgãos (insuficiência renal, alterações do estado mentalou comprometimento cardiopulmonar) também precisam de intervenção imediata, umavez que o momento de intervenção cirúrgica é a chave para a sobrevivência dospacientes.

Recentemente,um sistema de pontuação de risco foi projetado por Van der Wilden et al.A pontuação incluía:

·              Idade maior que 70 anos: 2 pontos.

·              Leucócitos >20.000U/L ou igual ou inferiora 2.000/µL: 1 ponto.

·              Disfunção cardíaca ou respiratória: 7 pontos.

·              Hipersensibilidade abdominal no exame físico: 6pontos.

 

Um valor de6 pontos foi determinado como o limite para dividir de forma confiável ospacientes de baixo risco (<6) e alto risco (=6). Apenas pacientes cominsuficiência cardiorrespiratória ou hipersensibilidade abdominal difusaapresentaram alto risco. A ressecção de todo o colo deve ser considerada paratratar pacientes com colite fulminante. No entanto, loop de desvio de ileostomiacom lavagem colônica é uma alternativa à ressecção de todo o colo.

Os pacientescom colite fulminante devem ser tratados com doses elevadas de vancomicina(500mg, 6h), oral, e/ou por enema, em combinação com metronidazol endovenoso(500mg, 8h), embora a evidência de benefício dessa associação seja pequena. Medidasde suporte, incluindo fluidos intravenosos, devem ser fornecidas a todos os pacientescom infecção grave por C. difficile. A detecção precoce e o tratamentoagressivo e imediato da disfunção orgânica subjacente são essenciais no manejoda ICD em pacientes críticos.

O CDIgrave pode apresentar um curso fulminante e pode estar associado a alta morbidadee alta mortalidade. Suporte fisiológico, incluindo monitoramento invasivo emuma unidade de terapia intensiva e reanimação agressiva, é, muitas vezes,necessário na colite fulminante. A diarreia resulta em depleção significativa devolume e anormalidades eletrolíticas, e o desequilíbrio de fluidos eeletrólitos deve ser prontamente corrigido.

Emboratenha sido debatido, a suplementação de albumina em doentes com hipoalbuminemiagrave (<2g/dL) pode ser considerada como uma medida de apoio. Agentes quepodem ser usados para tratar o primeiro episódio de recorrência de ICD incluemvancomicina (particularmente, se metronidazol foi usado para o primeiroepisódio) ou fidaxomicina.

Opções detratamento com antibióticos para pacientes com >1 recorrência de ICD incluemterapia oral com vancomicina usando um regime cônico e pulsado. Para os casosrecorrentes de CDI, vancomicina oral, 125mg, 4x/dia, durante 14 dias, oufidaxomicina oral, 200mg, 2x/dia, durante 10 dias, são recomendados para a recorrência.O metronidazol não é recomendado como tratamento inicial de ICD recorrente,como as taxas de resposta sustentada são inferiores às da vancomicina e seupotencial para neurotoxicidade.

Avancomicina e a fidaxomicina são igualmente eficazes para a resolução dossintomas de ICD, mas a fidaxomicina foi associada a menor probabilidade de novarecidiva. A vancomicina é frequentemente administrada por meio de umprolongamento afilado e/ou pulsado em um regime que pode ser mais eficaz do queum padrão com 10 a 14 dias de curso.

Existemevidências diretas limitadas para apoiar o uso de probióticos no manejo de umprimeiro episódio de ICD. A composição alterada da microbiota intestinal nocenário da infecção por C. difficile aumentou o interesse no potencialpapel dos probióticos Seu uso visa a recolonizar e a restaurar a diversidade daflora após o tratamento com antibióticos e a evitar o supercrescimento do C.difficile.

Háevidências diretas limitadas para apoiar o uso de probióticos na prevençãoprimária da ICD. Uma metanálise de 22 estudos randomizados mostrou que algunsprobióticos como Saccharomyces boulardii e Lactobacillus casei forameficazes para esse propósito. Os probióticos profiláticos podem serconsiderados em pacientes internados que recebem antibióticos, mas osprobióticos não devem ser usados em pacientes imunocomprometidos.

O transplantede microbiota fecal (TMF) pode ser uma opção eficaz para pacientes com múltiplasrecorrências de ICD. O procedimento envolve infundir microrganismos intestinaisem suspensão de fezes doadoras saudáveis no intestino dos pacientes pararestaurar a microbiota. A lógica do procedimento é que, ao reintroduzir a floranormal via doador de fezes, o desequilíbrio das fezes pode ser corrigido e a funçãointestinal restabelecida.

Umarevisão sistemática da literatura sobre tratamento com TMF e colitepseudomembranosa foi publicada em 2011 por Gough et al. Em 317 pacientestratados, ocorreu a resolução da doença em 92% dos casos. Naqueles estudos, 35%dos pacientes receberam TMF via enema, com uma taxa de resposta de 95%.

Maisrecentemente, preparações encapsuladas de TMF foram usadas com sucesso. Essaestratégia tem a vantagem de ser menos invasiva e mais simples, o que tambémpode resultar na melhor relação custo-eficácia. O tratamento coadjuvante comanticorpos monoclonais (bezlotoxumabe) pode prevenir a recorrência de ICD. Em2016, o FDA aprovou o bezlotoxumabe para reduzir a recorrência de ICD empacientes adultos recebendo terapia antimicrobiana em alto risco de recorrênciado CDI.

O bezlotoxumabe(MK-6072) é um anticorpo monoclonal humano que bloqueia a ligação da toxina Bdo C. difficile com as células hospedeiras, limitando, assim, o danoepitelial e facilitando a recuperação do microbioma. Além do bezlotoxumabe,outro anticorpo monoclonal humano, o actoxumabe (MK-3415), foi recentementeutilizado para neutralizar a toxina de C. difficile.

 

Placebo

 

Pacientescom múltiplos fatores de risco para recorrência foram os com maior benefício emestudos. A imunoglobulina intravenosa (IVIG) pode ser usada como terapia adjuntaem pacientes com múltiplas recorrências de ICD, principalmente na formafulminante.

Otratamento com IVIG é feito com base no fato de que o nível de resposta imune àcolonização pelo C. difficile é o principal determinante da magnitude eda duração das manifestações clínicas; ainda faltam estudos para o uso poderser indicado de rotina. O uso de agentes antiperistálticos para o tratamento deICD deve ser desencorajado, pois pode ser associado à piora dos desfechos.

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