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Autor:
Rodrigo Antonio Brandão Neto
Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP
Última revisão: 08/05/2020
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A pneumonite por hipersensibilidade (PH), tambémconhecida como alveolite alérgica extrínseca, faz parte das doençasintersticiais pulmonares granulomatosas com acometimento bronquiolar e cursa compreenchimento alveolar resultante da inalação e sensibilização repetidas a umaampla variedade de aerossóis orgânicos e antígenos químicos. Trata-se de umasíndrome complexa sem uma apresentação única e uniforme.
A PH é um processo dirigido por linfócitos que semanifesta em uma variedade de fenótipos clínicos. O diagnóstico depende de umaforte suspeita clínica, do histórico cuidadoso de exposição e da integração dosachados de imagem e histopatológicos. Os achados da PH são inespecíficos epodem mimetizar uma variedade de outras doenças torácicas. A PH é, em geral,tratável se a exposição é reconhecida e o antígeno é efetivamente evitado. Doençasnão reconhecidas ou não tratadas podem levar a reatividade das vias aéreas,enfisema e fibrose intersticial.
A lista de agentes específicos que causam PH é extensa,com mais de 300 antígenos identificados e divididos em três principaiscategorias de antígenos causais: agentes microbianos, proteínas animais eprodutos químicos de baixo peso molecular. Um número significativo de agentesfarmacológicos causa hipersensibilidade pulmonar, mas a natureza dessas reaçõesmedicamentosas é distinta.
Organismos microbianos, incluindo bactérias e fungos, sãocomuns em ambientes internos. Ambientes quentes e úmidos muitas vezes fornecemcircunstâncias ideais para a amplificação e a proliferação de antígenosmicrobianos que, se inalados, podem causar doença pulmonar em paciente previamentesensibilizado. Os fungos actinomicetos como a Saccharopolyspora rectivirgula encontrada no feno e na poeira sãoagentes importantes do farmer?s lung.
As bactérias podem se adaptar a uma grande variedade de habitatsecológicos sob diferentes condições físicas e químicas e secretam enzimas quefacilitam a degradação de matéria vegetal, mas que também podem causar reaçõesimunológicas pulmonares quando inaladas. Além do feno, bactérias podem serencontradas na cana-de-açúcar (bagaçose), nos fungos, e podem contaminarsistemas de ventilação e umidificação. O complexo micobacterium-avium,por exemplo, é associado ao desenvolvimento de PH; a maioria desses pacientes éexposta a banheiras de hidromassagem e aerossóis.
Componentes de fungos que podem ser inalados são outracausa de PH e incluem esporos, fragmentos miceliais, metabolitos e substânciasdegradadas e toxinas. Muitas espécies de fungos foram associadas causalmentecom PH. O Aspergillus spp. foi associado com a PH em diferentesambientes. Da mesma forma, Penicillium spp. pode causar PH emtrabalhadores de cortiça, com queijo, entre outras situações.
A contaminação sazonal pelo mofo (principalmente, Trichosporon asahii) ocorre sobretudo porpisos com mofo. A exposição fúngica doméstica associada a madeira emdecomposição e paredes úmidas em habitações urbanas é a causa mais comum de PHna Austrália. Uma grande variedade de fontes animais pode causar PH quandoinaladas. A exposição a antígenos proteicos de aves é descrita desde 1960; os antígenosaviários são complexos de proteínas de alto e baixo peso molecular encontradosem aves e seus excrementos, e são altamente imunogênicas.
As imunoglobulinas, particularmente a A (IgA) e a G (IgG),são liberados das penas das aves, criando uma poeira fina que pode causar PH.Pássaros voadores, como pombos, canários e periquitos são os mais frequentementeassociados com PH, mas ocorre ainda mais em associação com galinhas e perus. Asmaiores exposições a antígenos inalatórios de aves estão associadas com alimpeza de gaiolas e galinheiros. Esses antígenos podem ser altamenteresistentes à degradação. Mesmo com a limpeza do ambiente com remoção de avesde ambientes internos, a exposição ao antígeno pode persistir por meses.
Existem várias outras exposições animais menos comumenteassociadas com a PH. A inalação de poeira de grãos infestada com trigo, Sitophilus granarius, pode causar uma forma de PH. Ossericultores envolvidos na produção de seda podem desenvolver PH pela exposiçãoa secreções larvares e casulo.
Os isocianatos são utilizados para produção em grandeescala de polímeros de poliuretano e podem causar PH. Os anidridos ácidosutilizados em plásticos, tintas e resinas também foram associados a umasíndrome semelhante à PH. Diversos outros tipos de exposição a sensibilizantesquímicos foram descritos pela literatura em particular em trabalhadores daindústria têxtil.
Embora os sintomas agudos da PH sejam frequentementeatribuídos à exposição a antígenos intermitentes e intensos, enquanto se acreditaque sintomas sutis e insidiosos resultem de exposição prolongada, a escassezdos dados de exposição torna as associações inconclusivas. Deve-se lembrar queo período de latência entre a exposição a um antígeno ambiental e o início dossintomas pode variar de semanas a anos.
Os fatores de risco ambientais incluem tamanho departícula e solubilidade; tipo de antígeno e concentração; duração daexposição, frequência e intermitência; uso de proteção respiratória; e variabilidadenas práticas de trabalho. Uma variação sazonal nos níveis de anticorpos específicostem sido descrita em pacientes com doença por pombos, com pico na produção deanticorpos durante o final do verão, quando ocorre maior exposição.
A prevalência mundial da PH é desconhecida, masacredita-se que seja baixa. As taxas de incidência e prevalência variamamplamente e dependem das populações estudadas, da natureza e intensidade daexposição ao antígeno, a definição de caso escolhida. Na Europa, a PHrepresenta de 4 a 13% de todas as doenças pulmonares intersticiais. Estudosepidemiológicos de trabalhadores agrícolas e criadores de aves sugerem que a PHé bastante comum em algumas configurações ocupacionais de alto risco. Análisesepidemiológicas de bancos de dados estimam a taxa de prevalência anual de 1,67a 2,71 casos a cada 100 mil habitantes.
Outra análise de bancos de dados entre 2004 e 2013encontraram 7.498 casos de PH com pouco mais da metade sendo definidos comocrônicos (3.902 casos) e 1.852 já com evolução com fibrose pulmonar. Estudos emcomunidades agrícolas norte-americanas encontraram prevalência que variam de2,3 a 20%.
Outras estimativas consideram o chamado farmer?s lung,que é causado por PH como ocorrendo em 0,4 a 7% da população rural agrícola. Existemmenos dados sobre a prevalência de PH em trabalhadores expostos a antígenosquímicos. A PH pode ocorrer ainda em bebês e crianças, embora a incidência e a prevalênciasejam desconhecidas. Proteínas aviárias são o antígeno mais comum associado à PHna população pediátrica.
A PH é uma síndrome marcada por inflamação pulmonar emresposta a um antígeno inalado em um hospedeiro sensibilizado. No entanto, a naturezada resposta imune e as condições clínicas associadas variam devido a diferençasna intensidade da exposição ao antígeno, a cronicidade da exposição ao antígenoe fatores individuais do hospedeiro. Os pacientes podem apresentar respostas aoantígeno aguda, subaguda e crônica.
A PH aguda evolui com insuficiência respiratória horasapós intensa exposição a um antígeno para o qual o paciente foi anteriormente sensibilizado.Em contraste, os pacientes com PH subaguda têm uma apresentação mais insidiosa,em que os sintomas se desenvolvem durante semanas a meses, e para as quais aconcentração de antígeno é provavelmente menor que na PH aguda. Embora ossintomas pulmonares possam ser limitantes, a insuficiência respiratória não étípica da PH subaguda.
A PH crônica ocorre em exposição de vários meses, e aresposta pulmonar costuma ser de fibrose. Sinais de inflamação ativa na imagem ouachados histológicos são variáveis na PH crônica com fibrose. A doença subagudapode persistir e evoluir para um processo crônico, com ou sem fibrose. No examede imagem e histopatológico, alterações fibróticas subagudas e crônicas frequentementecoexistem. Alguns autores utilizam uma definição em apenas duas classificações:PH aguda ou inflamatória e PH crônica ou fibrótica.
A patogênese da PH é complexa e varia conforme exposiçãoao antígeno, permanecendo incerta, pois apenas alguns poucos indivíduosexpostos aos antígenos desenvolvem PH, mas provavelmente relacionada àpredisposição genética. A patogênese da PH envolve:
· Exposiçãorepetida ao antígeno
· Sensibilizaçãoimunológica do hospedeiro ao antígeno
· Danoimunomediado ao pulmão
As características imunopatológicas da PH foram melhordefinidas para a doença subaguda. O perfil celular do lavado broncoalveolar(LBA) da PH revela uma alveolite aguda significativa com um influxo deneutrófilos, com um pico de 48 horas após a exposição, seguido por um aumentonos linfócitos CD4-Th1 com reação de hipersensibilidade aos linfócitos comformação de granuloma.
As citocinas e quimiocinas liberadas de linfócitos ecélulas apresentadoras de antígenos podem perpetuar a resposta inflamatória.Essa resposta continua até o antígeno ser eliminado ou por mecanismosintrínsecos à resposta imune. Na PH subaguda, ocorre uma significativa linfocitoseno LBA. Na maioria das vezes, a relação CD4 / CD8 é baixa.
A patogênese da PH crônica fibrótica é pouco compreendida.A exposição a baixos níveis de antígenos, levando à doença subclínica, podepermitir o desenvolvimento de fibrose oculta em pacientes que não são alertadospor sintomas para alterar sua exposição. Um perfil linfocitário tipo Th2 éobservado nesses pacientes.
A PH se desenvolve com maior frequência em não tabagistasdo que em tabagistas. Fumar induz aumentos relativos em macrófagos pulmonares ediminui linfócitos e células dendríticas, talvez promovendo a depuração maiseficaz de antígenos das vias aéreas. Embora a PH seja mais comum em não fumantes,o prognóstico é pior em pacientes com PH tabagistas.
As características histopatológicas da PH aguda são poucoentendidas, pois as biópsias pulmonares, em geral, não são realizadas. Quandodisponíveis, as biópsias mostram infiltrados intersticiais e alveoliteneutrofílica e linfocítica. Focos de infiltrados eosinofílicos também podem serobservados. Os granulomas não são aparentes na PH aguda, mas ocorrem na PHsubaguda e crônica.
Os achados histopatológicos da PH subagudo incluem atríade clássica de:
· Bronquiolitecelular
· Infiltradosintersticiais de células mononucleares
· Granulomaspequenos, dispersos e não necrotizantes
A PH aguda, em geral, começa horas após a exposição aoantígeno com sintomas pulmonares e constitucionais incluindo tosse, dispneia,opressão torácica, febre, calafrios, mal-estar e mialgias, que podem serconfundidos com infecção pulmonar bacteriana ou viral. Os sintomas podem seracompanhados de achados físicos de febre, taquipneia, taquicardia e crepitaçõesinspiratórias ao exame pulmonar. A sibilância, por sua vez, raramente estápresente.
A leucocitose em sangue periférico com neutrofilia elinfopenia pode estar presente. A eosinofilia é incomum. Se a exposição aoantígeno cessa, os sintomas de PH aguda, em geral, começam a resolver-se dentrode dias. A PH subaguda tem uma apresentação mais insidiosa com dispneia progressivaaos esforços e menor tolerância à atividade física. A tosse é invariavelmentepresente e pode ser produtiva.
Embora possa haver febres de baixo grau, anorexia e perdade peso, os sintomas sistêmicos não são tão proeminentes ou prevalentes como naforma aguda. No exame pulmonar, as crepitações inspiratórias são comuns, e ossibilos podem ocorrer; eventualmente, o exame físico é completamente normal. Pacientescom PH e fibrose crônica, com frequência, apresentam dispneia lentamenteprogressiva ao esforço e uma tosse não produtiva. Os pacientes podem apresentarsibilância, produção de escarro ou sensação de opressão torácica.
A perda de peso, se presente, costuma ser leve, e ospacientes podem relatar fadiga e diminuição da condição física. Os sintomasconstitucionais são leves ou ausentes na forma crônica da PH. Os pacientespodem ainda ter hipoxemia, em repouso ou com esforço, e crepitações são comuns.Cianose e insuficiência cardíaca direita podem ser vistas em doença fibróticagrave. O baqueteamento digital, quando presente, está associado a piorprognóstico.
Uma prova de função pulmonar completa deve ser realizada emtodos os pacientes com suspeita de PH que estão clinicamente estáveis. Osresultados da prova de função pulmonar podem ser normais, mas uma redução na capacidadede difusão é comum em todos os fenótipos da PH. Anormalidades da funçãopulmonar na PH são classicamente restritivas.
Alternativamente, alterações de obstrução ou mistas podemser observadas. A resposta aos broncodilatadores é variável, e a PH deve serconsiderada no diagnóstico diferencial de pacientes com quadro de obstruçãopulmonar e não tabagistas. Após a avaliação inicial, provas de função pulmonarpodem ser repetidas para avaliar a resposta ao tratamento e orientar as decisõesde tratamento até a recuperação ou a estabilidade da função pulmonar seralcançada.
Na PH aguda, as imagens do tórax revelam tipicamente infiltradoem vidro fosco difuso, embora um padrão micronodular fino possa também serobservado sobretudo em campos pulmonares médios e inferiores. Opacidades emvidro fosco podem refletir alveolite subjacente; embora possam ser vistas emqualquer estágio da PH, as opacidades em vidro fosco são predominantes na PHaguda.
Na PH subaguda, a radiografia pode ser normal, mas podemaparecer opacidades em vidro fosco, nódulos centrolobulares e atenuação emmosaico. Esses achados são melhor vistos na tomografia computadorizada (TC). Osnódulos centrolobulares podem ser pequenos (=3mm) e circunscritos, e podem ser referidoscomo micronódulos. Os pacientes podem apresentar infiltrado em vidro fosco eaprisionamento de ar com aspecto em mosaico. Cistos pulmonares, semelhantes aosdescritos na pneumonia intersticial linfoide, foram relatados nesses pacientes.
A linfadenopatia hilar ou mediastinal raramente éobservada na radiografia de tórax. Em contraste, a linfadenopatia moderada domediastino, tipicamente envolvendo apenas alguns linfonodos, é frequentementeobservada na TC em qualquer subtipo de PH. Na PH fibrótica crônica, os achadosradiológicos da PH subaguda, em geral, estão presentes, mas as alteraçõesfibróticas predominam.
A radiografia do tórax revela, com frequência, perda devolume, distorção arquitetural e linhas fibróticas. Na TC, os achados incluemperda de volume, bronquiectasia de tração, opacidades reticulares ou linearesfibróticas e faveolamento. O grau de fibrose na TC está associado a piorprognóstico em pacientes com PH.
O LBA é o exame mais sensível para detectar a presença dealveolite em pacientes com suspeita de PH. Normalmente, na PH aguda e subaguda,ocorre um aumento acentuado na contagem de leucócitos no LBA e linfocitose (30a 70%), muitas vezes com predomínio de linfócitos CD8 , sendo essas alteraçõesmenos frequentes na PH fibrótica.
O número absoluto de macrófagos é semelhante ao doscontroles, embora sua porcentagem seja reduzida por causa da alta porcentagemde linfócitos. Em pacientes não tabagistas com evidência radiográfica de umainflamação ativa, a falta de linfocitose no LBA vai contra o diagnóstico de PH.
Parece haver pouca correlação entre os achados do LBA eoutras anormalidades clínicas, incluindo alterações radiográficas, funçãopulmonar e a presença de anticorpos precipitantes. Os níveis de proteínaC-reativa podem aumentar, assim como os níveis de IgG, IgM ou isotipos IgA. O fatorreumatoide pode ser elevado. Entretanto, anticorpos antinucleares e outros autoanticorposraramente são detectados e, se encontrados, sugerem doença subjacente do tecidoconjuntivo.
Vários critérios diagnósticos para a PH foram propostos, masnão existe teste ou abordagem padrão-ouro. Um conjunto amplamente citado de critériosinclui esses achados:
· Sintomascompatíveis com PH
· Evidência deexposição a um antígeno apropriado pela história ou pesquisas de anticorpos
· Periodicidadedos sintomas que se correlacionam com a exposição
· Achados deimagem compatíveis
· Linfocitoseno LBA
· Achado histopatológicocompatível com a PH
O diagnóstico da PH é feito pela presença de, pelo menos,quatro desses critérios, além de achados de estertores no exame pulmonar, umaredução na capacidade de difusão e/ou hipoxemia, quando outros doenças foramadequadamente descartadas. Outro critério diagnóstico inclui:
· Exposição aum antígeno potencial
· Anticorpospositivos para antígeno específico
· Sintomasepisódicos
· Início dossintomas dentro de horas após a exposição ao antígeno
· Alterações emexame pulmonar compatíveis
· Perda de peso
Além disso, outras doenças que têm característicasclínicas semelhantes à PH precisam ser consideradas e excluídas. Deve-selembrar que uma história completa e detalhada continua a ser a pedra angular dodiagnóstico da PH, além de manter um baixo limiar para suspeita diagnóstica.Uma relação temporal entre sintomas e atividades particulares pode seridentificada em alguns casos de PH aguda e subaguda.
O histórico ocupacional deve incluir ocupações atuais eanteriores, com uma descrição de processos de trabalho e exposiçõesespecíficos. No meio ambiente, deve ser explorada a exposição a proteínasanimais, particularmente pássaros ou penas; hobbies como jardinagem e cuidadoscom o gramado, que podem envolver a sensibilização de exposições a produtosquímicos como piretrinas; atividades recreativas, como uso de banheiras dehidromassagem, piscinas cobertas ou saunas; uso de umidificadores,vaporizadores e ar-condicionado.
Em geral, testes de precipitação e outros testes deanticorpos não são sensíveis nem específicos para diagnóstico de PH. Quandopositivos, testes com anticorpos podem ser úteis para confirmar o diagnóstico.Em um estudo da França, um painel de antígeno contendo micro-organismos locaisfoi testado em pacientes com PH e comparado com agricultores saudáveis com boasensibilidade e especificidade.
O teste de anticorpos não é recomendado como umaferramenta de triagem porque, em populações expostas, os resultados dos testestêm pouca especificidade para a doença. A descoberta de anticorpos específicosprecipitando IgG indica exposição suficiente para gerar uma respostaimunológica humoral, mas não está fortemente associada à doença. Os testescutâneos para reações de hipersensibilidade imediata e tardia não são úteis nodiagnóstico de PH.
Caso ainda permanecer a dúvida, a biópsia pulmonar é umaopção a ser considerada. Quando a relação risco-benefício é razoável, podem-se obterde 8 a 10 amostras de biópsia transbrônquica, aumentando o rendimentodiagnóstico em pacientes submetidos à broncoscopia para avaliação inicial da PH.O infiltrado linfocítico intersticial e granulomas podem ser observados.
A biópsia pulmonar cirúrgica é indicada em pacientes semcritérios clínicos suficientes para um diagnóstico definitivo ou para descartaroutras doenças que implicam em diferente manejo. O uso de desafio inalatório nodiagnóstico da PH é limitado pela falta de antígenos padronizados edificuldades técnicas.
Na PH aguda, sintomas de febre, calafrios e tosse, emgeral, desaparecem dentro de alguns dias após a cessação da exposição. Asensação de mal-estar, a fadiga e a dispneia podem persistir por váriassemanas. Há uma melhora rápida na capacidade vital do pulmão e na capacidade dedifusão de monóxido de carbono nas primeiras semanas após um ataque agudo, masanormalidades leves na função pulmonar frequentemente persistem por váriosmeses.
Em geral, a recuperação da PH aguda é esperada se opaciente evitar a exposição ao antígeno. Alguns pacientes, após se recuperaremde PH agudo, permanecem sem comprometimento pulmonar, apesar de recorrenteexposição ao antígeno. Por outro lado, a doença pode progredir apesar daremoção da exposição. As formas fibróticas subagudas e crônicas são, comfrequência, reconhecidas tardiamente e, por esse motivo, apresentam um piorprognóstico do que a doença aguda.
A exposição ao antígeno em curso pode levar a doençaprogressiva e danos pulmonares potencialmente irreversíveis. Assim, realizar odiagnóstico precoce e evitar a exposição são os pilares do tratamento. A investigaçãono local do trabalho ou no ambiente familiar implicado, pode ser útil nos casosem que o histórico de exposição é incerto, particularmente quando a doença éprogressiva.
Quando a eliminação do antígeno não é viável ou o agenteetiológico não é identificado, a prevenção de exposição pode ser realizadaremovendo o indivíduo afetado do provável ambiente contendo antígeno. Emataques agudos de PH, os corticosteroides sistêmicos são frequentemente prescritos,embora faltem estudos clínicos controlados avaliando sua eficácia. A prednisonacostuma ser administrada em casos mais graves, tipicamente começando com60mg/dia, mais oxigênio suplementar para hipoxemia e outras medidas de suporteadequadas.
A prednisona, geralmente, é continuada por 4 a 6 semanasaté que a melhora sintomática e funcional ocorra ou fique claro que não ocorreuresposta clínica. Em pacientes com PH subaguda, um curso de 3 a 6 meses deglicocorticoides com diminuição lenta e progressiva da prednisona pode ser adequadopara a remissão da doença. No entanto, naqueles com progressiva PH persistente,o uso de corticosteroides por longos períodos pode ser necessário.
Em um paciente apresentando PH fibrótica crônica, umcurto ensaio de 2 a 3 meses de prednisona pode ser tentado. O uso decorticosteroides inalatórios e ß-agonistas pode ser útil em pacientes combroncoespasmo. Imunossupressores como o micofenolato de mofetila e azatioprinaforam utilizados em pacientes com PH refratária, mas a eficácia não foiavaliada em ensaios clínicos. Em pacientes que evoluem com doença pulmonargrave e com sequelas, deve-se considerar listá-los para a possibilidade detransplante pulmonar.
1-Patterson KC, RoseCS Hypersensitivity pneumonia in Murray and Nadel Respiratory Medicine 2016.
2- Selman M. Hypersensitivity pneumonitis. In:Interstitial Lung Disease, 5th ed, Schwarz MI, King TE Jr (Eds), People'sMedical Publishing House, Shelton, CT, USA 2011. p.597.
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