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Deficiência da G6PD

Autor:

Lucas Santos Zambon

Doutorado pela Disciplina de Emergências Clínicas Faculdade de Medicina da USP; Médico e Especialista em Clínica Médica pelo HC-FMUSP; Diretor Científico do Instituto Brasileiro para Segurança do Paciente (IBSP); Membro da Academia Brasileira de Medicina Hospitalar (ABMH); Assessor da Diretoria Médica do Hospital Samaritano de São Paulo.

Última revisão: 05/06/2020

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Deficiênciasde enzimas eritrocitárias podem causar diminuição do ciclo de vida doseritrócitos. A glicose 6-fosfato desidrogenase (G6PD) é uma enzima importante nometabolismo redox de todas as células aeróbicas, e sua deficiência é a maisimportante deficiência enzimática eritrocitária. Nos eritrócitos, seu papel éainda mais crítico, pois é a única fonte de NADPH que diretamente e por viaglutationa (GSH) defende as células contra o estresse oxidativo. A prevalência dadeficiência de G6PD é variável, desde 1 para 10.000 em populações do norte europeuaté 50% em populações masculinas curdas.

A anemiahemolítica (AH) relacionada à deficiência de G6PD é um excelente exemplo de AH devidaà interação entre uma causa intracorpuscular com uma causa extracorpuscular,porque na maioria dos casos a hemólise é desencadeada por um agente exógeno.

Embora umadiminuição na atividade da G6PD esteja presente na maioria dos tecidos deindivíduos com deficiência de G6PD, em outras células a diminuição é muitomenos pronunciada do que nos eritrócitos e não parece ter impacto na expressãoclínica.

 

Considerações Genéticas

 

O geneG6PD está ligado ao cromossomo X, e isso tem implicações importantes. Primeiro,como os homens têm apenas um gene G6PD (ou seja, são homozigotos para essegene), eles devem ser normais ou apresentar deficiência de G6PD. Por sua vez,as mulheres, que têm dois genes G6PD, podem ser normais ou deficientes(homozigotos) ou intermediárias (heterozigotos).

A formaenzimática ativa de G6PD é um dímero ou um tetrâmero com uma única subunidadeproteica de 514 aminoácidos. Indivíduos com deficiência de G6PD invariavelmenteapresentam mutações na região codificadora do gene G6PD. Quase todas as 200mutações diferentes conhecidas são mutações pontuais, implicando substituiçõesde aminoácidos únicos na proteína G6PD. Na maioria dos casos, essas mutaçõescausam deficiência de G6PD, diminuindo a estabilidade in vivo daproteína; assim, a diminuição fisiológica da atividade da G6PD que ocorre com oenvelhecimento dos eritrócitos é acelerada. Em alguns casos, uma substituiçãode aminoácidos também pode afetar a função catalítica da enzima.

 

Epidemiologia

 

Adeficiência de G6PD é amplamente distribuída em partes tropicais e subtropicaisdo mundo (África, sul da Europa, Oriente Médio, Sudeste Asiático e Oceania) e paraonde quer que as pessoas dessas áreas tenham migrado. Uma estimativaconservadora é a de que pelo menos 400 milhões de pessoas tenham um gene dedeficiência de G6PD. Em várias dessas áreas, a frequência de um gene dedeficiência de G6PD pode ser tão alta quanto 20% ou mais. No Brasil, um estudomostrou prevalência de deficiência de G6PD em 8% da população negra. Adeficiência de G6PD é um dos exemplos mais bem caracterizados de polimorfismosgenéticos na espécie humana. Estudos clínicos apoiam a visão de que adeficiência de G6PD foi selecionada evolutivamente pela malária por Plasmodium falciparum, pois confereresistência relativa contra essa infecção altamente letal.

 

Manifestações Clínicas

 

Aprincipal manifestação clínica na deficiência de G6PD é a anemia hemolítica. Namorfologia eritrocitária, ocorrem precipitados de hemoglobina que sãoconsiderados uma assinatura de dano oxidativo aos eritrócitos (eles também sãovistos com hemoglobinas instáveis). Não apenas a LDH é alta; a bilirrubinatambém não conjugada é alta, indicando que também há hemólise extravascular. Osquadros hemolíticos podem ser precipitados por medicações específicas e porinfecção, embora este último caso seja pouco elucidado, com pelo menos umrelato de caso de paciente que desenvolveu deficiência de G6PD após cetoacidosediabética. A gravidade dos episódios é variável, podendo ser desdeautolimitados até episódios ameaçadores à vida. A hemólise estimula o aumentosignificativo da eritropoiese; assim, podemos encontrar aumento dosreticulócitos em 7 a 10 dias após o episódio de hemólise.

O chamadofavismo é uma das formas de manifestações da deficiência de G6PD; nesse caso,ocorre após ingestão de favas, e ocorre importante anemia hemolítica comdestruição de até 50% dos eritrócitos, com aparecimento rápido após a ingestãodo alimento.

Insuficiênciarenal aguda (extremamente rara em crianças) é a complicação potencialmente maisgrave, em geral associada a rabdomiólise. Uma vez terminada a ameaça de anemiaaguda, e na ausência de comorbidade, a recuperação total da AH associada àdeficiência de G6PD é a regra.

Medicaçõesque podem causar hemólise incluem sulfonamidas/ sulfonas/antipiréticos/analgésicose recentemente também a rasburicase; assim, recomenda-se testar paradeficiência de G6PD antes da administração desse medicamento, porque foramrelatados casos fatais em recém-nascidos com lesão renal e em adultos comsíndrome de lise tumoral.

Ospacientes podem ainda ter disfunção neutrofílica, pois os neutrófilos tambémutilizam a G6PD para seu funcionamento, com atividade bactericida prejudicada einfecções recorrentes com organismos catalase positivos, mas esta não é umacomplicação frequente descrita nesses pacientes.

Algunspacientes podem ter hemólise crônica, na chamada anemia hemolítica crônica nãoesferocítica (CNSHA). Nesses casos, o paciente não tem episódios agudos dehemólise, mas hemólise crônica com ou sem anemia. Apesar do nome ?nãoesferocítica?, os pacientes podem ter esferócitos no sangue periférico, mas aexpressão serve para diferenciar da esferocitose hereditária.

O pacienteé quase sempre do sexo masculino, geralmente com história de anemia, icteríciainexplicável ou cálculos biliares mais tarde na vida. O baço pode estaraumentado. A gravidade da anemia varia em diferentes pacientes, de alteraçõesde exames apenas limítrofes até o paciente dependente da transfusão. A anemia égeralmente normomacrocítica, com reticulocitose. A bilirrubina e o LDH estãoaumentados. Embora a hemólise seja, por definição, crônica nesses pacientes,eles também são vulneráveis ??a danos oxidativos. Em alguns casos de CNSHA, adeficiência de G6PD é tão grave nos granulócitos que aumenta a suscetibilidadea algumas infecções bacterianas.

 

Exames Complementares

 

Deve-sesuspeitar de deficiência de G6PD em pacientes com icterícia neonatal ou anemiahemolítica inexplicada, em indivíduos assintomáticos com deficiência de G6PD eem populações de alto risco.

Adeficiência de G6PD pode ser confirmada por métodos de rastreamento semiquantitativos,frequentemente referidos como testes de triagem, adequados para estudospopulacionais e que podem classificar corretamente indivíduos do sexo masculinono estado estacionário, com G6PD normal ou deficiente em G6PD. No entanto, naprática clínica, geralmente é necessário um teste de diagnóstico quando o pacienteteve um ataque hemolítico, quando apenas um teste quantitativo pode dar umresultado definitivo. Nos homens, esse teste identificará homozigotos normais ehomozigotos deficientes em G6PD; entre as mulheres, alguns heterozigotos serãoperdidos com o teste. Obviamente, a deficiência de G6PD também pode serdiagnosticada por testes de DNA.

 

Tratamento

 

A AHrelacionada à deficiência de G6PD é evitável limitando-se a exposição a fatoresdesencadeantes em indivíduos examinados anteriormente. Obviamente, apraticabilidade e o custo-efetividade da triagem dependem da prevalência dedeficiência de G6PD em cada comunidade individual. O favismo é totalmenteevitável com restrição alimentar em indivíduos com deficiência de G6PD. Ahemólise induzida por drogas pode ser evitada testando-se a deficiência de G6PDantes da prescrição; em muitos casos, podem-se usar drogas alternativas. Quandoa AH se desenvolve, e uma vez reconhecida sua causa, na maioria dos casos não énecessário tratamento específico. No entanto, se a anemia for grave,especialmente em crianças, pode ser necessário realizar transfusão de sangue.Se houver insuficiência renal aguda, a hemodiálise pode ser necessária, mas, senão houver doença renal prévia, a recuperação é a regra.

Éimportante evitar a exposição a substâncias potencialmente hemolíticas; medicamentose transfusão de sangue podem ser indicados quando exacerbações ocorrerem,principalmente em concomitância com infecção intercorrente. Em pacientes comhemólise crônica, raramente podem ser necessárias transfusões de sangueregulares, caso em que deve ser instituída quelação de ferro. Diferentemente doscasos de anemia falciforme, não há evidência de destruição seletiva de hemáciasno baço; na prática, a esplenectomia se mostrou benéfica em casos graves.

 

Bibliografia

 

1-Luzzato Hemolytic anemias in Harrison?s InternalMedicine 2018.

2-Van Solige WW, Van Wijk R. Erythrocite Enzimedisorders in Williams Haematology 2016.

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