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Febre Familiar do Mediterrâneo

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 29/06/2020

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A febre familiar do Mediterrâneo (FFM) é a doençaautoinflamatória mais prevalente em todo o mundo, caracterizada por episódiosrecorrentes de febre e serosite e com mais de 10.000 casos descritos no mundo.Geralmente é considerado um distúrbio de herança autossômica recessiva, e asmutações patogênicas são responsáveis ??pela maioria dos casos nas populaçõesmediterrâneas. As mutações no éxon 10 do Mediterranean fever gene (MEFV)tendem a estar associadas a doenças mais graves quando comparadas às variantesencontradas nos éxons 2 e 3. Mutações no MEFV estão ausentes em até 20% dospacientes que atendem aos critérios de diagnóstico clínico para FFM.

O gene MEFV, identificado em 1997, codifica uma proteínade 781 aminoácidos, a pirina, que desempenha um papel importante no sistemaimunológico inato que se defende contra patógenos externos. Em pacientes com FFM,as mutações no gene MEFV resultam na produção de pirina, mesmo na ausência defatores precipitantes externos, levando à formação de NLRP3, o que, por sua vez,causa a secreção de interleucina (IL)-1ß e de outros mediadores inflamatóriose, eventualmente, ataques de FFM. A IL-1ß é central na patogênese, podendolevar a processo inflamatório com formação de serosites e outras complicações.

 

Apresentação Clínica

 

A FFM afeta principalmente pacientes de ascendênciamediterrânea, como turcos, armênios, norte-africanos, judeus e árabes, mastambém foi relatada em outras partes do mundo, com prevalência mais baixa. Amaioria dos pacientes experimenta o ataque inicial durante a primeira infância,com 90% dos pacientes exibindo seus primeiros sintomas aos 20 anos.

A FFM é caracterizada por ataques recorrentes de febre eserosite, resultando em dor abdominal e torácica. O início dos sintomasgeralmente é abrupto, sem gatilhos consistentes. Os ataques da doença em geral duramde 1 a 3 dias, com resolução espontânea. Entre os ataques, intervalosirregulares assintomáticos variam de semanas a anos.

A febre está presente em quase todos os episódios, e atemperatura geralmente é superior a 38°C. Os calafrios costumam anunciar oinício da febre, que tem duração típica entre 12 horas e 3 dias.

Mais de 95% dos pacientes com FFM têm dor abdominal, namaioria das vezes como resultado de peritonite estéril. A dor costuma ser generalizada,e há hipersensibilidade abdominal e rigidez muscular de parede abdominal. A dorabdominal é tão intensa que pode imitar abdome cirúrgico agudo. Algunspacientes também experimentam dor torácica do tipo pleurítico, que geralmente éunilateral. Pericardite concomitante também pode ocorrer em cerca de 1% doscasos.

Outros dois sintomas comuns são artralgias, geralmentemono ou oligoarticulares, que afetam grandes articulações, principalmente joelho,tornozelo, quadril ou punho, associadas a alterações cutâneas semelhantes àserisipelas, que geralmente ocorrem como uma placa eritematosa sensível nasextremidades inferiores. O envolvimento cutâneo é descrito em cerca de 30% dospacientes.

Crianças com FFM podem desenvolver mialgia ao esforço dosmembros inferiores, e, raramente, pacientes com mutação M694V podem apresentar"mialgia febril prolongada" grave e debilitante com duração de até 8semanas, que se acredita ser devida a vasculite. Outras manifestações rarastambém incluem edema escrotal agudo e meningite asséptica.

 

Exames Complementares

 

Os exames laboratoriais durante os ataques demonstramalterações sistêmicas inespecíficas, incluindo leucocitose, neutrofilia ereagentes de fase aguda elevados, como taxa de sedimentação de eritrócitos(VHS), proteína C-reativa (PCR), amiloide sérico A (SAA) e fibrinogênio.Derrame pleural leve e moderado, transitório e pericárdico pode ser detectadopor imagem. Entre os ataques, a elevação persistente dos reagentes da faseaguda pode estar presente, e a proteinúria persistente requer biópsia renalpara descartar amiloidose.

A amiloidose secundária (AA) é uma das principais causasde mortalidade em pacientes com FFM. A amiloidose renal pode se apresentar comsíndrome nefrótica e gradualmente levar à doença renal em estágio terminal. Aamiloidose também pode envolver outros órgãos, como fígado, baço, trato gastrintestinale coração. O tratamento com colchicina diminuiu a incidência de amiloidose. Asaderências peritoneais que levam à obstrução do intestino delgado e ainfertilidade ou subfertilidade são outras complicações a longo prazo na erapré-colchicina.

Vasculites por imunoglobulina A, poliarterite nodosa,síndrome de Behçet e espondilite anquilosante têm maior prevalência entre ospacientes com FFM.

 

Diagnóstico

 

A FFM é diagnosticada com base em critérios clínicos associadosque pode mas não deve ser excluída por testes genéticos. O teste genético tambémé realizado para excluir outras síndromes periódicas hereditárias com febre. Adetecção de mutações patogênicas bialélicas no gene MEFV confirma o diagnóstico.Atualmente, os critérios de diagnóstico clínico mais amplamente utilizadosforam propostos pelo Centro Médico Tel Hashomer, em Israel, em 1997. Usandoesse conjunto de critérios, é possível fazer um diagnóstico com especificidadee sensibilidade > 95%. Os critérios são:

 

Critérios maiores:

-ataques recorrentes (= 3 do mesmo tipo) com peritonite;

-ataques recorrentes (= 3 do mesmo tipo) com pleuriteunilateral ou pericardite;

-ataques recorrentes (= 3 do mesmo tipo) com monoartrite(joelho, quadril, tornozelos);

-ataques recorrentes com febre isoladamente;

-ataques com sintomas abdominais incompletos.

 

Critérios menores:

-ataques incompletos com dor torácica;

- ataques incompletos com monoartrite;

-mialgias em membros inferiores com exercício;

-resposta favorável à colchicina.

 

Os episódios febris, para serem considerados critérios,devem apresentar temperatura retal de 38°C ou superior e ser curtos (comduração entre 12 horas até 3 dias). Ataques incompletos são definidos comoataques dolorosos e recorrentes que diferem dos ataques típicos em um ou doisachados, como os seguintes:

 

1-A temperatura é normal ou inferior a 38°C.

2-Os ataques são mais longos ou mais curtos do que oespecificado (mas não menores que 6 horas ou mais que uma semana).

3-Nenhum sinal de peritonite é registrado durante osataques abdominais.

4-Os ataques abdominais são localizados.

5-Artrite está em outras articulações que não asmencionadas nos critérios maiores. Os ataques não são contados se não definiremataques típicos ou incompletos.

Os requisitos para o diagnóstico de FFM são:

1. = 1 critério principal;

2. = 2 critérios menores;

3. 1 critério menor mais = 5 critérios menores;

4. 1 critério menor mais = 4 dos 5 primeiros critérios menores.

 

Diagnóstico Diferencial

 

Os principais diagnósticos diferenciais da FFM incluemoutras doenças autoinflamatórias, como a síndrome de Muckle-Wells, e outrasformas de febres periódicas. A artrite idiopática juvenil sistêmica ou a doençade Still geralmente podem ser diferenciadas da FFM por seus outros achados efebre persistente. As etiologias para febre de origem desconhecida, comodoenças reumáticas, infecção e malignidade, também devem ser consideradas eexcluídas com base em suas características clínicas específicas.

 

Tratamento

 

O tratamento inicial para FFM é a colchicina oral diáriaem doses de 1-2 mg/dia para evitar ataques agudos e o desenvolvimento eprogressão da amiloidose. A colchicina geralmente deve ser iniciada em dosebaixa e aumentada gradualmente conforme tolerado, para minimizar as toxicidadesgastrintestinais, como diarreia. O ajuste da dose é necessário em pacientes cominsuficiência renal ou hepática. Doses mais altas, acima de 2 mg/dia, raramentesão usadas por longos períodos devido à intolerância.

O monitoramento regular de segurança deve incluirmedições da contagem de células sanguíneas para leucopenia, exame de urina paraproteinúria, bioquímicas séricas e os reagentes de fase aguda. A eficácia dacolchicina na FFM foi comprovada em vários ensaios duplos-cegos, placebo-controlados.Ela pode induzir a interrupção de ataques de FFM em cerca de 70% dos pacientese fornece pelo menos algum alívio em mais de 90%. Nos pacientes com FFM comamiloidose, a colchicina pode impedir a progressão da síndrome nefrótica.Pacientes com VHS e PCR elevadas entre ataques, apesar da colchicina máxima,são considerados resistentes à colchicina devido ao risco de amiloidose.

Para pacientes que não respondem à colchicina (até 15%)ou que são intolerantes à colchicina (até 5%), a inibição da IL-1 é otratamento preferido. Entre os três inibidores da IL-1, canakinumab, rilonacepte anakinra, o canakinumab é aprovado pela FDA para tratar a doença. Inibidoresdo TNF ou antagonista do receptor da IL-6, tocilizumab, podem ser tentados.

 

Bibliografia

 

1-Shen Mi et al. Autoinflammatory diseases. Absolutereumathology review 2020.

2-Simon A et al. Familial Autoinflammatory sybdromes.Kelley Textbook of Reumathology 2016.

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