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Doenças de Bartter e Gittelman

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 16/06/2020

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Em 1962, Bartter e colaboradores descreveram o caso de dois pacientes com alcalose metabólica hipocalêmica, hiperaldosteronismo hiper-reninêmico, pressão arterial normal e hipertrofia do aparelho justaglomerular. Desde então, a alcalose metabólica hipocalêmica e hipoclorêmica familiar foi reconhecida não como uma entidade única, mas como um conjunto de distúrbios intimamente relacionados. Avaliando em retrospectivo, esses dois casos podem ser, na verdade, outra alteração tubular relacionada, denominada síndrome de Gitelman.

A síndrome de Bartter é um distúrbio geneticamente heterogêneo autossômico recessivo que afeta a alça de Henle, onde 30% do cloreto de sódio filtrado é reabsorvido, geralmente se manifestando durante o período neonatal e associado a hipercalciúria e nefrocalcinose. Por sua vez, a síndrome de Gitelman é um distúrbio também autossômico recessivo, que afeta o túbulo distal, geralmente diagnosticado em estágio posterior e associado a hipocalciúria e hipomagnesemia, com sinais e sintomas musculares predominantes.

A síndrome de Gitelman é mais comum, ocorrendo 1 a 10 casos a cada 40.000 pessoas, e a síndrome de Bartter representa 1 caso a cada milhão de habitantes.

 

Síndrome de Bartter

 

A síndrome de Bartter afeta a função do segmento espesso da alça ascendente de Henle, evoluindo com quadro clínico de perda de sal, hipocalemia e alcalose metabólica. É causada por inativação de mutações em um dos pelo menos quatro genes que codificam para proteínas da membrana.

Mutações com ganho de função no receptor sensitivo de cálcio extracelular (CaSR) causam uma variante da síndrome de Bartter com hipocalcemia. Nesse sentido, é interessante que uma síndrome similar à síndrome de Bartter tenha sido descrita em pacientes tratados com aminoglicosídeos como gentamicina e amicacina, caracterizada por hipocalemia transitória, alcalose metabólica, hipomagnesemia com perda de magnésio na urina e hipercalciúria, que se resolvem semanas após o término do medicamento. Os medicamentos dessa classe atuam como calcimiméticos e estimulam o CaSR. Esse distúrbio funciona como uma forma adquirida da síndrome de Bartter. Alternativamente, o dano tubular direto induzido por drogas pode ser o mecanismo etiológico.

 

Apresentação Clínica

 

A síndrome de Bartter pode ser classificada em cinco tipos. Os tipos I e II são geralmente severos, com crianças com polidrâmnio e trabalho de parto prematuro, na maioria dos casos. As crianças que sobrevivem à infância têm hipocalemia, alcalose metabólica, poliúria e hipercalciúria. Neonatos com síndrome de Bartter do tipo II têm alterações nos canais ROMK e apresentam hipercalemia no nascimento, que posteriormente evolui com hipocalemia.

A síndrome de Bartter do tipo III representa a forma clássica, com doença menos grave e diminuição da atividade de canais de cloro. Esses pacientes posteriormente podem desenvolver proteinúria.

A síndrome de Bartter do tipo IV também cursa com alterações dos canais de cloro. Os pacientes apresentam com menor frequência nefrocalcinose, mas podem desenvolver disfunção renal crônica com maior frequência do que aqueles com outros tipos da síndrome de Bartter.

A síndrome de Bartter do tipo V tem herança autossômica dominante. Os pacientes podem cursar com hipocalcemia secundária às alterações nos receptores sensitivos de cálcio e podem apresentar, ainda, surdez neurossensorial.

A maioria dos casos da síndrome de Bartter se apresenta no pré-natal ou em neonatos. Os achados pós-natais incluem poliúria, polidipsia devido à falha em concentrar a urina e alcalose metabólica. Os pacientes podem ainda apresentar retardo de crescimento e retardo mental, aumento da excreção de cálcio e hipofosfatemia, provavelmente por hiperparatireoidismo secundário.

Sintomas comuns incluem desidratação, hipotensão arterial, fraqueza muscular, convulsões, tetania, parestesias e dores nas articulações por condrocalcinose. Em contraste com os pacientes com síndrome de Gitelman, aqueles com síndrome de Bartter são praticamente sempre hipercalciúricos e normomagnesêmicos.

A nefrocalcinose ocorre em quase todos os pacientes com síndrome de Bartter do tipo 1 e 2. Esse achado pode ser atribuído à menor excreção de cálcio na urina.

 

Tratamento

 

O tratamento da síndrome de Bartter geralmente envolve suplementos de potássio e magnésio, espironolactona e medicamentos anti-inflamatórios não estruturais. A indometacina tem sido utilizada com algum sucesso em relatos de casos. Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina foram usados ??com sucesso em conjunto com os suplementos de potássio em alguns pacientes. A terapia deve levar ao crescimento da criança em recuperação.

 

Síndrome de Gitelman

 

A síndrome de Gitelman é um distúrbio mais leve que a síndrome de Bartter e é geralmente diagnosticada em adolescentes e adultos. É uma doença autossômica recessiva causada por mutações inativadoras no gene SLC12A3, que codifica o Na -Cl- sensível à tiazida.

A síndrome de Gitelman resulta em um efeito semelhante ao de diuréticos tiazídicos, com perda de sódio e cloro com hipovolemia secundária e alcalose metabólica. A ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona ocorre pela depleção de volume. O aumento da carga de sódio no ducto coletor cortical leva ao aumento da reabsorção de sódio pelo canal epitelial de sódio, que é contrabalançado pela excreção de potássio e hidrogênio, resultando em hipocalemia e alcalose metabólica. Os pacientes cursam com hipocalciúria, devido ao transporte ativo de Ca2 no túbulo contorcido distal, e podem cursar com negativa do TRPM6 (subfamília M do canal potencial do receptor transitório epitelial de Mg2 , membro 6)

 

Apresentação Clínica

 

Diferentemente de pacientes com síndrome de Bartter, a maioria dos pacientes com síndrome de Gitelman é assintomática no período neonatal e com frequência descoberta acidentalmente. Os pacientes apresentam alcalose metabólica hipocalêmica, mas, diferentemente dos portadores da síndrome de Bartter, são hipocalciúricos e hipomagnesêmicos e não apresentam sinais de depleção excessiva de volume. -> Poliúria e polidipsia também não são características da síndrome de Gitelman, assim como noctúria, que ocorre em 80% dos pacientes, e a pressão arterial se apresenta normal. Os pacientes sofrem de artrite devido a condrocalcinose em várias articulações, possivelmente secundária à hipomagnesemia com calcificações articulares.

Sensação de cãibras em membros inferiores e superiores é frequente, e até 10% dos casos podem evoluir com tetania. Alterações do crescimento são raras nesses pacientes, diferentemente do que ocorre naqueles com síndrome de Bartter.

Em alguns pacientes, de forma surpreendente, pode ocorrer hipertensão arterial. A fisiopatologia dessas alterações ainda é inexplicada, mas pode ser correlacionada com exposição a longo prazo a altos níveis de renina e aldosterona.

Os níveis urinários de prostaglandina E2 são normais, diferentemente do que ocorre nos indivíduos com síndrome de Bartter do tipo I e II. As principais condições no diagnóstico diferencial da síndrome de Gitelman são abuso de diuréticos, abuso de laxantes e vômitos crônicos. Uma história cuidadosa, bem como a mensuração do cloro urinário e a detecção de diuréticos, devem ajudar a diferenciar essas condições.

 

Tratamento

 

O tratamento da síndrome de Gitelman inclui suplementação de potássio e espironolactona. Os anti-inflamatórios não esteroidais geralmente não são úteis porque os níveis de prostaglandina são normais.

 

Bibliografia

 

1-            Bonnardeaux A, Bichet DG. Inherited disorders of renal tubule. Brenner and Rector’s Kidney Disease 2016.

2-            Kurtz I. Molecular pathogenesis of Bartter's and Gitelman's syndromes. Kidney Int 1998; 54:1396.

3-            Knoers NV, Levtchenko EN. Gitelman syndrome. Orphanet J Rare Dis 2008; 3:22.

4-            Peters M, Jeck N, Reinalter S, et al. Clinical presentation of genetically defined patients with hypokalemic salt-losing tubulopathies. Am J Med 2002; 112:183.

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