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Hirsutismo e hiperandrogenismo – Edmond P Wickham III John E Nestler

Edmond P. Wickham III, MD

Assistant Professor, Departments of Internal Medicine and Pediatrics, Virginia Commonwealth University School of Medicine

 

John E. Nestler, MD, FACP

William G. Blackard Professor of Medicine; Chair, Division of Endocrinology and Metabolism; and Vice Chair, Department of Internal Medicine, Virginia Commonwealth University School of Medicine

 

Artigo original: Wickham III EP, Nestler JE. Hirsutism and hyperandrogenism. ACP Medicine. 2008;1-14.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Agradecimentos: Figura 1 – Seward Hung.

Tradução: Soraya Imon de Oliveira.

Revisão técnica: Dr. José Paulo Ladeira.

 

 

O crescimento de pelos indesejados é uma queixa comum entre as mulheres. O hirsutismo é definido pelo aparecimento nas mulheres de pelos espessos, terminais ou escuros, que seguem um padrão similar ao masculino. A presença do hirsutismo costuma estar associada à produção excessiva de hormônios andrógenos androgênio (hiperandrogenismo) e requer avaliação adicional. Seja qual for a severidade, o hirsutismo pode ser um problema bastante desconcertante para as mulheres e precisa ser abordado pelos clínicos de maneira cuidadosa e solidária. Além do hirsutismo, o hiperandrogenismo também pode se manifestar clinicamente sob a forma de acne, alopécia androgênica e irregularidades menstruais.

Nas mulheres, o hirsutismo deve ser distinguido de outros padrões de crescimento piloso, como a hipertricose. Esta refere-se ao aumento generalizado do crescimento piloso (tipicamente, de pelos finos e sem pigmentação) de padrão não sexual, que pode estar associado a síndromes congênitas, desnutrição, malignidade, distúrbios da tireoide, infecções (p. ex., tuberculose e infecção pelo HIV) e uso de medicação (p. ex., fenitoína, minoxidil ou ciclosporina).1 Em contraste com a hipertricose, o hirsutismo refere-se especialmente ao aumento do crescimento de pelos terminais que segue um padrão masculino. A hipertricose geralmente não está associada ao excesso de androgênio, embora o hiperandrogenismo possa exacerbá-la.2

 

Epidemiologia

A prevalência do hirsutismo entre mulheres em pré-menopausa está estimada em uma faixa de 5 a 20%, com maior prevalência entre as mulheres com sobrepeso e obesas.3-6 Pode haver diferenças raciais e étnicas em termos de distribuição de pelos terminais, mas estas ainda não foram confirmadas.7 Embora um estudo transversal sobre mulheres que vivem nos Estados Unidos tenha mostrado que a prevalência do hirsutismo entre mulheres brancas é similar à prevalência observada entre as mulheres afrodescendentes,4 outros estudos sustentam a existência de variações étnicas. Exemplificando, entre as mulheres com hiperandrogenismo bioquímico comprovado, as japonesas foram menos propensas a apresentar hirsutismo clínico do que as norte-americanas ou italianas, embora tenham apresentado graus semelhantes de excesso de androgênios.8 Em contraste, as mulheres hiperandrogênicas do sul da Ásia aparentemente desenvolveram um hirsutismo mais significativo do que as mulheres do norte da Europa, em face das elevações similares dos níveis séricos de testosterona.9

Os fatores que podem contribuir para as variações étnicas de crescimento de pelos incluem as diferenças étnicas em termos de sensibilidade do tecido-alvo ao androgênio, atividade da enzima 5-alfa-redutase e padrões de crescimento piloso. Exemplificando, a concentração de folículos pilosos é menor em mulheres afrodescendentes do que nas brancas, e ainda menor nas asiáticas.10,11 Por causas destas diferenças, foi proposto o desenvolvimento de sistemas de escore para hirsutismo população-específicos.12 Mesmo junto a um determinado grupo étnico, existem fatores genéticos adicionais que determinam a predisposição de uma mulher ao excesso de crescimento piloso. Os padrões familiares de crescimento piloso são proeminentes.13

 

Etiologia

O hirsutismo pode estar associado a uma variedade de condições que resultam na produção excessiva de androgênios pelos ovários ou suprarrenais. Entretanto, dentre estas condições, a mais comum é, sem dúvida, a síndrome dos ovários policísticos (SOP), que é uma síndrome caracterizada por hiperandrogenismo e anovulação crônica.14,15 De fato, a SOP é o distúrbio endócrino reprodutivo feminino mais comum, com prevalência de 6 a 10% entre as mulheres em idade fértil.5 Além da SOP, outras causas de excesso de androgênios incluem as neoplasias secretoras de androgênio, como os tumores de ovário ou suprarrenal; hiperplasia suprarrenal; síndrome de Cushing; e hiperprolactinemia.16 Um estudo constatou que até mesmo entre as mulheres com crescimento mínimo de pelos indesejados que não atendem à definição estrita de hirsutismo, de acordo com os sistemas de escores, cerca de 50% apresentaram um distúrbio de excesso de androgênios ao serem submetidas a exames adicionais.17

Em 2 estudos amplos sobre mulheres encaminhadas para avaliação de hiperandrogenismo, o hirsutismo foi o sintoma mais frequente. Cerca de 3/4 das mulheres foram diagnosticadas com SOP. A SOP, o hiperandrogenismo idiopático e o hirsutismo idiopático – distúrbios que frequentemente são referidos como excesso de androgênio funcional14 – foram responsáveis por mais de 90% dos casos de hiperandrogenismo clínico detectados nestes estudos.14-16 A SOP é discutida em detalhes em outro capítulo [ver 16:V Síndrome dos ovários policísticos]. O hiperandrogenismo idiopático refere-se às mulheres com níveis séricos elevados de androgênio e, todavia, ciclos ovulatórios normais e ovários normais ao exame de ultrassonografia. O hirsutismo idiopático consiste na existência de evidências clínicas de hiperandrogenismo (isto é, hirsutismo) em mulheres ovulatórias, cujos níveis séricos de androgênio e a morfologia ovariana são normais.18

Outras causas de hirsutismo identificadas nestes estudos incluíram a hiperplasia suprarrenal congênita resultante de deficiência de 21-hidroxilase, que foi responsável por 2,7 a 4,3% dos diagnósticos, e as neoplasias secretoras de androgênio, que responderam por 0,2% dos casos.14-16 Em um estudo, a quantificação de rotina dos níveis de insulina demonstrou uma prevalência de 3,8% da síndrome da acanthosis nigricans insulina-resistente hiperandrogênica (ANIRH).14 O diagnóstico de síndrome ANIRH, que resulta da resistência severa à insulina e apresenta características similares as da SOP, é confirmado pelo achado de elevação significativa dos níveis de insulina em jejum ou estimulados pela glicose.

 

Patofisiologia

A maioria dos folículos pilosos é formada durante o desenvolvimento fetal, entre 9 e 12 semanas de gestação, com o crescimento de pelos tendo início em 16 a 20 semanas. Relativamente poucos folículos pilosos novos são formados após o nascimento. Nos adultos, o número de folículos começa a cair após os 40 anos de idade.7

O crescimento de pelos ocorre em 3 fases. Durante a 1ª fase (anagênese), a haste do pelo cresce ativamente. A duração da fase de anagênese determina primariamente a duração geral dos pelos do indivíduo. Na 2ª fase (catagênese), o crescimento piloso cessa, e o botão piloso involui. Por fim, durante a fase de telogênese, o pelo cai, e o folículo permanece para, então, recomeçar o ciclo de crescimento. Nos seres humanos, folículos pilosos diferentes encontram-se em diferentes fases de crescimento piloso em um dado momento, resultando no aparecimento de crescimento piloso contínuo.7

Estruturalmente, o pelo pode ser classificado em 3 tipos: lanugo, velo ou terminal. O lanugo é o pelo mole, fino e levemente pigmentado que cobre a pele do feto e cai entre o 1º e o 4º mês de vida após o parto. O pelo velo também é mole, mas é mais fino do que o pelo lanugo e geralmente é curto e sem pigmentação. Os pelos velos estão presentes em áreas aparentemente sem pelos do corpo humano. O pelo terminal é grosso, mais longo e pigmentado. Os pelos terminais abrangem os pelos encontrados no couro cabeludo, sobrancelhas e cílios, nas regiões pubiana e axilar de indivíduos de ambos os sexos. Os pelos terminais correspondem à maioria dos pelos encontrados no corpo e na face dos indivíduos do sexo masculino.7

Os androgênios exercem papel importante na determinação do tipo e da distribuição dos pelos. Junto ao folículo piloso e sob influência da enzima 5-alfa-redutase, a testosterona é convertida em seu metabólito mais ativo, a di-hidrotestosterona (DHT). A DHT, por sua vez, converte o pelo velo em pelo terminal.19 Consistente com os padrões regionais normais de terminalização pilosa em homens e mulheres, os folículos de diferentes áreas do corpo parecem exibir sensibilidades distintas aos níveis de androgênio circulante. Os folículos pilosos encontrados em áreas como a axila e a região pubiana inferior, por exemplo, são extremamente sensíveis ao efeito dos androgênios, sendo que a formação de pelos terminais nestas áreas ocorre com uma estimulação mínima de androgênios. Contudo, níveis circulantes anormalmente elevados em mulheres podem resultar no crescimento de pelos terminais em áreas que normalmente não são sensíveis aos androgênios, em particular na face, pescoço, tórax e região abdominal inferior.20 Além disso, algumas mulheres com hirsutismo parecem ter atividade aumentada de 5-alfa-redutase, levando potencialmente à terminalização do folículo piloso de modo independente dos níveis de androgênio circulante.21,22

 

Diagnóstico

Manifestações clínicas

O hirsutismo é a queixa apresentada por cerca de 75% das mulheres com hiperandrogenismo,14 embora nem todas as mulheres com excesso de androgênios apresentem crescimento piloso excessivo. Outras manifestações de níveis elevados de androgênio incluem as irregularidades menstruais, infertilidade, acne e alopécia androgênica.14,15,23 O excesso de androgênio severo pode resultar em sinais e sintomas de virilização ou masculinização, tais como engrossamento da voz, perda dos contornos corporais femininos ou clitoromegalia.

 

História

A obtenção de uma história detalhada é parte da avaliação abrangente realizada em casos de hirsutismo e hiperandrogenismo. Esta anamnese deve incluir uma história menstrual e reprodutiva completa; uma descrição do início, padrão e evolução do excesso de crescimento piloso, incluindo os métodos previamente utilizados para remoção dos pelos; as medicações prévias e atuais; as alterações de peso ou padrões de distribuição da gordura; a existência de outras queixas dermatológicas, incluindo a queda de cabelo, acne, estrias em excesso ou facilidade para adquirir contusões; e uma história familiar de crescimento piloso excessivo, infertilidade, diabetes, hipertensão, hiperlipidemia ou doença cardiovascular.20

 

Achados do exame físico

Além de estabelecer a presença de hirsutismo, o exame físico deve ajudar a identificar evidências que apontem a existência de potenciais distúrbios endócrinos subjacentes. É preciso atentar particularmente para a distribuição e qualidade do crescimento piloso excessivo. O hirsutismo refere-se especificamente ao crescimento piloso terminal que segue um padrão semelhante ao masculino e deve ser diferenciado dos pelos indesejados não terminalizados [ver Definição, anteriormente]. Além disso, é preciso atentar cuidosamente para a identificação de outras manifestações de excesso de androgênio ou virilização. O índice clitoral (IC), definido pelo produto das maiores dimensões transversal e sagital (expressos em mm) da glande do clitóris, pode ser útil como ferramenta para quantificação do grau de clitoromegalia, caso esta condição esteja presente. Um IC maior que 35 mm2 em uma mulher adulta em idade fértil é considerado anormal.24

A presença ou ausência de acanthosis nigricans também deve ser observada. Esta é uma condição cutânea comum, associada à resistência à insulina, que se caracteriza pela existência de placas de aspecto aveludado, cor cinza-amarronzada e contornos pouco definidos, além da pele espessa tipicamente localizada ao longo das superfícies flexoras, como pescoço, axilas e virilha.

A avaliação do hirsutismo deve incluir a determinação do índice de massa corporal (IMC), definido dividindo-se o peso (em kg) pela altura (em m2), dando-se atenção especial à distribuição do excesso de peso e à presença de características cushingoides. Por fim, o clínico deve avaliar a pacientes quanto à hipertensão, galactorreia, tireomegalia ou outras evidências de doença sistêmica.20

 

Classificação

O hirsutismo pode ser clinicamente classificado em leve, moderado ou severo, dependendo do grau e da extensão do crescimento piloso. Embora a definição de crescimento piloso excessivo seja primariamente subjetiva, o sistema de escores de Ferriman-Gallwey (F-G) foi desenvolvido em 1961, como forma de quantificar o hirsutismo para fins de pesquisa.25 A distribuição dos pelos em 11 áreas do corpo é avaliada e pontuada em uma escala de 0 (ausência de pelos terminais) a 4 (crescimento extensivo de pelos terminais). Um escore total igual ou superior a 8 define a existência de hirsutismo. Uma modificação do sistema de escores F-G avalia os pelos em 9 áreas do corpo: lábio superior, bochecha e pescoço, tórax, região abdominal superior, região abdominal inferior, coxas, parte superior dos braços, região dorsal superior e região lombar [Figura 1].26 A maioria dos pesquisadores define o hirsutismo com escores iguais ou superiores a 6 neste sistema modificado. Contudo, em um estudo envolvendo 633 mulheres afrodescendentes e brancas não selecionadas que viviam nos Estados Unidos e compareceram para um exame físico pré-admissional, 69,3% das mulheres com escores de F-G modificado igual ou acima de 3 queixavam-se de crescimento piloso excessivo, em comparação aos 15,8% das mulheres com escores abaixo de 3.4 Além disso, 60% das mulheres com escores de F-G modificado igual ou acima de 3 relataram o uso regular de meios estéticos para remoção dos pelos excessivos.

 

 

Figura 1. Sistema de escores de Ferriman-Gallwey (F-G) modificado.26 Para cada uma das 9 áreas corporais representadas, é atribuído um escore de 0 (ausência de pelos terminais) a 4 (crescimento extensivo de pelos terminais). Uma pontuação total = 6 é consistente com hirsutismo.

 

Exames laboratoriais

Exames de sangue

As mulheres com hirsutismo ou que apresentam outros aspectos sugestivos de excesso de androgênio devem ser submetidas a uma avaliação bioquímica. Embora a utilidade da quantificação dos níveis de androgênio em mulheres com evidência clínica de hiperandrogenismo severo seja controversa,27 a avaliação laboratorial de mulheres com hirsutismo de grau leve a moderado geralmente inclui a determinação das concentrações séricas de testosterona total, testosterona livre e sulfato de desidroepiandrosterona (DHEAS). Dentre as mulheres com SOP, cerca de 35% apresentam elevação dos níveis de testosterona total; 70% apresentam aumento da testosterona livre; e 25% exibem elevação de DHEAS.28 Destas 3 medidas, a quantificação da testosterona livre é a mais sensível para detecção de hiperandrogenemia em mulheres.14,17 Se a hiperandrogenemia é definida por um valor acima do 95º percentil em mulheres eumenorreicas sem hirsutismo, então níveis de testosterona total acima de 85 ng/dL (2,94 nmol/L), níveis de testosterona livre acima de 0,75 ng/dL (0,26 nmol/L) ou níveis de DHEAS superiores a 2.500 ng/mL (6,64 mol/L) podem ser considerados anormais.5 Todavia, muitos investigadores definem o hiperandrogenismo bioquímico com base em elevações significativamente menores dos níveis de testosterona total ou livre.15 De uma forma geral, a severidade do hirsutismo avaliada pelos escores F-G apresenta pouca correlação com o grau de elevação dos níveis séricos de androgênio.17,29 Além disso, até 17 a 22% das mulheres que apresentam evidência clínica de hiperandrogenismo possuem níveis séricos de androgênio dentro da faixa normal.14,15

Várias observações devem ser enfatizadas em termos de interpretação dos níveis séricos de androgênio em mulheres. Primeiro, os ensaios que medem a testosterona total apresentam uma considerável variabilidade, em particular no caso das mulheres.30,31 Segundo, vários métodos podem ser utilizados para medir ou estimar os níveis de testosterona livre. Dentre estes métodos, os mais confiáveis são a diálise de equilíbrio, o método da precipitação com sulfato de amônio e o cálculo do índice de testosterona livre (ITL) a partir dos valores de testosterona total e globulina transportadora de hormônio sexual (SHBG).32,33 Os ensaios diretos para quantificação da testosterona livre geralmente são considerados pouco confiáveis e devem ser interpretados com cautela, no caso das mulheres.34 De fato, a declaração de posicionamento da Sociedade de Endocrinologia de 2007 alerta para o fato de os ensaios atualmente disponíveis para medida da testosterona total e da testosterona livre serem “decididamente insatisfatórios”.35 Sendo assim, é essencial que os clínicos estejam familiarizados com a metodologia em particular e com as faixas de referência para os ensaios de androgênio empregados em seus laboratórios locais, bem como escolham laboratórios que adotem os ensaios mais confiáveis.36

As irregularidades menstruais são comuns em mulheres com evidências clínicas de hiperandrogenismo.14 Entretanto, até 10 a 20% das mulheres com hiperandrogenismo relatam menstruação normal.14,28 Dentre as mulheres com evidências de excesso de androgênio que relatam menstruações regulares, cerca de 40% apresentam evidências de disfunção ovulatória subclínica em exames adicionais.14,17 Nas mulheres que relatam ciclos menstruais normais, a ovulação pode ser confirmada via monitoramento das temperaturas corporais basais e pela medida da progesterona durante a fase lútea (ou seja, 22º a 24º dia do ciclo). Níveis séricos de progesterona acima de 3 a 5 ng/mL são consistentes com ovulação.

Embora a maioria das mulheres com hirsutismo venha a comprovar um excesso de androgênio funcional (isto é, SOP, hiperandrogenismo idiopático ou hirsutismo idiopático), estes distúrbios são diagnósticos de exclusão. Outras causas endócrinas de oligo-ovulação crônica ou hiperandrogenismo devem ser excluídas [Tabela 1]. Em consequência, as avaliações laboratoriais devem incluir a medida da concentração sérica basal de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) em amostra coletada no início da manhã, durante a fase folicular (5º a 8º dia) do ciclo menstrual, para avaliação de hiperplasia suprarrenal não clássica (HSNC); quantificação dos níveis séricos de prolactina; e determinação dos níveis séricos de hormônio estimulador da tireoide. Em casos de suspeita de síndrome de Cushing, a avaliação para detecção do excesso de cortisol deve ser realizada por meio do teste de supressão overnight com dose baixa (1 mg) de dexametasona ou pela medida do cortisol livre em amostra de urina de 24 horas.

 

Tabela 1. Diagnóstico diferencial do hirsutismo e do hiperandrogenismo

Distúrbios de excesso de androgênios funcional

SOP

Hiperandrogenismo idiopático

Hirsutismo idiopático

HSNC congênita

Síndrome ANIRH

Neoplasias produtoras de androgênio

Tumores ovarianos virilizantes

Tumores de suprarrenal secretores de androgênio

Síndrome de Cushing

Resistência a glicocorticoides

Hiperprolactinemia

Medicações (p. ex., esteroides anabólicos, testosterona)

ANIRH = acanthosis nigricans insulina-resistente hiperandrogênica; HSNC = hiperplasia suprarrenal congênita não clássica; SOP = síndrome dos ovários policísticos.

 

Embora o hormônio luteinizante (LH) e o hormônio folículo-estimulante (FSH) sejam medidos com frequência na avaliação de pacientes com disfunção ovulatória, as quantificações de gonadotrofina sérica são desnecessárias para o diagnóstico de SOP. Ainda que as mulheres com SOP frequentemente apresentem elevação dos níveis de LH ou da proporção LH/FSH, tem sido cada vez mais admitido que uma proporção significativa de mulheres afetadas não manifestam estas anomalias.37

Apesar das evidências significativas que sustentam o papel central da resistência à insulina na patofisiologia da SOP, a necessidade de demonstrar a existência de resistência à insulina em mulheres com SOP continua sendo controversa. Alguns especialistas defendem a medida dos níveis séricos de glicose e insulina em jejum, para calcular a proporção glicose/insulina. Um valor abaixo de 4,5 é sugestivo de resistência à insulina.38

 

Exames de imagem

A evidência sonográfica de ovários policísticos foi proposta como 1 dos 3 critérios diagnósticos possíveis para SOP em um workshop de consenso sobre SOP, realizado em 2003 e patrocinado pela European Society of Human Reproduction/American Society for Reproductive Medicine (ESHRE/ASRM).34 Mesmo assim, os exames de imagem que confirmam a morfologia ovariana policística não são requeridos para estabelecer o diagnóstico de SOP, quando a paciente apresenta oligo-ovulação e hiperandrogenismo. Havendo indicação, a ultrassonografia ovariana com abordagem transvaginal é o exame preferido. De acordo com os critérios propostos pela ESHRE/ASRM, os ovários policísticos são definidos pela presença (em cada ovário) de 12 ou mais folículos medindo 2 a 9 mm de diâmetro, volume ovariano aumentado (> 10 mL), ou ambos os achados.34

Se a avaliação clínica sugerir a ocorrência de virilização (p. ex., voz mais grave; calvície em padrão masculino; clitoromegalia; musculatura masculinizada; aparecimento repentino, piora abrupta ou progressão rápida do hirsutismo), então deve ser considerada a suspeita de neoplasia secretora de androgênio, e os exames de imagem apropriados devem ser realizados. A ultrassonografia transvaginal é considerada o exame de imagem ideal para avaliação de massas anexas.39 Entretanto, algumas neoplasias ovarianas secretoras de androgênio podem ser pequenas e difíceis de identificar por exames de diagnóstico por imagem.40 Para os casos com suspeita de neoplasia adrenal, a tomografia computadorizada ou a ressonância magnética são modalidades úteis de exame de imagem.

 

Diagnóstico diferencial

Uma minoria das mulheres com hirsutismo apresenta um distúrbio subjacente, além do excesso de androgênio funcional [Tabela 1]. Estes distúrbios incluem HSNC, síndrome ANIRH, tumores secretores de androgênio e excesso de glicocorticoide, entre outros.

 

Hiperplasia suprarrenal não clássica (HSNC)

A HSNC é um distúrbio genético autossômico recessivo comum, que mais frequentemente resulta de uma deficiência parcial de 21-hidroxilase. As mulheres com HSNC podem apresentar sinais e sintomas de excesso de androgênio. Diferente da variante clássica, que tipicamente é diagnosticada durante a lactância ou infância, a HSNC pode não ser diagnosticada até a fase adulta. Na HSNC, existe uma deficiência de uma das enzimas essenciais à síntese de cortisol, e a produção comprometida deste hormônio provoca elevações dos níveis de hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) via diminuição da retroalimentação negativa. No contexto de estimulação suprarrenal aumentada pelo ACTH e defeito na via enzimática da síntese de cortisol, há um acúmulo de precursores (p. ex., 17-OHP) proximal à etapa de 21-hidroxilação da síntese de cortisol. Nos indivíduos afetados, o desvio dos precursores para a via do androgênio resulta em evidência clínica de excesso de androgênio.41 Para fazer a avaliação da ocorrência de HSNC resultante de deficiência de 21-hidroxilase, é preciso estimar os níveis basais de 17-OHP no início da manhã, durante a fase folicular (5º a 8º dia) do ciclo menstrual. Sob estas condições, os achados de níveis de 17-OHP acima de 2 ng/mL apresentam sensibilidade de 100% para HSNC, enquanto um valor de corte acima de 4 ng/mL apresenta sensibilidade discretamente menor (90%), porém melhor valor preditivo positivo (33% vs. 7,3%).42 Se os níveis basais de 17-OHP estiverem normais, o diagnóstico de HSNC é confirmado por um teste de estimulação com ACTH em que os níveis séricos de 17-OHP estejam acima de 10 ng/mL decorridos 60 minutos da administração de 0,25 mg de ACTH sintético.42 O tratamento com glicocorticoides, como a dexametasona, suprime o ACTH em pacientes com HSNC, frequentemente resultando em melhora da hiperandrogenemia.41

 

Síndrome da acanthosis nigricans insulina-resistente hiperandrogênica (ANIRH)

A síndrome ANIRH refere-se a um grupo heterogêneo de distúrbios hereditários, caracterizados por uma severa resistência à insulina.43 Embora muitos aspectos desta síndrome se sobreponham à SOP, alguns especialistas enfatizam suas características distintivas, entre as quais o potencial de hiperandrogenismo severo e virilização.20 De acordo com os critérios diagnósticos, um nível basal de insulina em jejum acima de 80 mcUI/mL ou níveis de insulina superiores a 300 mcUI/mL durante um teste de tolerância à glicose de 3 horas são consistentes com ANIRH.45

 

Tumores secretores de androgênio

Sintomas de hiperandrogenismo severo ou de progressão rápida podem sugerir a presença de um tumor de suprarrenal ou ovariano produtor de androgênios. Embora ambos os tipos de neoplasias secretoras de androgênio sejam raros, estes tumores mais comumente têm origem no ovário.20 Os tumores ovarianos virilizantes podem ser classificados como tumores estromais de cordão sexual ou tumores esteroides. Os tumores estromais de cordão sexual do ovário incluem os tumores de células de Sertoli-Leydig, tumores de células da granulosa e fibrotecomas.40

Os critérios de estudo tradicionais para detecção de tumores secretores de androgênio são os níveis de testosterona total consistentemente acima de 200 a 250 ng/dL para tumores ovarianos e níveis de DHEAS superiores a 6.000 a 7.000 ng/mL para tumores de suprarrenal. Foi demonstrado que estes limiares apresentam valores preditivos positivos baixos, todavia, e seu uso talvez não seja custo-efetivo.44 Portanto, a obtenção de uma história detalhada e a realização de um exame físico constituem a melhor avaliação para detecção de neoplasias secretoras de androgênio. Embora possa ocorrer uma discreta clitoromegalia em mulheres com SOP, a ampliação significativa requer uma avaliação mais extensiva em busca de um tumor virilizante.45

 

Excesso de glicocorticoide

A síndrome de Cushing e a resistência aos glicocorticoides podem se manifestar como hiperandrogenismo clínico. Nos casos com suspeita de excesso de glicocorticoide endógeno, a realização de um teste de supressão com dexametasona overnight ou a quantificação dos níveis de cortisol livre na urina de 24 horas são ações adequadas. A resistência aos glicocorticoides é uma rara condição familiar ou esporádica, resultante de defeitos na codificação genética do receptor de glicocorticoide, que leva à diminuição generalizada da ação do cortisol em órgãos-alvos.46,47 A resistência tecidual aos glicocorticoides leva à estimulação aumentada da secreção de ACTH e resulta subsequentemente na produção excessiva de mineralocorticoides e androgênios.46 Embora a resistência aos glicocorticoides possa resultar em elevações significativas dos níveis séricos e urinários de cortisol, estas pacientes não exibem as características clínicas cushingoides clássicas. Assim como na ANIRH, a dexametasona suprime o ACTH e, consequentemente, a secreção excessiva de androgênios. Assim, este fármaco representa a base do tratamento da resistência aos glicocorticoides.47

 

Outros distúrbios

Embora a tireoidopatia e a hiperprolactinemia sejam causas incomuns de hiperandrogenismo ou hirsutismo isolado, a possibilidade destes distúrbios deve ser considerada em mulheres que evidenciam disfunção menstrual. Por fim, as medicações androgênicas ou os esteroides anabólicos podem ser responsáveis pelas evidências de hiperandrogenismo ou virilização em mulheres.

 

Tratamento

O tratamento efetivo do hirsutismo em geral requer uma abordagem multifacetada, que consiste tanto em farmacoterapia como em medidas mecânicas. Uma terapia farmacológica de 6 a 8 meses de duração geralmente se faz necessária para que uma melhora significativa do crescimento de pelos indesejado se torne evidente.48 Além disso, embora seja essencial para tratar o mecanismo subjacente de crescimento excessivo de pelos, a terapia hormonal primariamente evita a terminalização adicional dos pelos. As diminuições das taxas de crescimento dos pelos já terminalizados são bem menos comuns. A terapia hormonal não deve ser considerada um método efetivo para eliminar pelos velos previamente terminalizados.20 Em consequência, o tratamento satisfatório do crescimento excessivo de pelos em geral requer métodos de remoção mecânica destes pelos.

A meta primária da terapia farmacológica para os distúrbios cutâneos do hiperandrogenismo consiste na redução da produção e da ação androgênica. Quando estão voltados para esta meta, os tratamento supressores de androgênio, os antiandrogênios e os agentes de sensibilização à insulina têm demonstrado vários graus de eficácia. Outros agentes usados no tratamento do hirsutismo incluem a finasterida e a eflornitina. Os tratamentos farmacológicos comumente usados na terapia do hirsutismo estão resumidos na Tabela 2.

 

Tabela 2. Tratamento farmacológico do hirsutismo em mulheres

Tipo de medicação

Mecanismo de ação

Exemplos (nome comercial)

Dose

Principais efeitos adversos

Anticoncepcionais orais

Suprime a produção ovariana de androgênios; suprime a secreção de LH e FSH

Etinilestradiol-norgestimato (Orto Cyclen)

Etinilestradiol drospirenona

(Yasmin)

Etinilestradiol-CPA (Diane-35)

Etinilestradiol, 10 a 50 mcg/dia, combinado à progestina

Sangramento menstrual irregular, tromboembolia venosa, anormalidades metabólicas

Agonistas do hormônio liberador de gonadotrofina

Suprime a secreção de LH e FSH

Leuprolida (Lupron Depot)

3,75 mg/mês I.M., combinado a um anticoncepcional oral

Osteoporose

Sensibilizadores de insulina

Biguanidas

Melhora a sensibilidade à insulina e diminui a produção de glicose hepática

Metformina

500 a 2.000 mg/dia

Perturbação gastrintestinal, acidose láctica

Sensibilizadores de insulina

Tiazolidinedionas

Melhora a sensibilidade à insulina periférica aumentando a captação da glicose no tecido adiposo e nos músculos

Pioglitazona (Actos)

Rosiglitazona (Avandia)

30 a 45 mg/dia

2 a 4 mg/dia

Ganho de peso, retenção de líquido/insuficiência cardíaca congestiva, hepatotoxicidade

Antiandrogênios

Inibe competitivamente a ligação da testosterona e de outros androgênios ao receptor de androgênio

Espironolactona

Flutamida

CPA

25 a 100 mg, 2x/dia

62,5 a 500 mg/dia 25 a 100 mg/dia

Durante o 1º ao 10º dia do ciclo menstrual; doses menores combinadas a um anticoncepcional oral contendo etinilestradiol

Irregularidades menstruais, libido diminuída, náusea, poliúria, hipercalemia, teratogenicidade

Hepatotoxicidade, teratogenicidade

Irregularidades menstruais, libido diminuída, náusea

Inibidores de 5-alfa-redutase

Inibidor competitivo da isozima de tipo 2 da 5-alfa-redutase

Finasterida (Propecia)

2,5 a 5 mg/dia

Teratogenicidade

Inibidores de ornitina descarboxilase

Inibidor irreversível da ornitina descarboxilase

Hidrocloreto de eflornitina (Vaniqa)

Creme a 13,9% de uso tópico, 2 x/dia

Erupções

CPA = acetato de ciproterona; FSH = hormônio folículo-estimulante; LH = hormônio luteinizante.

 

Supressão de androgênios

Anticoncepcionais orais combinados

Os anticoncepcionais orais contendo uma combinação de baixa dose de estrogênio e uma dentre várias progestinas pode diminuir os níveis circulantes de androgênio por diversos mecanismos. Ao suprimir a produção hipofisária de LH e FSH, os anticoncepcionais orais diminuem a produção ovariana de androgênios.49,50 Além disso, os anticoncepcionais orais podem diminuir a produção de androgênios pela suprarrenal atuando por um mecanismo desconhecido.50 Além disso, o estrogênio presente nos anticoncepcionais orais estimula um aumento dos níveis de SHBG.51-53 A SHBG é a proteína transportadora primária da testosterona. Por este motivo, um aumento da concentração de SHBG resulta na diminuição dos níveis de testosterona livre. A atividade androgênica de algumas progestinas contidas nos anticoncepcionais orais pode contrabalançar este efeito benéfico ao diminuir os níveis de SHBG. No entanto, a importância clínica deste efeito é obscura.52-55 Contudo, as progestinas contidas nos anticoncepcionais orais podem exercer efeito inibitório sobre a atividade da 5-alfa-redutase cutânea.56

Os anticoncepcionais orais combinados em uso contêm 10 a 50 mcg de etinilestradiol (média de 20 a 30 mcg) combinado a uma progestina. As progestinas contidas nos anticoncepcionais orais atualmente comercializados variam quanto à atividade androgênica. Os anticoncepcionais orais de 3ª geração, mais modernos, contêm progestinas como o desogestrel e o norgestimato, cuja atividade androgênica é menor do que a das progestinas usadas nas formulações mais antigas. De forma ideal, um anticoncepcional oral contendo baixa atividade androgênica deve ser selecionado para uso por mulheres com hirsutismo.20 Contudo, todos os anticoncepcionais orais combinados têm o potencial de reduzir os níveis de androgênio e melhorar o hirsutismo e a acne. Em um estudo controlado e duplo-cego, 47 mulheres com hirsutismo (escore F-G modificado = 10) foram randomizadas para receber um anticoncepcional oral contendo uma progestina de 2ª geração (desogestrel) ou de 3ª geração (levonorgestrel). Ambas as formulações diminuíram a média de escores F-G em cerca de 33% após 9 meses de tratamento.52 Apesar da diminuição significativa da média dos valores de testosterona livre no grupo etinilestradiol/desogestrel, que não foi observada no grupo etilestradiol/levonorgestrel, não houve diferença estatisticamente significativa em termos de melhora dos escores F-G entre os 2 grupos de tratamento. No entanto, é preciso notar que ambos os grupos do estudo apresentaram um elevado de evasão, e, assim, o tamanho pequeno da amostra limitou o poder de detectar uma diferença entre os 2 anticoncepcionais orais.

Algumas progestinas produzem efeito antiandrogênicos específicos que podem ser vantajosos no tratamento do hirsutismo. Estas progestinas são o acetato de ciproterona (CPA), um derivado da 17-OH progesterona que compete com o DHT pela ligação ao receptor de androgênio, e a drospirenona, um novo derivado da 17-alfa-espironolactona com atividade antiandrogênica e antimineralocorticoide.57 O CPA está disponível para uso somente na Europa, Canadá e México, onde é comercializado em doses de 2 mg combinadas a doses de 35 mcg (Diane-35 e Dianette) ou 50 mcg (Androcur) de etinilestradiol. A drospirenona combinada a 30 mcg de etinilestradiol é comercializada nos Estados Unidos como Yasmin. Há relatos de que os anticoncepcionais orais contendo tanto ciproterona como drospirenona são úteis para o tratamento do hirsutismo, acne e seborreia em mulheres com SOP.58,59 Entretanto, apenas o Yasmin foi aprovado pelo Foof and Drug Administration (FDA) para uso no tratamento do hirsutismo. Em um estudo envolvendo 48 mulheres com hirsutismo de grau moderado a severo (média de escores basais F-G modificado = 15), o tratamento com 3 mg de drospirenona e com 30 mcg de etinilestradiol, com duração de 12 ciclos, resultou em reduções de 67% e 78%, respectivamente, na média dos escores de hirsutismo após 6 e 12 meses de tratamento.51 Uma diminuição menos robusta, porém estatisticamente significativa, de 16% nos escores F-G foi descrita em 15 pacientes com SOP tratadas com uma combinação de etinilestradiol/drospirenona durante 12 meses.60

Para cada paciente, os possíveis benefícios proporcionados pelos anticoncepcionais orais combinados ao tratamento do hirsutismo devem ser cuidadosamente comparados contra os potenciais riscos envolvidos, em particular devido à necessidade de tratamento prolongado em casos desse tipo. Os efeitos adversos associados ao uso de anticoncepcionais orais incluem náusea, sangramento menstrual irregular, sensibilidade das mamas e alterações do humor.61 Embora o ganho de peso seja amplamente considerado um efeito colateral comum do uso de anticoncepcionais orais, uma metanálise realizada em 2006 demonstrou a ausência geral de efeitos amplos e concluiu que as evidências clínicas disponíveis eram insuficientes para determinar o efeito dos anticoncepcionais orais combinados sobre o peso.62

Em um amplo estudo prospectivo, o uso vigente de um anticoncepcional oral foi associado a um risco moderadamente aumentado de hipertensão.63 O risco aumentado de tromboembolia venosa com o uso de anticoncepcional oral está bem estabelecido.64,65 Entretanto, o risco de doença arterial continua sendo discutido. Estudos epidemiológicos prévios mostraram o risco aumentado de eventos cardiovasculares associado ao uso de anticoncepcionais orais por mulheres com hipertensão descontrolada, tabagismo ou enxaqueca.66,67 Em mulheres com mais de 35 anos, estas condições são consideradas contraindicações ao uso de anticoncepcionais orais.68

Uma metanálise conduzida em 2004, sobre o uso de doses baixas de anticoncepcionais orais combinados na população, relatou de uma forma geral um risco 1,9 vez maior de infarto do miocárdio e um risco 2,1 vezes maior de acidente vascular cerebral isquêmico.69 Em mulheres saudáveis, o risco aumentado absoluto de resultados cardiovasculares associado ao uso de anticoncepcionais orais de 2ª e 3ª geração é mínimo e é superado pelos benefícios proporcionados pela contracepção. Todavia, em contraste com a população geral, as mulheres com SOP apresentam maior risco basal de doença cardiovascular70 e tradicionalmente estão expostas ao uso prolongado (às vezes, por 2 a 3 décadas) dos anticoncepcionais orais. Portanto, o uso rotineiro de baixas doses de anticoncepcionais orais por pacientes com SOP, no tratamento de irregularidades menstruais ou do hirsutismo, pode aumentar de maneira significativa o risco a longo prazo de desenvolvimento de doença cardiovascular.

As evidências relacionadas ao risco de câncer são mistas. Embora os riscos de desenvolvimento de câncer do endométrio e câncer ovariano pareçam ser baixos entre as mulheres que tomam anticoncepcionais orais,67 uma metanálise realizada em 2006 sugeriu um risco aumentado de desenvolvimento de câncer de mama durante a pré-menopausa associado ao uso de contraceptivo oral.71

 

Agonistas do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) de ação prolongada

Os agonistas do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) de ação prolongada, como a leuprolida depot, suprimem efetivamente a secreção de LH e FSH. Esta supressão, por sua vez, resulta na diminuição da produção ovariana de androgênios.72-74 Nas mulheres com hirsutismo e SOP concomitante73,75 ou hirsutismo idiopático72,75 tratadas mensalmente com agonistas de GnRH de ação duradoura por um período de 6 meses, os escores de hirsutismo sofreram uma queda significativa em relação aos escores basais. Um anticoncepcional oral combinado deve ser prescrito em adição aos agonistas de GnRH de ação prolongada, a fim de evitar a perda óssea associada à supressão duradoura do eixo hipotálamo-hipófise-ovários.76 Em um estudo randomizado, a terapia combinada com o análogo de GnRH goserelina e um anticoncepcional oral contendo etilestradiol e CPA resultou em melhora subjetiva do crescimento piloso e na diminuição significativa do diâmetro da haste do pelo. Contudo, a melhora observada nas mulheres tratadas com terapia combinada não foi significativamente diferente daquela apresentada pelo grupo tratado apenas com anticoncepcional oral.77 Em outro estudo, que envolveu 39 mulheres com hirsutismo, a média dos escores F-G sofreu uma diminuição significativa em relação ao basal decorridos 9 meses de tratamento com uma combinação de anticoncepcional oral trifásico e o agonista de GnRH triptorelina. Entretanto, a triptorelina não proporcionou nenhuma vantagem nítida em relação à terapia combinada com anticoncepcional oral e os agentes antiandrogênicos CPA ou flutamida.78 Em resumo, os agonistas de GnRH de ação prolongada podem ser efetivos na promoção de melhora do hirsutismo, mas devem ser considerados agentes de 2ª linha e reservados para mulheres com crescimento excessivo de pelo que não responderam a outras terapias combinadas.

 

Sensibilizadores de insulina

Evidências crescentes sustentam o papel central da resistência à insulina no desenvolvimento de SOP.79-81 Foi demonstrado que os agentes de sensibilização à insulina, como a metformina e as tiazolidinedionas, melhoram as anormalidades menstruais e metabólicas associadas à SOP.82 Uma metanálise demonstrou que os fármacos de sensibilização à insulina diminuem os níveis séricos de androgênio em mulheres com SOP,82 sugerindo um potencial papel para estes agentes no tratamento do hiperandrogenismo e do hirsutismo.

Metformina. A metformina, uma biguanida, é o agente de sensibilização à insulina mais comumente usado no tratamento da SOP. Foi demonstrado que o tratamento com 1.500 mg/dia de metformina por um período de 6 a 14 meses diminui os escores F-G em 10 a 25%.83-86 Em um estudo randomizado e controlado por placebo, que envolveu 16 mulheres com hirsutismo e SOP, o tratamento com metformina durante 14 meses melhorou significativamente os escores F-G em 10,7% e diminuiu a velocidade de crescimento dos pelos.87 Além disso, as pacientes tratadas com metformina relataram uma melhora subjetiva do hirsutismo, usando um sistema de escores análogo visual. Nenhum benefício foi observado nas pacientes tratadas com placebo. Em outro estudo mais amplo, em que 52 mulheres com SOP foram randomizadas para receberem metformina ou um anticoncepcional oral contendo 35 mcg de etinilestradiol e 2 mg de CPA (Dianette), o tratamento com metformina promoveu uma redução significativa do hirsutismo, indicada por uma melhora de 25% nos escores F-G e por uma diminuição de 13% do diâmetro médio dos pelos após 12 meses de tratamento.88 Em contraste, os escores F-G sofreram uma melhora de apenas 5% no grupo tratado com anticoncepcional oral. Apesar da melhora no hirsutismo e na hiperinsulinemia, as pacientes que receberam metformina falharam em apresentar uma diminuição significativa dos níveis de androgênio, sugerindo que a hiperinsulinemia em si pode exercer algum papel no excesso de crescimento de pelos.

Nem todos os estudos sobre metformina demonstraram a melhora significativa do hirsutismo, todavia.85 Ademais, estudos que comparam a reposta clínica do hirsutismo à metformina a outros tratamentos com antiandrogênios demonstraram uma melhora maior dos escores F-G promovida pela espironolactona89 e flutamida.83

Tiazolidinedionas. Há relatos de que ambas as tiazolidinedionas atualmente disponíveis, pioglitazona e rosiglitazona, melhoram efetivamente o hirsutismo em mulheres com SOP. Em 2 estudos, melhoras significativas dos escores F-G, variando de 14,8 a 39,1%, foram observadas em mulheres com SOP que tomaram 4 mg/dia de rosiglitazona durante 6 a 8 meses.86,90 Em um 3º estudo, nenhuma melhora significativa foi observada após 6 meses de monoterapia com rosiglitazona.91 Em um estudo envolvendo 18 mulheres obesas com SOP, a administração de 45 mg/dia de pioglitazona produziu uma melhora dramática do hirsutismo, com diminuição da média de escores F-G de 16,3 em níveis basais para 7,9 após 6 meses de terapia.92 Em um estudo randomizado, 96 mulheres com SOP foram tratadas com 1.500 mg de metformina ou 4 mg de rosiglitazona durante um período de 6 meses. Ambas as medicações melhoraram as irregularidades menstruais, diminuíram os níveis de testosterona livre e de insulina em jejum, bem como melhoraram os escores F-G. Entretanto, o grau de diminuição do escore F-G foi estatisticamente maior no grupo tratado com rosiglitazona (39,1%) do que no grupo tratado com metformina (18,8%).86

 

Bloqueadores do receptor de androgênio

Espironolactona

A espironolactona, um antagonista da aldosterona, possui propriedades antiandrogênicas e antimineralocorticoides. Embora não tenha sido aprovada para uso no tratamento do hirsutismo, a espironolactona é efetiva para este distúrbio, conforme indicam as avaliações subjetivas e os escores F-G.93 A espironolactona primariamente exerce efeitos antiandrogênicos, prevenindo a ligação da DHT ao receptor de androgênio.7 Contudo, a espironolactona também parece exercer um efeito inibitório sobre a atividade de 5-alfa-redutase,94 além de suprimir a produção ovariana de androgênios.89,95 Além disso, em doses altas, a espironolactona pode inibir as enzimas envolvidas na biossíntese de androgênios.96

Para o tratamento do hirsutismo, a espironolactona geralmente é efetiva em doses de 50 a 200 mg/dia. Em vários estudos, a administração de 100 mg/dia de espironolactona resultou em uma diminuição média de 24,4 a 42,4% nos escores F-G após 9 a 12 meses de tratamento, em mulheres com SOP e hirsutismo idiopático.89,95,97-99

As irregularidades menstruais podem ser comuns em mulheres que tomam espironolactona.97,98,100,101 O efeito deste fármaco sobre as menstruações costuma ser temporário,100 mas se as irregularidades menstruais persistirem, a dose de espironolactona pode ser diminuída ou um anticoncepcional oral pode ser adotado.102 É interessante notar que, em um único estudo sobre mulheres com SOP, o uso de espironolactona resultou na melhora da frequência do ciclo menstrual.89

Outros potenciais efeitos colaterais da espironolactona incluem fadiga, cefaleia, hipercalemia, náusea, poliúria, polidipsia, sensibilidade das mamas e diminuição da libido.93 Estes efeitos em geral são brandos e podem ser temporários. Como este fármaco tem potencial de causar anormalidades fetais (em particular no desenvolvimento dos genitais masculinos), as mulheres que possam vir a engravidar devem evitar o uso ou usá-lo combinado a um anticoncepcional oral, que promoverá tanto a ação contraceptiva como o benefício sinérgico.

 

Flutamida

A flutamida é um antagonista não esteroidal puro do receptor de androgênios, atualmente aprovada para uso como terapia auxiliar do câncer de próstata.7,103 Em vários estudos sobre mulheres com hirsutismo, a flutamida administrada a uma dosagem de 250 a 500 mg/dia resultou em uma melhora significativa dos escores F-G, que variou de 61 a 71,2% após 12 meses de tratamento.83,104,105

O uso rotineiro de flutamida no tratamento do hirsutismo tem sido limitado, devido aos relatos de casos de hepatotoxicidade fatal e não fatal associados a seu uso na terapia contra o câncer de próstata ou hipertrofia benigna da próstata.106 Além disso, houve ao menos um caso de hepatotoxicidade não fatal, descrito em uma mulher tratada para hirsutismo com 500 mg/dia de flutamida.107 Contudo, é possível minimizar o risco de hepatotoxicidade usando doses menores de flutamida (62,5 a 125 mg/dia). A flutamida mostrou-se igualmente efetiva na promoção da melhora dos escores F-G quando usada tanto em doses menores como em doses mais altas, sendo que nenhuma evidência de disfunção hepática foi encontrada com o uso das doses mais baixas.108,109

As comparações diretas da flutamida com a espironolactona produziram resultados variáveis.110,111 Um estudo que comparou os efeitos a longo prazo (1 ano) da flutamida (250 mg/dia) e da finasterida (5 mg/dia) no tratamento do hirsutismo concluiu que a flutamida foi mais efetiva do que a finasterida na redução do crescimento piloso.105 Todavia, um estudo randomizado, duplo-cego e placebo-controlado, em que 40 mulheres com hirsutismo receberam flutamida (250 mg/dia), espironolactona (100 mg/dia), finasterida (5 mg/dia) ou placebo durante um período de 6 meses, constatou que todos os 3 fármacos ativos produziram redução significativa do diâmetro dos pelos e dos escores F-G. Entretanto, constatou-se ainda que os 3 fármacos não diferiram entre si.100 Em outro estudo randomizado e controlado com placebo, que teve 12 meses de duração, a adição de flutamida (500 mg/dia) à dieta hipocalórica de mulheres com sobrepeso ou obesas que sofriam de SOP resultou em uma redução mais significativa dos escores F-G, diminuição dos estoques de gordura viscerais, aumento da frequência das menstruações e melhora dos perfis lipídicos, em comparação ao grupo placebo.83 Notavelmente, 3 das 20 mulheres randomizadas para receber flutamida foram excluídas do estudo, porque apresentaram aumento dos níveis de transaminase hepática.

Devido ao risco de hepatotoxicidade, a flutamida deve ser usada com cautela por pacientes com hirsutismo de grau moderado a severo. Os níveis de transaminase hepática devem ser monitorados de forma rotineira, durante a terapia. Além da hepatotoxicidade, os potenciais efeitos colaterais da flutamida incluem o ressecamento excessivo da pele e a coloração esverdeada da urina.20 Assim como outros antiandrogênios, a flutamida pode produzir efeito feminilizante sobre um feto do sexo masculino e, por isso, é necessário enfatizar a adoção de métodos anticoncepcionais apropriados pelas mulheres em idade fértil.

 

Inibidores de 5-alfa-redutase

A finasterida, um inibidor da isozima de tipo 2 da 5-alfa-redutase, é aprovada para uso no tratamento da hipertrofia benigna da próstata e da alopécia androgênica masculina, além de ter se mostrado efetiva no tratamento do hirsutismo feminino.102,112 A 5-alfa-redutase é responsável pela conversão periférica da testosterona no metabólito ativo DHT. Além disso, conforme descrito anteriormente, acredita-se que a 5-alfa-redutase exerça algum papel na promoção do crescimento excessivo de pelos nas mulheres, uma vez que as elevações da atividade desta enzima acarretam aumentos locais de DHT. Múltiplos estudos demonstraram que a finasterida (5 mg/dia) pode produzir melhora significativa do hirsutismo em mulheres com SOP ou hirsutismo idiopático.98,100,105,113-115 Entretanto, uma dosagem de 2,5 mg/dia ou a cada 3 dias parece ser igualmente efetiva.115,116

A maioria dos estudos sugere que a finasterida não é tão efetiva quanto a espironolactona, flutamida ou a combinação de estrogênio + CPA no tratamento do hirsutismo.98,100,105,114 De modo significativo, um estudo randomizado envolvendo 65 mulheres com hirsutismo demonstrou que a combinação de espironolactona (100 mg/dia) + finasterida (5 mg/dia) resultou em uma diminuição média maior dos escores F-G do que aquela promovida pelo uso apenas de espironolactona (100 mg/dia) após 1 ano de terapia (-51,3% vs. -36,6%). Ambos os grupos de tratamento apresentaram efeitos adversos semelhantes.97 Devido aos potenciais efeitos feminilizantes da finasterida sobre fetos do sexo masculino, a importância da adoção de um método anticoncepcional adequado deve ser enfatizada para as mulheres tratadas com este fármaco, que comumente é prescrito combinado a um anticoncepcional oral.

 

Tratamento estético e mecânico

Embora a terapia farmacológica geralmente seja efetiva para afinar ou diminuir a pigmentação dos pelos terminais preexistentes, modalidades como esta não revertem completamente a terminalização do pelo.48 Em consequência, a maioria das mulheres com hirsutismo acaba precisando de meios mecânicos para remover ou destruir os pelos excessivos remanescentes. Alternativamente, muitas mulheres usam produtos contendo peróxido de hidrogênio para clarear pelos com pigmentação escura e, assim, torná-los menos aparentes. Embora seja econômico, o clareamento dos pelos pode irritar a pele, e seus efeitos são variáveis.

 

Epilação e depilação

Vários métodos mecânicos para eliminação do crescimento de pelos indesejados são medidas estéticas de eficácia temporária. Estes métodos variam quanto à frequência necessária, bem como ao custo e grau de desconforto para as pacientes. O termo “depilação” refere-se à remoção de uma parte da haste do pelo, com manutenção do folículo piloso intacto. A depilação sempre resulta no recrescimento dos pelos. Os métodos de depilação comumente usados são a raspagem e o uso de cremes depilatórios. Na epilação, a haste do pelo é totalmente removida (p. ex., arrancada ou removida com cera), mas o folículo piloso geralmente também permanece intacto. Em consequência, embora a epilação possa produzir resultados mais duradouros do que a depilação, o pelo em geral também volta a crescer.117

Depilação. A raspagem é um método comum de remoção de pelos. Embora muitas pacientes acreditem que a raspagem acelera o crescimento, aumenta a densidade ou engrossa os pelos, não há evidências científicas que sustentem estas suposições.117,118 Os agentes depilatórios químicos atuam rompendo as ligações dissulfeto presentes no pelo e, assim, dissolvem efetivamente sua haste.117 Embora sejam efetivos, o modo de uso destes agentes é desajeitado, e muitas pacientes não gostam do odor do produto. Além disso, os agentes depilatórios químicos podem causar dermatite de contato alérgica ou irritante.

Epilação. Arrancar os pelos mecanicamente pode ser um método efetivo para as áreas corporais de acesso limitado onde há crescimento de pelos em excesso. Contudo, as respostas individuais variam, e a técnica de arrancar os pelos pode acarretar hiperpigmentação pós-inflamatória, foliculite e até formação de cicatrizes.118 A remoção de pelos com cera pode ser efetiva para eliminar pelos localizados em áreas maiores e obter resultados que duram várias semanas, mas é desconfortável e também pode resultar em irritação cutânea e foliculite.118

 

Eletrologia

Na eletrólise, os folículos pilosos individuais são destruídos por uma corrente elétrica que passa através de uma agulha inserida no folículo. Existem vários métodos de eletrólise, incluindo aqueles que usam uma corrente direta (eletrólise galvânica), corrente alternada de alta frequência (termólise ou diatermia) ou uma combinação de correntes direta e alternada (método misto).119 Os folículos pilosos em fase de crescimento de anagênese (ativos) são mais responsivos ao tratamento com eletrólise, sendo que a raspagem dos pelos com antecedência de 1 a 5 dias em relação ao dia do tratamento pode intensificar a eficácia deste.119 As taxas de recrescimento dos pelos após a eletrólise não foram devidamente estudadas, mas parecem variar de 5 a 50%.117 A intensidade da dor relatada para a eletrólise varia entre as pacientes e de acordo com o método empregado.120 O pré-tratamento com anestésico tópico, como prilocaína/lidocaína a 5% (EMLA) pode amenizar o desconforto das pacientes.121 Após a eletrólise, podem ocorrer reações locais (como eritema e vergões ocasionais), que, todavia, são resolvidas em 30 minutos a várias horas. Menos comumente, as pacientes podem apresentar formação de crosta, contusões ou inchaço localizado. Também pode haver aparecimento de uma hiperpigmentação transiente pós-inflamatória, em particular nas pacientes com pigmentação cutânea mais escura.119

 

Epilação a laser

A terapia a laser minimiza o crescimento de pelos indesejados, por meio de um processo conhecido como fototermólise seletiva, que consiste na produção de energia térmica em uma estrutura pigmentada pela absorção seletiva de um breve pulso radioativo. Idealmente, este processo resulta na destruição do folículo piloso sem danificar os tecidos adjacentes. Um número cada vez maior de dispositivos a laser tem sido aprovado pelo FDA para uso na redução permanente de pelos.122 No entanto, a terapia a laser requer pessoal treinado e sessões de tratamento seriadas, além de ser cara.

Múltiplos fatores influenciam a eficácia da terapia de remoção de pelos assistida por laser, incluindo a cor da pele, a cor do pelo e a fase de crescimento dos pelos.48 A fototermólise seletiva induzida a laser parece ser mais efetiva em pacientes com tonalidade de pele mais clara e pelos de pigmentação mais escura.123 Por sua vez, os tratamentos que usam lasers com comprimentos de onda maiores, durações de pulso mais longas e dispositivos de resfriamento mais eficientes podem diminuir o crescimento de pelos com segurança em pacientes com tipos de pele mais escura.124 Além disso, assim como a eletrólise, a remoção de pelos a laser é mais efetiva quando os pelos estão em fase de crescimento de anagênese.

Apesar da falta de estudos de alta qualidade randomizados e controlados que tenham avaliado o uso do laser ou da fotoepilação no tratamento do crescimento de pelos indesejado,125 uma revisão baseada em evidências de 9 estudos randomizados controlados e de 21 estudos controlados concluiu que a remoção de pelos laser-assistida foi efetiva na redução parcial de curta duração do crescimento de pelos, por um período de até 6 meses após o tratamento, cuja eficácia foi considerada superior à eficácia de outros métodos de eliminação de pelos.126 Todavia, não há evidências de que os tratamentos à base de fotoepilação resultem na eliminação completa e persistente dos pelos. Ao menos 2 estudos demonstraram uma melhora dos escores de qualidade de vida de mulheres com hirsutismo submetidas à epilação a laser.127,128 Neste estudo, 71% das pacientes submetidas à remoção de pelos laser-assistida ficaram satisfeitas com o tratamento recebido, e 61% relataram estar usando menos métodos auxiliares de remoção de pelos do que usavam antes do tratamento a laser.129 A eficácia da remoção de pelos laser-assistida parece aumentar após repetidos tratamentos.126 Entretanto, ainda não foi determinado o número de tratamentos a laser necessário para promover uma eliminação de pelos significativa em vários sítios anatômicos.122 As diretrizes para fotoepilação estabelecidas pela European Society for Laser Dermatology recomendam que ao menos 3 tratamentos sejam realizados para a obtenção de resultados permanentes.123

Segundo um amplo estudo retrospectivo sobre a remoção de pelos laser-assistida, a maioria das pacientes sente uma leve dor transiente e apresenta edema e eritema nos sítios onde os pelos foram removidos a laser. Estes sintomas geralmente se resolvem dentro de algumas horas do tratamento.130 As sequelas menos comuns são a foliculite, formação de bolhas, crostas, hiperpigmentação e hipopigmentação. Os índices de complicação são mais altos entre as pacientes com pigmentação de pele mais escura e exposição recente ao sol. A prevalência dos efeitos colaterais locais varia de acordo com o sítio anatômico tratado, sendo que os efeitos adversos são mais frequentes nas áreas expostas ao sol, em particular nos membros.130

 

Eflornitina tópica

A eflornitina promove a inibição irreversível da enzima ornitina carboxilase. Seu uso foi aprovado pelo FDA para o tratamento tópico do crescimento de pelos facial indesejado.131 A ornitina carboxilase parece ser uma enzima importante no controle do crescimento dos pelos. O tratamento com eflornitina tópica resulta em um crescimento de pelos que são menos visíveis e espessos, mas promove a remoção física destes pelos.20 A absorção sistêmica é mínima com o uso da formulação em creme de eflornitina a 13,9% aplicada nas áreas afetadas, 2 vezes/dia.132 Em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado com placebo, que envolveu 594 mulheres, 58% das pacientes tratadas com eflornitina apresentaram pelo menos alguma melhora subjetiva do crescimento de pelos após 24 semanas de tratamento, em comparação com os 37% das pacientes tratadas com placebo.133 De acordo com um sistema de escores subjetivos estabelecido pelos médicos que conduziram o estudo, 32% das pacientes tratadas com eflornitina durante o estudo apresentaram melhora marcante e foram consideradas sucessos terapêuticos. Contudo, a manutenção da resposta à eflornitina requer tratamento contínuo. Decorridas 8 semanas da suspensão do tratamento, não havia mais nenhuma diferença clínica significativa entre as pacientes tratadas com eflornitina e aquelas que haviam recebido placebo. Dois estudos randomizados e duplo-cegos demonstraram que a adição da eflornitina tópica à terapia a laser resulta em uma remoção de pelos mais rápida,134,135 embora em um dos estudos134 não tenha havido diferença estatística entre os 2 grupos após 34 semanas de tratamento. A eflornitina tópica geralmente é bem tolerada. Os efeitos adversos podem incluir ardor, ferroadas ou formigamento.133

 

Complicações

Além do tratamento dos sintomas clínicos do hiperandrogenismo, as mulheres com SOP requerem monitoramento atento para tratar as anormalidades metabólicas que podem levar ao desenvolvimento de complicações significativas a longo prazo. Como resultado da resistência à insulina subjacente, as mulheres com SOP apresentam risco acentuadamente alto de desenvolverem comprometimento da tolerância à glicose (CTG) e diabetes de tipo 2, quando comparadas à população em geral. Estudos clínicos prospectivos demonstraram prevalência de 31 a 35% de CTG e prevalência de 7,5 a 10% do diabetes de tipo 2 em mulheres com SOP.136,137 Considerando estes riscos aumentados, a American Association of Clinical Endocrinologists e o American College of Endocrinology recomendam a obtenção de um perfil lipídico e a realização do teste de tolerância à glicose oral de 2 horas para as mulheres com SOP.138

 

Prognóstico

Os tratamentos atualmente disponíveis para o hirsutismo apresentam limitações significativas. A resposta à terapia farmacológica e hormonal é tipicamente lenta e incompleta, sendo que uma minoria das pacientes falha em responder. Em um estudo envolvendo 257 mulheres com hiperandrogenismo sintomático, que foram tratadas com terapia hormonal e seguidas durante um período médio de 34 ± 30 meses, 86% das mulheres complacentes com a terapia relataram uma melhora subjetiva do hirsutismo com o tratamento, contudo mais de 60% destas mulheres relataram efeitos colaterais produzidos pela terapia supressora hormonal.14 Além disso, a farmacoterapia aparentemente deve ser continuada por tempo indefinido, para que os resultados obtidos sejam mantidos. Em uma coorte de 81 mulheres que apresentaram melhora significativa dos escores F-G com o uso de espironolactona, CPA ou flutamida, houve recidiva do hirsutismo em 1 ano após a retirada do tratamento.139

A progressão natural do hirsutismo em mulheres afetadas é indefinida. Pelo menos 1 estudo sobre mulheres com SOP comprovou a diminuição dos níveis de testosterona total e testosterona livre com o avanço da idade.140 Além da diminuição normal da densidade de folículos associada ao envelhecimento, as diminuições dos níveis de androgênios podem resultar na melhora clínica do crescimento excessivo de pelos à medida que as mulheres envelhecem.20 Entretanto, outro estudo sugeriu que o hirsutismo é um distúrbio progressivo.141 Apesar destes relatos conflitantes, está claro que o excesso de crescimento de pelos exerce um impacto psicossocial significativo nas mulheres afetadas, ao longo de suas vidas. Nas mulheres com SOP, a ocorrência de hirsutismo está associada à diminuição da qualidade de vida e da satisfação sexual.142 De acordo com os resultados de um questionário autoaplicado, as mulheres com pelos faciais indesejáveis relataram gastar mais de 100 minutos/semana tratando o excesso de crescimento de pelos percebido.143 Além disso, o mesmo estudo relatou que 2/3 das mulheres afetadas checam continuamente a própria aparência no espelho, e que os pelos faciais indesejados acarretam um nível significativo de ansiedade e depressão. Em consequência, o tratamento das potenciais preocupações da paciente e a tranquilização apropriada são componentes essenciais da avaliação clínica e do tratamento das mulheres com queixas de crescimento de pelos excessivo.

 

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