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Biomarcadores Cardiovasculares

Artigo original: Gandhi, U.P, MD. Januzzi Jr, LJ., MD. Cardiovascular Biomarkers. SAM.

Tradução: Paulo Henrique Machado.

Revisão técnica: Dr. Lucas Santos Zambon.

Parul U. Gandhi, MD

Membro da Equipe Clínica e de Pesquisa no Departamento de Medicina da Divisão de Cardiologia do Massachusetts General Hospital (Boston, MA)

James L. Januzzi Jr., MD

Pesquisador Clínico do Roman W. DeSanctis do Departamento de Medicina da Divisão de Cardiologia do Massachusetts General Hospital. Professor de Medicina da Hutter Family Harvard Medical School (Boston, MA)

Resumo

O valor dos biomarcadores em circulação para cuidar de pacientes com doença cardiovascular aumentou de forma significativa nas últimas décadas. A maioria dos dados clínicos tem como focos o uso de peptídeos natriuréticos (PNs) para o diagnóstico, o prognóstico e o gerenciamento de pacientes com insuficiência cardíaca (IC) e as medições nos níveis de troponina cardíaca (Tn) em pacientes com suspeita ou confirmação de síndrome coronariana aguda (SCA). É provável que a razão para a adoção lenta de biomarcadores além dessas duas classes seja a limitação de modos ideais para a aplicação dos ensaios mais recentes. São necessários estudos complementares para esclarecer o uso de biomarcadores ? cuja meta final é simplificar o diagnóstico, o prognóstico e o tratamento de pacientes portadores de condições cardiovasculares complexas. Este artigo apresenta uma revisão do uso de biomarcadores cardiovasculares estabelecidos para IC, SCA e fibrilação atrial (FA). Os Quadros incluem um resumo dos biomarcadores emergentes e estabelecidos, as características do PN tipo B e do PN aminoterminal pró-tipo B (NT-proBNP), os pontos de corte para medição do nível de PNs, o diagnóstico diferencial de concentrações elevadas dos PNs, os biomarcadores em casos de IC com preservação da fração de ejeção, o resumo de testes de gerenciamento dos PNs, a terceira definição universal de infarto agudo do miocárdio (IAM) e orientações para recomendações de biomarcadores nos casos de IC. As figuras descrevem as várias causas de liberação de PNs, o mecanismo complexo da liberação de Tn em pacientes com IC, as etiologias isquêmicas e não isquêmicas da liberação de Tn, o tempo para a liberação de biomarcadores durante os IAMs e os biomarcadores envolvidos na patogênese de FA. Os algoritmos mostram a avaliação de pacientes ambulatoriais com dispneia, no uso clínico de PNs em exames completos, e o uso de Tn para facilitar a escolha de uma estratégia apropriada de gerenciamento de pacientes com SCA.

biomarcadores cardiovasculares

O valor dos biomarcadores em circulação para cuidar de pacientes com doença cardiovascular aumentou de forma significativa nas últimas décadas. Com os aprimoramentos no desenvolvimento de ensaios para marcadores potencialmente úteis, ocorreram também grandes esforços para aperfeiçoar a melhor aplicação desses testes.

A despeito do enorme sucesso na compreensão da biologia dessas substâncias em circulação em pacientes portadores de doenças cardíacas, a maior parte dos dados clínicos tem como focos o uso de peptídeos natriuréticos (PNs) para o diagnóstico, o prognóstico e o gerenciamento de pacientes com insuficiência cardíaca (IC) e as medições dos níveis de troponina cardíaca (Tn) em pacientes com suspeita de síndrome coronariana aguda (SCA). Em parte, a razão para adoção lenta de biomarcadores além dessas duas classes tem sido uma limitação nos modos aplicativos ideais de novos ensaios.

Morrow e Lemos estabeleceram três critérios para biomarcadores úteis:

possibilitar medições rápidas e precisas com tempos curtos de respostas a um custo razoável;

fornecer informações adicionais, isto é, além do que poderia ser constatado a partir de avaliações clínicas completas;

utilizar resultados para facilitar a tomada de decisões clínicas.

O último critério é o mais difícil de todos, embora esforços recentes tenham como foco descobrir a melhor forma de aplicação de marcadores além das Tns, dos PNs e de outros marcadores selecionados. Foi feita, aqui, a revisão do uso de biomarcadores estabelecidos para alguns dos diagnósticos mais comuns em cardiologia: IC, SCA e fibrilação atrial (FA).

O Quadro 1 apresenta um resumo dos biomarcadores emergentes e estabelecidos para um amplo conjunto de doenças cardiovasculares.

Quadro 1

biomarcadores cardiovasculares
Esforço/alongamento miocítico	Família de PNs	NT-proBNP BNP ANP MR-proANP
	ST2 solúvel
	Fator diferenciador do crescimento-15
	Provasopressina C-terminal (copeptina)
Neuro-hormônios	Endotelina-1
	Vasopressina
	Aldosterona
	Angiotensina II
	Proadrenomedulina midregional
Síndrome cardiorrenal	Lipocalina associada à gelatinase de neutrófilos (NGAL)
	N-acetil-ß-glucosaminidase
	Mólecula-1 de lesão renal
	Cistalina C
Trombose	FvW
	D-Dímero
	Ligante solúvel do CD40
Fibrose	ST2 solúvel
	Galectina-3
	Colágeno tipo I do propeptídeo C-terminal
	Colágeno tipo I do telopeptídeo C-terminal
	Pró-colágeno tipo III do peptídeo C-terminal
	Metaloproteinases de matriz
Lesão/Necrose	TnI, TnT e equivalentes de alta sensibilidade
	CKMB
	Proteína tipo cardíaca de ligação com ácidos graxos
Inflamação	CRP; CRP de alta sensibilidade
	Interleucina-6
	Fator de necrose tumoral-a
	Mieloperoxidase
	Proteína A plasmática associada à gravidez
Genômica	MicroRNAs

ANP: peptídeo natriurético atrial; BNP: peptídeo natriurético tipo B; CKMB: creatina quinase-MB; CRP: proteína C-reativa; FvW: fator de von Willebrand; MR-proANP: pró-peptídeo ANP médio regional; NT-proBNP: peptídeo natriurético aminoterminal pró-tipo B; TnI: troponina I; TnT: troponina T.

Insuficiência cardíaca

A IC afeta 5 milhões de pessoas somente nos EUA, e são diagnosticados 800 mil casos a cada ano.² Os biomarcadores foram estudados em pacientes com IC para fins de diagnóstico, prognóstico e gerenciamento. Esta seção apresentará discussões sobre PNs, Tn, galectina-3 e ST2 solúvel (sST2).

Peptídeos natriuréticos

Os PNs (peptídeo natriurético tipo B [BNP] e peptídeo natriurético aminoterminal pró-tipo B [NT-proBNP]) são os biomarcadores de padrão ouro mais recentes para a avaliação e o gerenciamento de pacientes com IC.

Biologia

A classe hormonal de PNs consiste de um grande grupo de peptídeos, sendo que a maioria deles tem efeitos biológicos sobre o tônus vascular, a exemplo do que ocorre com o sal e a eliminação hídrica. Descobriu-se que esses peptídeos são altamente conservados em todas as espécies e mostram evidências de que exercem um papel importante desde os peixes teleósteos³ até os grandes mamíferos.

O primeiro membro dessa família foi descoberto em 1981, época em que Bold e colaboradores isolaram o peptídeo natriurético atrial (em inglês, atrial natriuretic peptide [ANP]) nos tecidos atriais de ratos.⁴O BNP, inicialmente conhecido por PN “cerebral”, foi descoberto em 1988 a partir de tecidos neutros suínos.⁵Trabalhos subsequentes esclareceram a presença de um papel cardiovascular importante do BNP no coração.

A Figura 1 mostra as diversas causas de liberação do PN.

EA: estenose aórtica; EM: estenose mitral; EP: embolia pulmonar; IC: insuficiência cardíaca; IR: insuficiência renal; PN: peptídeo natriurético; RA: regurgitação aórtica; RM: regurgitação mitral; VE: ventrículo esquerdo.

*Estado de débito elevado.

Figura 1 - Causas de liberação do PN.

DÍSTICOS DA FIGURA 1

Higher natriuretic peptide (NP) concentrations	=	Concentrações mais elevadas do PN
Lower natriuretic peptide (NP) concentrations	=	Concentrações mais baixas do PN
Advanced age Female	=	Idade avançada Mulher
Hyperthyrodism	=	Hipertireoidismo
Acute respiratory distress syndrome Obstructive sleep apnea Right heart failure from lung disease Pulmonary hypertension Pulmonary embolism	=	Síndrome do desconforto respiratório agudo Apneia obstrutiva do sono IC direita causada por doença pulmonar Hipertensão pulmonar EP
Flash pulmonar edema	=	Edema pulmonar rápido
Heart failure upstream from LV (MR, MS) Tamponade Pericardial constriction	=	IC no contrafluxo a partir do VE (RM, EM) Tamponamento Constrição pericárdica
Valvular disease affecting LV (AS, AR) Ischemic heart disease Inflamatory and infiltrative cardiomiopathy Arrhytmia	=	Doença valvular afetando o VE (EA, RA) Doença cardíaca isquêmica Cardiomiopatia inflamatória e infiltrativa Arritmia
Cirrhosis*	=	Cirrose*
Obesity	=	Obesidade
Renal failure	=	IR
Sepsis* Critical illness	=	Sepse* Enfermidade crítica

O estímulo principal da ativação do gene do BNP é o estiramento miocárdico,⁶ embora diversos outros fatores possam desencadear a suprarregulação do gene do BNP. O BNP pode ser encontrado nos átrios e nos ventrículos; uma quantidade maior de BNP é produzida nos ventrículos por causa de sua massa maior.⁷

No momento da transcrição e da translação genética, ocorre a sintetização de um pró-peptídeo precursor do aminoácido 108 (proBNP₁₀₈) no interior do cardiomiócito. No momento da liberação, há a clivagem do proBNP₁₀₈ em um fragmento biologicamente ativo do aminoácido 32 (BNP) e em um fragmento N-terminal inerte do aminoácido 76 (NT-proBNP).⁷ O BNP e o NT-proBNP são mensuráveis no sangue periférico.

Dados mais recentes mostram que quantidades substanciais de proBNP₁₀₈ biologicamente inerte e não clivado podem ser liberadas pelo coração, sobretudo no contexto de IC em estado avançado.⁸ Não é possível distinguir o proBNP₁₀₈ do BNP livre com os ensaios usuais.⁹ Por conseguinte, acredita-se que seja um fenótipo prejudicial e inadequado em casos de IC em estado avançado.

Apesar disso, alguns especialistas defendem a realização de medições rotineiras do proBNP₁₀₈. Além dos peptídeos tipo B, o ANP é também liberado pelo coração e possui desencadeadores semelhantes para sua síntese e liberação. Entretanto, ele é armazenado em grânulos densos e liberado mais rapidamente que o BNP (e o NT-proBNP) devido à necessidade de síntese desses últimos peptídeos.⁷

Desenvolveu-se um ensaio sobre o pró-peptídeo ANP médio regional (proANP médio regional [MR-proANP]) para uso clínico.¹⁰Alguns estudos sugeriram que não há nenhuma diferença entre o valor diagnóstico e prognóstico do MR-proANP versus BNP/NT-proBNP.^11,12 Ainda não se sabe se haverá o uso mais generalizado do MR-proANP.

O Quadro 2 mostra uma comparação entre o BNP e o NT-proBNP.

Quadro 2

DADOS COMPARATIVOS ENTRE BNP E NT-proBNP
Características	BNP	NT-proBNP
Aminoácidos	32	76
Peso molecular (kDa)	3,5	8,5
Meia-vida (minutos)	˜20	˜120
Atividade hormonal	Sim	Não
Eliminação	Endopeptidases neutras; eliminação passiva por múltiplos órgãos.	Eliminação passiva por múltiplos órgãos.
Correlação com a TFG	++	+++
Faixa clínica (pg/mL)	0?5.000	0?35.000
Variabilidade biológica	40%	25%

BNP: peptídeo natriurético tipo B; NT-proBNP: peptídeo natriurético aminoterminal pró-tipo B; TFG: taxa de filtração glomerular.

Diagnóstico

Insuficiência cardíaca descompensada aguda. Nos dias atuais, o uso mais comum do BNP e do NT-proBNP é na avaliação de pacientes com insuficiência cardíaca descompensada aguda (em inglês, acutely decompensated heart failure [ADHF]). O teste de referência para o uso de PNs no diagnóstico de ADHF foi o Breathing Not Properly Multinational Study de 2002.¹³

Nesse estudo, a concentração de BNP de 100pg/mL apresentou uma sensibilidade de 90% e uma especificidade de 73% para IC, com uma razão de probabilidades (em inglês, odds ratio [OR]) de 29,60 para o diagnóstico de ADHF. Esse nível de desempenho foi muito mais preciso em comparação com quaisquer outras descobertas feitas em históricos ou em exames físicos.¹³

Da mesma forma que esse estudo, o teste ProBNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department (Pride) avaliou o uso do NT-proBNP em pacientes dispneicos que se apresentaram ao departamento de emergência. De uma forma análoga, o NT-proBNP teve uma sensibilidade de 90% e uma especificidade de 85%; além disso, o nível elevado de NT-proBNP foi um forte indicador de ADHF (OR de 44).¹⁴

Os pontos de corte para o BNP e o NT-proBNP para exclusão e diagnóstico de ADHF são distintos. Os médicos deveriam levar em conta que a concentração “normal” de BNP e NT-proBNP é consideravelmente mais baixa em pacientes com ADHF; por conseguinte, concentrações com valor preditivo negativo (VPN) elevado para excluir a presença de ADHF são bem mais baixas em comparação com aquelas com valor preditivo positivo (VPP) elevado para identificar o diagnóstico.

As variáveis clínicas devem sempre ser usadas em combinação com o conhecimento da fisiologia e com o diagnóstico diferencial de concentrações do PN para facilitar a interpretação dos valores conhecidos por “zona cinzenta” entre a “exclusão” e a “inclusão” de limiares.¹⁵

Cabe observar que, embora seja um único limiar de NT-proBNP de 900pg/mL, em comparação com o limiar documentado de um BNP de 100pg/mL no Breathing Not Properly Multinational Study, a estratificação por grupo etário de NT-proBNP melhorou o VPP do marcador (particularmente em idosos) e diminuiu a probabilidade de resultados na zona cinzenta.¹⁶

Além disso, ao interpretar as concentrações dos PNs, é imprescindível observar que, além do fator idade, as concentrações do BNP e NT-proBNP aumentam na presença de problemas na função renal ou com a maior complexidade de doenças cardíacas estruturais e tendem a ser baixas em pacientes obesos.^17,18

Em geral, surgem áreas com algumas dificuldades na avaliação de pacientes com insuficiência cardíaca crônica (ICC) e com sintomas que poderão indicar a ocorrência de alguma alteração no estado clínico. Nesses indivíduos, as medições nas concentrações do BNP e do NT-proBNP podem ser bastante úteis para verificar a existência de alguma descompensação. Nesse contexto, as concentrações elevadas em 25% acima de um nível prévio estável na “linha de base” podem ser indicações de exacerbação da IC, em combinação com sinais e sintomas apropriados dessa condição.^19,20

Insuficiência cardíaca crônica. Ainda que sejam mais amplamente utilizados na avaliação de ADHF, o BNP e o NT-proBNP são, de fato, úteis para a aplicação diagnóstica em situações menos críticas. Vários estudos clínicos mostraram que eles podem ser usados como adjuvantes nas avaliações clínicas de pacientes com dispneia e com possível IC subjacente.^21,22

Nesse sentido, foi apresentada a sugestão de que o VPN do BNP e do NT-proBNP deveria ser determinado nas instituições de atendimento primário; valores abaixo do limiar do VPN excluem o diagnóstico de IC com um grau elevado de confiança. Por outro lado, valores acima desses limiares indicam que é necessário fazer um exame completo.

Insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFpEF). A síndrome da HFpEF ? definida como a IC que afeta pacientes com fração de ejeção ventricular esquerda (Feve) igual ou superior a 50% ? afeta todos os indivíduos com IC, sendo que a incidência continua a se elevar.^23,24

Prognóstico

Além do uso nos diagnósticos de IC, os PNs têm um papel fundamental nos prognósticos de pacientes com essa condição, sendo que as orientações mais recentes dos órgãos American College of Cardiology Foundation/American Heart Association (ACCF/AHA) atribuíram uma recomendação de nível de evidência A de Classe I para esse propósito.²⁵

O Quadro 3 apresenta os pontos de corte para medições de PNs.

Quadro 3

PONTOS DE CORTE PARA MEDIÇÕES DE PEPTÍDEOS NATRIURÉTICOS
Cenário clínico		Valor de corte
Para excluir ADHF	BNP	<30?50pg/mL
Para excluir ADHF	NT-proBNP	<300pg/mL
Para excluir ADHF ? Estratégia com um único ponto de corte	BNP	<100pg/mL
Para excluir ADHF ? Estratégia com um único ponto de corte	NT-proBNP	<900pg/mL
Estratégia com diversos pontos de corte	BNP, abordagem da “zona cinzenta”	<100pg/mL, para excluir; 100?400pg/mL, “zona cinzenta”; >400pg/mL, para incluir.
	NT-proBNP, abordagem com “estratificação por idade”	<450pg/mL para idade <50 anos; <900pg/mL para idades entre 50?75 anos; <1.800pg/mL para idades >75 anos.
Pontos de corte no atendimento primário	BNP, abordagem da “zona cinzenta”	20pg/mL (assintomático); 40pg/mL (sintomático).
	NT-proBNP, abordagens com “estratificação por idade”	<125pg/mL para idades <75 anos; <450pg/mL para idades =75 anos ou <50pg/mL para idades <51 anos; <75pg/mL para idades entre 50?75 anos; <250pg/mL para idades >75 anos.

ADHF: insuficiência cardíaca descompensada aguda; BNP: peptídeo natriurético tipo B; IC: insuficiência cardíaca; NT-proBNP: peptídeo natriurético aminoterminal pró-tipo B.

Insuficiência cardíaca descompensada aguda. Conclui-se, no caso de pacientes com ADHF que se apresentam no departamento de emergência, que concentrações de NT-proBNP acima de 986pg/mL são os preditores independentes mais fortes de morte após 1 ano em análises multivariáveis com OR de 2,88, com possibilidade de se estender para 4 anos após a apresentação.^26,27

Da mesma forma, as concentrações do BNP medidas no departamento de emergência foram fortes preditoras de admissão hospitalar para tratamento de IC e de morte.²⁸ Além disso, os valores da zona cinzenta não deveriam ser considerados “negativos”, tendo em vista que estão associados a um aumento de risco em comparação com os resultados verdadeiramente negativos.¹⁵

Quadro 4

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE CONCENTRAÇÕES ELEVADAS DE PEPTÍDEO NATRIURÉTICO

Etiologias cardíacas

IC (biventricular)

SCA

HVE

Doença cardíaca valvular

Doença pericárdica

Arritmias atriais, cardioversão

Miocardite

Cirurgia cardíaca

Anormalidades congênitas, incluindo derivações

Anemia

Idade avançada

Apneia obstrutiva do sono

Hipertensão pulmonar

Queimaduras críticas

Insultos metabólicos tóxicos (i.e., quimioterapia)

Sepse

EP: embolia pulmonar; HVE: hipertrofia ventricular esquerda; IC: insuficiência cardíaca; IR: insuficiência renal; SCN: síndrome coronariana aguda.

É importante observar que, após um episódio de descompensação, as pré-descargas de concentrações de PN são bem mais fortes para determinar o prognóstico. Um estudo retrospectivo de grande porte constatou que o resultado da descarga era superior para prever a mortalidade de 1 ano e a necessidade de nova hospitalização.²⁹

Outro estudo recente que avaliou alterações na concentração de NT-proBNP durante períodos de hospitalização mostrou que um número menor de reduções de menos de 50% estava associado a um risco 57% mais elevado de readmissão hospitalar ou morte, em comparação com aquelas que haviam sofrido uma redução de mais de 50%, sendo que esse fato era independente da idade, do nível de creatinina, da presença de NT-proBNP na admissão e de fração de ejeção ventricular esquerda, entre outros fatores.³⁰

Embora ainda não se saiba se a intervenção para concentrações especificamente mais baixas do BNP ou do NT-proBNP durante o curso da hospitalização para tratamento de ADHF está associada a melhores resultados, é razoável medir novamente as concentrações de cada um desses peptídeos após o tratamento para assegurar que houve alguma redução substancial.

A Figura 2 contém um algoritmo que mostra a avaliação de pacientes ambulatoriais com dispneia na clínica usando PNs no exame completo.

ECG: eletrocardiograma; IC: insuficiência cardíaca; PNs: peptídeos natriuréticos.

Figura 2 - Algoritmo que mostra a avaliação de pacientes ambulatoriais com dispneia na clínica usando PNs no exame completo.

DÍSTICOS DA FIGURA 2

Signs and symptoms of possible heart failure	=	Sinais e sintomas de uma possível IC
Physical examination, ECG, basic metabolic panel, NP concentration	=	Exame físico, ECG, painel metabólico básico, concentração do PN
? NP concentration	=	? concentração do PN
? NP concentration	=	?? concentração do PN
Cardiovascular workup	=	Exame cardiovascular completo
Search for noncardiac sources of symptoms	=	Procurar fontes não cardíacas dos sintomas

Insuficiência cardíaca crônica. As medições dos PNs ainda são prognósticas para pacientes com IC crônica; cada aumento de 100pg/mL no BNP corresponde a uma elevação de 25% no risco relativo de morte.³¹ Além disso, alterações nas concentrações de BNP e NT-proBNP ao longo do tempo ainda têm valor prognóstico e representam uma melhor abordagem para a estratificação de risco do que uma simples medição pontual.^32,33 O BNP e o NT-proBNP também são prognósticos nos casos de HFpEF.

Gerenciamento

Insuficiência cardíaca descompensada aguda. Ainda que as alterações no BNP ou no NT-proBNP sejam substancialmente prognósticas durante o tratamento de ADHF, o papel da terapia orientada por PNs nessa situação ainda não foi totalmente esclarecido.²⁵

O Quadro 5 apresenta os biomarcadores em IC com fração de ejeção preservada.

Quadro 5

BIOMARCADORES EM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA COM FRAÇÃO DE EJEÇÃO PRESERVADA
Biomarcadores	Diagnóstico	Prognóstico
PNs	Embora permaneçam diagnósticos, as concentrações são mais baixas em comparação com HFrEF;¹⁸⁸ os pontos de corte são idênticos, porém ligeiramente menos sensíveis.^189,190	Fator muito importante para prever mortalidade por todas as causas;¹⁹¹ para uma determinada concentração de BNP, o prognóstico é tão fraco quanto aquele para pacientes com HFrEF.¹⁸⁸
Tn	?*	Níveis elevados de TnT estão associados a piores resultados em pacientes com ADHF.⁵⁹
sST2	?*	Concentrações mais baixas em comparação com HFrEF, embora mantenha a significância prognóstica.¹⁹²
Galectina-3	?*	Possivelmente tenha melhor valor prognóstico em comparação com HFrEF.¹⁹³

ADHF: insuficiência cardíaca descompensada aguda; HFrEF: insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; PNs: peptídeos natriuréticos; sST2: ST2 solúvel; TnT: troponina T.

*Falta de dados para indicação. Cabe observar que não houve nenhum estudo específico que investigou o uso de biomarcadores no gerenciamento de pacientes com IC e fração de ejeção preservada.

Insuficiência cardíaca crônica. Tanto o BNP quanto o NT-proBNP têm um papel bem definido no diagnóstico e no prognóstico de IC, sendo que as medições seriais são mais importantes que as pontuais. É interessante observar que as terapias que oferecem benefícios para o prognóstico de IC têm, também, a tendência de apresentar concentrações mais baixas de BNP e de NT-proBNP.³⁴

Esse fato levanta algumas dúvidas sobre a utilidade desses biomarcadores no tratamento de ICC; continuam em evolução os estudos que avaliam se o BNP ou o NT-proBNP podem orientar o gerenciamento dos casos de ICC.

O Quadro 6 apresenta o resumo dos testes de gerenciamento de PNs.

Quadro 6

RESUMO DOS TESTES DE GERENCIAMENTO DE PEPTÍDEOS NATRIURÉTICOS
Estudo	Número de Pacientes	HFpEF	Alvo do PN	Nível de PN mais baixo no braço do estudo	Tratamento ativo diferente do braço de controle	Resultado
Starbrite¹⁹⁴	130	Não	BNP na alta hospitalar (=450pg/mL).	Não	Sim	Negativo
Prima¹⁹⁵	345	Sim	NT-proBNP na alta hospitalar.	Não	Não	Negativo
Signal-HF¹⁹⁶	252	Não	NT-proBNP 50% abaixo do valor de entrada do teste.	Não	Não	Negativo
Upstep¹⁹⁷	279	Não	BNP <150pg/mL para idades <75 anos; BNP <300pg/mL para idades =75 anos.	Não relatado	Não	Negativo
Time-CHF¹⁹⁸	499	Não	NT-proBNP <400pg/mL para idades <75 anos; NT-proBNP <800pg/mL para idades <75 anos.	Não	Sim	Neutro, mas com tendência positiva.
Battle-Scarred¹⁹⁹	364	Sim	NT-proBNP <1.270pg/mL.	Não	Sim	Neutro, mas com tendência positiva.
Troughton et al.³⁵	69	Não	NT-proBNP <1.692pg/mL.	Sim	Não	Positivo
Stars-BNP²⁰⁰	220	Não	BNP <100pg/mL.	Sim	Sim	Positivo
Berger et al.²⁰¹	278	Não	NT-proBNP =2.200pg/mL.	Sim	Sim	Positivo
Protect²⁰²	151	Não	NT-proBNP <1.000pg/mL.	Sim	Sim	Positivo

BNP: peptídeo natriurético tipo B; HFpEF: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada; PN: peptídeo natriurético; NT-proBNP: peptídeo natriurético aminoterminal pró-tipo B.

Depois do estudo seminal realizado no ano de 2000 por Troughton e colaboradores, o qual apresentou melhores resultados nos casos em que se utilizou apenas o tratamento clínico padrão,³⁵ diversos estudos passaram a considerar esse tipo de abordagem, produzindo resultados mistos.

Como esses estudos não conseguiram detectar nenhum benefício em relação à mortalidade, foi necessário fazer uma metanálise para demonstrar a real existência de algum benefício na sobrevida variando de 25 a 30% com o tratamento orientado por PNs, em especial nos casos de pacientes com idades abaixo de 75 anos.^36-38 Essa pergunta será finalmente respondida pelo teste Guiding Evidence Based Therapy Using Biomarker Intensified Treatment (Guide-IT), que se encontra atualmente em andamento (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01685840).

Apesar dos avisos de alerta descritos, surgiram vários conceitos fundamentais no contexto de estudos de tratamento de IC orientado por PNs. Os testes que, de forma comprovada, melhoraram os resultados usaram alvos mais baixos, com quedas significativas no nível de PNs, receberam mais visitas no braço orientado por biomarcadores e, com base nas orientações, aumentaram a titulação das medicações além dos diuréticos de alça.³⁴

Além disso, a terapia para tratamento de IC orientada pelo NT-proBNP foi associada a uma melhor qualidade de vida em 50 pacientes que haviam sido tratados com essa abordagem³⁹ e, aparentemente, esse tipo de tratamento está associado a melhoras nas dimensões e nas funções ventriculares no lado esquerdo, em comparação com a terapia padrão para IC.⁴⁰

Dois estudos mostraram que o tratamento orientado pelo NT-proBNP pode ter uma boa relação custo-benefício.^41,42 Nos casos de abordagens terapêuticas agressivas para tratamento de IC, é natural que surjam dúvidas sobre segurança, ainda que as análises dos maiores estudos feitas até o momento tenham demonstrado a segurança da terapia orientada por biomarcadores.⁴³

Rastreamento/Prevenção

O valor de um biomarcador que possa identificar a presença de alguma doença cardíaca estrutural, assim como o risco do início de IC em pacientes aparentemente normais no tratamento primário é substancial. No que diz respeito a esse tema, os PNs foram investigados em indivíduos assintomáticos com o objetivo de identificar a presença de alguma doença cardíaca estrutural, como disfunção ventricular esquerda (DVE) assintomática ou anormalidades diastólicas, além de preverem o risco do início de IC.

Alguns estudos sugeriram que, embora as concentrações do BNP ou do NT-proBNP estejam associadas a fenótipos de risco mais elevado para o início de doenças cardíacas, elas são apenas substitutos fracos para a presença de DVE sistólica ou diastólica na ecocardiografia.^44,45 A ligação entre BNP e NT-proBNP em relação a eventos cardiovasculares (incluindo início de IC) indica que esses biomarcadores podem revelar um fenótipo intermediário ou pré-clínico que não consiga ser detectado por meio dos estudos de imagens usuais.

A despeito da incapacidade para usar o BNP e o NT-proBNP como ferramentas de rastreamento para detectar doenças cardíacas específicas, esses marcadores conseguem prever o início de eventos de IC em indivíduos aparentemente normais. No Framingham Heart Study, os indivíduos com concentrações de BNP acima do 80º percentil tinham taxa de risco (em inglês, hazard ratio [HR]) ajustada de 3,07 para início de IC futura; as contrações do BNP também foram preditoras de mortalidade e de outros eventos cardíacos.⁴⁶

De uma maneira análoga, em uma população relativamente idosa que participou do Cardiovascular Health Study, as concentrações do NT-proBNP na linha de base e no acompanhamento previam o início de IC, sobretudo no contexto de elevação das concentrações nas medições seriais.⁴⁷

Ao informar possíveis intervenções em pacientes de atendimento primário com valores elevados dos PNs, dados recentes deram suporte ao valor potencial das estratégias que se baseiam nas concentrações do BNP ou do NT-proBNP para intensificar os cuidados de indivíduos nas clínicas de atendimento primário. Por exemplo, em um dos estudos, a redução de 40% no desenvolvimento de DVE ou IC clínica foi observada em pacientes com cuidados intensivos e com BNP acima de 50pg/mL.⁴⁸

Em outro teste envolvendo pacientes com diabetes melito, a administração de cuidados mais agressivos estimulados pela identificação de níveis de NT-proBNP superiores a 125pg/mL resultou na redução de 65% na hospitalização ou na incidência de morte causada por eventos cardiovasculares no acompanhamento de 2 anos.⁴⁹ Dados do Cardiovascular Health Study sugerem que a prática frequente de exercícios físicos diminui a probabilidade de elevação no NT-proBNP, com a consequente melhora no prognóstico.⁵⁰

Troponina

A Tn foi usada principalmente no diagnóstico de SCA e ganhou importância no contexto de IC ? sobretudo no prognóstico de IC aguda (ICA) e ICC. A etiologia da elevação no nível de Tn em pacientes com IC é multifatorial, de modo que é extremamente importante conhecê-la. Com a evolução da nomenclatura de várias formas de infarto agudo do miocárdio (IAM), a Tn passou a ter um papel fundamental em relação à IC.⁵¹

Diagnóstico

Em primeiro lugar, embora a medição da Tn não seja aplicada como ferramenta diagnóstica para IC, sempre que se observar uma elevação na concentração de Tn em pacientes com IC (sobretudo no contexto de ICA), é importante verificar se essa elevação é secundária a um IAM tipo I causado por rompimento de placa ou ulceração.⁵¹

De maneira geral, a elevação no nível de Tn em casos de IC é produzida por IAM tipo II, observado em estados de desequilíbrio entre suprimento e demanda causado por elevações na pressão e estresse nas paredes, levando a uma isquemia subendocárdica.⁵¹ A Figura 3 apresenta outros mecanismos da liberação de Tn em pacientes com IC.⁵²

DAC: doença da artéria coronária; IC: insuficiência cardíaca; Tn: troponina.

Figura 3 - Mecanismo complexo da liberação de Tn em pacientes com IC.

Fonte: Kocil RD e colaboradores, com autorização da Elsevier.⁵²

DÍSTICOS DA FIGURA 3

Increased wall stress	=	Aumento do estresse na parede
Epicardial CAD	=	DAC epicárdico
Reversible injury	=	Lesão reversível
Oxidative stress	=	Estresse oxidativo
Cardiac troponin release	=	Liberação de Tn cardíaca
Neurohormonal activation	=	Ativação neuro-hormonal
Myocite apoptose	=	Apoptose miocítica
Troponin degradation products	=	Produtos da degradação da Tn
Altered calcium handing	=	Alteração no tratamento do cálcio
Inflamatory citokines	=	Citocinas inflamatórias

Prognóstico

A maior parte dos dados sobre a liberação de Tn nos casos de IC informa seu papel no prognóstico e tem suporte orientador para essa indicação. As orientações dos ACCF/AHA para IC atribuem uma recomendação de Classe I para medições dos níveis de Tn nos casos de ADHF.²⁵

Insuficiência cardíaca descompensada aguda. De acordo com o Acute Decompensated Heart Failure National Registry (Adhere), 62% dos pacientes hospitalizados com ADHF apresentaram Tn positiva com um ensaio convencional (TnI =1µg/L ou TnT =0,1µg/L), sendo que tinham taxa de mortalidade hospitalar significativamente mais elevada ? de 8,0% em comparação com 2,7% dos pacientes sem Tn positiva (p <0,001), com uma OR ajustada para morte de 2,55.³³

Com o advento de ensaios de Tn ainda mais sensíveis (hsTn), um percentual bem mais elevado de indivíduos com IC passou a ter concentrações mensuráveis desse marcador; nesse contexto, foram observados valores prognósticos ainda mais elevados no teste.

O Quadro 7 apresenta a terceira definição universal de IAM.⁹⁰

Quadro 7

TERCEIRA DEFINIÇÃO UNIVERSAL DE INFARTO AGUDO DO MIOCÁRDIO
Tipo 1: IAM espontâneo	Relacionado a rompimento de placa, ulceração, fissura, erosão, dissecção com trombo intramural ou coronariano, resultando na redução do fluxo sanguíneo no miocárdio ou em embolização distal com necrose miocítica.
Tipo 2: IAM secundário a um desequilíbrio isquêmico	Lesão miocárdica resultante de um desequilíbrio entre o suprimento e a demanda de oxigênio miocárdico como disfunção endotelial coronariana, vasoespasmo, embolia coronariana, arritmia, anemia, insuficiência respiratória, hipotensão, hipertensão ± HVE.
Tipo 3: IAM resultando em morte nos casos em que os resultados dos biomarcadores não estão disponíveis	Morte cardíaca com sintomas que sugerem isquemia miocárdica e alterações presumidas em um novo ECG ou bloqueio do ramo esquerdo, tendo a morte ocorrido antes da coleta de amostras de sangue (ou no caso, raro, de ter havido coleta de amostras) ou antes da elevação nas concentrações do biomarcador.
Tipo 4a: IAM relacionado à ICP	Elevação na Tn >5xLSR do 99º percentil com valores normais na linha de base ou Tp >20% se os valores na linha de base forem elevados, forem estáveis ou estiverem em queda, mais um, no mínimo, dos seguintes sintomas: (a) sintomas de isquemia miocárdica; (b) novas alterações isquêmicas no ECG ou novo bloqueio no ramo esquerdo; (c) perda angiográfica de patência de uma grande artéria coronariana ou de um ramo, fluxo lento, sem fluxo, ou embolização; (d) imagens com nova perda de miocárdio viável ou novo movimento anormal da parede regional.
Tipo 4b: IAM relacionado à trombose por stent	Trombose causada por stent detectada por angiografia coronariana ou autópsia no contexto de isquemia miocárdica com elevação e/ou queda de biomarcadores, com, pelo menos, um valor >LSR do 99º percentil.
Tipo 5: IAM relacionado à CRM	Elevação dos biomarcadores cardíacos >10xLSR do 99º percentil em pacientes com Tn normal na linha de base com um, ou mais, dos seguintes fatores: (a) novas ondas Q patológicas ou bloqueio do ramo esquerdo no ECG; (b) oclusão por novo enxerto angiográfico ou nova oclusão de artéria nativa; (c) imagens com nova perda de miocárdio viável, nova anormalidade motora na parede regional.

CRM: cirurgia de revascularização do miocárdio; ECG: eletrocardiograma; HVE: hipertrofia ventricular esquerda; ICP: intervenção coronariana percutânea; IAM: infarto agudo do miocárdio; LSR: limite superior de referência; Tn: troponina.

No exame, por exemplo, de pacientes com concentrações convencionais de Tn abaixo de 0,03ng/mL, o ensaio altamente sensível da TnT (hsTnT) melhorou a previsão de morte. Além disso, as concentrações de hsTnT acima de 20pg/mL foram associadas a um risco mais elevado de morte, com HR de 4,7 (IC 95%, 1,6?13,8; p = 0,005).⁵⁴Resultados semelhantes foram obtidos com a hsTnI.⁵⁵

Insuficiência cardíaca crônica. Utilizando-se um ensaio convencional e um ensaio altamente sensível, a TnT foi estudada em, aproximadamente, 4 mil pacientes com ICC estável, de acordo com o Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT), detectada em 10,4 e 92,0% da população, respectivamente. Nas medições com um ensaio convencional, a TnT foi associada à mortalidade (HR 2,08, IC 95%, 1,72?2,52) e nas situações em que a hsTnT foi adicionada nos modelos de previsão de risco, ocorreu uma melhora significativa no valor prognóstico.⁵⁶

A hsTnT foi estudada posteriormente em 5.284 pacientes utilizando-se medições seriais nos testes Val-HeFT e no Gruppo Italiano per lo Studio dela Sopravvivenza nell’Insufficienza Cardiaca-HF (GISSI-HF), sendo que as elevações nas concentrações da hsTnT ao longo do tempo foram associadas a uma elevação na taxa de mortalidade por todas as causas com HR de 1,59 (1,39?1,82) e de 1,88 (1,50?2,35), respectivamente.⁵⁷

Aparentemente, as concentrações elevadas de Tn permitem prever não apenas o risco de morte, mas também o declínio na função ventricular em pacientes com IC.⁵⁸ Acredita-se que as concentrações de TnT e TnI (sobretudo nas medições com ensaios altamente sensíveis) forneçam informações prognósticas úteis nos casos de HFpEF.

Gerenciamento

Além do diagnóstico de IAM e da estratificação de risco, até o momento não foi realizado nenhum estudo que tenha usado medições de Tn para facilitar o gerenciamento específico de pacientes com IC.

Prevenção/Rastreamento

Entre os pacientes saudáveis de uma determinada comunidade, os indivíduos com níveis detectáveis de TnT apresentaram aumento no risco de morte cardiovascular e de mortalidade por todas as causas.⁶⁰ Com embasamento no ensaio hsTnT, mesmo pequenas elevações (=0,003µg/L) foram associadas a um aumento no risco de mortalidade e de IC no estudo Atherosclerosis Risk in Communities (Aric);⁶¹ da mesma forma, concentrações detectáveis de hsTnT no Dallas Heart Study foram associadas a estruturas cardíacas anormais e a uma elevação no risco de mortalidade por todas as causas.⁶²

Além disso, no Cardiovascular Health Study, as concentrações de hsTnT foram preditoras do início de IC e de morte nos anos subsequentes, embora as elevações nas concentrações de hsTnT tenham apresentado melhores prognósticos de IC, em comparação com a medição isolada na linha de base.⁶³Resultados prognósticos foram documentados com a hsTnT em estudos comunitários. Por exemplo, no Framingham Heart Study, as concentrações de hsTnT foram preditoras do início de IC e de eventos cardiovasculares, mesmo nas situações em que foram ajustadas para o BNP.⁶⁴

Nos dias atuais, a exigência terapêutica de níveis elevados de hsTnT em pacientes comunitários sem doença cardíaca óbvia ainda não está suficientemente clara. Entretanto, no Cardiovascular Health Study, a elevação no hsTnT foi reduzida com quantidades maiores de exercícios aeróbicos,⁵⁰ o que implicou no benefício de uma maior atenção à saúde cardiovascular.

St2 solúvel e galectina-3

O ST2 solúvel e a galectina-3 são dois biomarcadores recentes com ligações biológicas com a fibrose. O ST2 é um membro da família de receptores da interleucina-1 que é liberado em resposta ao esforço miocárdico,⁶⁵ à remodelagem e à fibrose.⁶⁶A galectina-3 é expressa por macrófagos e está associada à fibrose cardíaca.⁶⁷ Esses dois marcadores foram investigados extensivamente para prognóstico de IC, e ambos estão disponíveis para uso em diversos mercados, incluindo EUA e Europa. Nenhum deles têm alguma utilidade para o diagnóstico de IC.^68,69

Prognóstico

Insuficiência cardíaca descompensada aguda. O ST2 solúvel está entre os mais fortes biomarcadores usados na previsão de eventos de IC e morte. Por exemplo, no estudo Pride, concentrações elevadas de sST2 foram associadas ao aumento no risco de mortalidade, mesmo quando foram ajustadas para uma ampla gama de variáveis clínicas e para outros biomarcadores com HR de 9,3 (IC 95%, 1,3?17,8; p = 0,03).⁷⁰

Mais recentemente, o ST2 solúvel foi investigado em cerca de 5 mil pacientes com ADHF, e comprovou-se que é o mais forte biomarcador para previsão de morte, mesmo nas situações em que é adicionado aos fatores clínicos padrões usados na previsão de riscos.⁷¹ Além disso, nas medições seriais, os pacientes que apresentaram concentrações persistentemente elevadas do sST2 apresentaram as taxas de mortalidade mais elevadas (50%), em comparação com aqueles que tiveram concentrações baixas (3%).⁷²

O valor prognóstico do ST2 solúvel esteve presente nos casos de ADHF mesmo quando foi ajustado para outros biomarcadores e claramente mais substancial nas medições seriais. Da mesma forma, a galectina-3 foi investigada em pacientes com ADHF. No estudo Pride, a galectina-3 apresentou uma OR de 10,3 (p <0,01) para a mortalidade de 60 dias em análises multivariáveis que incluíram o NT-proBNP.⁶⁹

Ademais, a galectina-3 continuou prognóstica depois de 4 anos, sendo que os pacientes apresentaram dispneia com IC e concentrações elevadas desse biomarcador com uma taxa de mortalidade de 63%, em comparação com 37% naqueles com concentrações de galectina-3 abaixo da mediana.⁷³ Aparentemente, a importância prognóstica da galectina-3 é mais modesta em comparação com o ST2 solúvel.

Insuficiência cardíaca crônica. O ST2 solúvel e a galectina-3 foram estudados para previsão de risco em pacientes com ICC. O ST2 solúvel foi investigado em 910 pacientes que participaram do teste Heart Failure: A Controlled Trial Investigating Outcomes of Exercise Training (HF-Action) e foi associado de forma significativa a resultados adversos, incluindo morte e hospitalização, tanto em análises univariáveis como em análises ajustadas, após o controle para variáveis clínicas e concentrações dos PNs.⁷⁴

Outro estudo também avaliou o uso de ST2 solúvel em pacientes ambulatoriais crônicos com IC e chegou à conclusão que os pacientes no tercil mais alto de ST2 solúvel (>36,3ng/mL) tinham uma HR ajustada de 1,9 (IC 95%, 1,3?2,9; p = 0,002) para eventos adversos, em comparação com o tercil mais baixo; nesta análise, o sST2 foi adicionado ao NT-proBNP e ao Seattle Heart Failure Model, sendo que, aproximadamente, 15% de pacientes foram reclassificados em categorias de risco diferentes.⁷⁵

No estudo ProBNP Outpatient Tailored Chronic Heart Failure Therapy (Protect), as concentrações seriais do ST2 solúvel foram preditoras mais fortes de risco que o NT-proBNP, o hsTNT, a galectina-3 ou a função renal.⁷⁶ Além de preverem o risco de complicações cardiovasculares graves, as concentrações do ST2 solúvel conseguem antever a ocorrência de remodelagens ventriculares.

Em paralelo, a galectina-3 também foi estudada em indivíduos com ICC. Uma dessas investigações incluiu pacientes do Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure (Corona) e dos testes Coordinating Study Evaluating Outcomes of Advising and Counseling in Heart Failure (Coach), e relatou que o aumento na concentração da galectina-3 de, pelo menos, 15% estava associado a uma taxa de mortalidade e de hospitalização bem mais elevada nos casos de pacientes que não haviam apresentado nenhuma alteração ou declínio na concentração da galectina-3.⁷⁷

A utilidade das medições da galectina-3 ao longo do tempo foi investigada posteriormente em um subestudo do teste Protect, que demonstrou que as medições seriais adicionaram informações prognósticas complementares e que a galectina-3 deveria também ser utilizada na previsão de remodelagem ventricular esquerda por ecocardiografia.⁷⁸

Da mesma forma como nos casos de ADHF, pelo que se pode observar, o mérito prognóstico da galectina-3 é mais modesto em comparação com o ST2 solúvel, e foi claramente inferior em uma comparação direta entre os dois marcadores.⁷⁹ Levando-se em consideração o crescimento rápido do campo de biomarcadores, esse tipo de avaliação ganhará mais importância e ressaltará a necessidade de análises mais rigorosas e meticulosas.⁸⁰

Gerenciamento

Não há estudos prospectivos que tenham avaliado as orientações de tratamento em pacientes com IC usando os biomarcadores ST2 solúvel e galectina-3. Entretanto, algumas análises retrospectivas sugerem que há uma interação entre o ST2 solúvel e os ß-bloqueadores^76,81 e com a terapia com valsartana,⁸² de modo que as concentrações de sST2 permitiram prever benefícios específicos com sua utilização, e a aplicação desses medicamentos abaixaram reciprocamente os valores do ST2 solúvel.

Ademais, no estudo Corona, valores baixos de galectina-3 identificaram os pacientes com ICC, nos quais o tratamento com rosuvastatina não havia produzido nenhum benefício.⁸³ A realização de outros estudos prospectivos para analisar o uso desses novos marcadores é imprescindível para orientar a terapia para tratamento de IC.

Rastreamento/Prevenção

O ST2 solúvel e a galectina-3 foram estudados em coortes de pacientes assintomáticos para avaliar riscos cardiovasculares futuros. Em cerca de 3 mil participantes do Framingham Heart Study, as medições do sST2 fizeram parte do painel de marcadores e, em análises ajustadas, foram associadas com morte (HR 1,32; IC 95%, 1,20?1,46; p <0,001), com IC (HR 1,45; IC 95%, 1,23?1,70; p <0,001) e com eventos cardiovasculares graves (HR 1,23; IC 95%, 1,10?1,39; p <0,001), mesmo quando foram ajustadas para variáveis clínicas e outros biomarcadores, incluindo o hsTnI.⁶⁴

A galectina-3 também foi investigada no Framingham Heart Study e, em análises multivariáveis, descobriu-se que estava associada ao risco de IC incidente (HR 1,23; IC 95%, 1,04?1,47; p = 0,02) e à mortalidade por todas as causas (HR 1,15; IC 95%, 1,04?1,28; p = 0,01).⁸⁴ Nos dias atuais, as implicações terapêuticas de concentrações elevadas desses marcadores não são muito claras no contexto de atendimento primário.

Recomendações das orientações

O Quadro 8 apresenta um sumário de recomendações das orientações da ACCF/AHA para o uso de biomarcadores em casos de IC.²⁵

Quadro 8

RECOMENDAÇÕES DE BIOMARCADORES EM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
Biomarcador	Indicação	Classe de Recomendação (Nível de Evidência)
PNs	Diagnóstico/exclusão de IC (aguda e ambulatorial)	I (A)
	Prognóstico de IC (aguda e ambulatorial)	I (A)
	Terapia orientada (ambulatorial)	IIa (B)
	Terapia orientada (aguda)	IIb (C)
Biomarcadores de lesão (Tn)	Prognóstico (agudo e ambulatorial)	I (A)
Biomarcadores de fibrose (sST2 e galectina-3)	Prognóstico (agudo)	IIb A)
Biomarcadores de fibrose (sST2 e galectina-3)	Prognóstico (ambulatorial)	IIb (B)

IC: insuficiência cardíaca; PNs: peptídeos natriuréticos; sST2: ST2 solúvel; Tn: troponina.

Aterosclerose e síndrome coronariana aguda

Em última análise, o processo de doença da aterosclerose leva ao desenvolvimento de DAC e da SCA. Embora a mortalidade causada pela DAC esteja declinando,⁸⁵ esse tipo de doença continua a afetar a metade dos homens e um terço das mulheres na meia idade,⁸⁶ sendo que em torno de 1,1 milhões de pacientes foram diagnosticados com SCA em 2010, entre os quais 74% tinham IC.⁸⁷

Os biomarcadores cardíacos desempenham um papel fundamental no diagnóstico de IAM, e também têm sido usados para o prognóstico e o rastreamento de pacientes. Essa seção apresenta uma revisão do papel desempenhado pela Tn (incluindo a hsTn), da fração MB da creatina quinase (CK-MB), dos PNs e da proteína C-reativa (CRP) nesse contexto.

Troponina

As Tns são proteínas que ajudam a regular a contração dos músculos esqueléticos e cardíacos por meio da sinalização do cálcio. O complexo da Tn cardíaca consiste de TnI (possui essa denominação por causa da inibição da adenosina trifosfatase [ATPase] de actomiosina), TnC (ligação com cálcio) e TnT (ligação com a tropomiosina). A TnI e a TnT cardíacas são encontradas em duas áreas distintas no cardiomiócito: há um pequeno agrupamento citossólico de ambas (por exemplo, de 4 a 6%), enquanto que a maior parte de TnI e TnT é encontrada no aparelho contrátil cardíaco.

A TnI cardíaca é encontrada exclusivamente no músculo cardíaco,⁸⁸ sendo que os ensaios para TnT têm como foco as isoformas cardíacas da proteína. Portanto, acredita-se que ambas sejam específicas para o tecido miocárdico, embora, em determinadas circunstâncias, os programas genéticos fetais poderão resultar na suprarregulação da TnT nos músculos esqueléticos; essa TnT “fetalizada” poderá entrar em reação cruzada com ensaios focados na TnT cardíaca.⁸⁹

A TnI e a TnT são recomendadas para uso em pacientes com suspeita de IAM, considerando a sua sensibilidade para o diagnóstico e a quase completa especificidade cardíaca.⁹⁰ A escolha do ensaio é determinada sobretudo por fatores laboratoriais.⁹¹ Conforme se pode observar, foram desenvolvidos ensaios específicos para a hsTn; para ser denominado “hsTn”, o marcador deve ser detectável em mais da metade de indivíduos saudáveis e, preferencialmente, acima de 95%.⁹² O advento desse tipo de ensaio causou um grande impacto sobre o diagnóstico e o prognóstico de IAM.

Diagnóstico

No contexto de isquemia miocárdica levando à necrose, as membranas das células são afetadas resultando na liberação rápida de conteúdos citoplasmáticos, incluindo a TnI e a TnT. Subsequentemente, ocorre uma separação mais tardia e a liberação do complexo de Tn com base em sarcômeros, resultando na liberação mais significativa e sustentada da proteína na circulação.⁹¹

Há algumas diferenças entre as concentrações medidas de TnI e TnT após a liberação, que se relacionam às diferenças nas concentrações citoplasmáticas, à estabilidade da proteína após a liberação, no estado de circulação dos dois marcadores e nas diferenças nas velocidades de eliminação.⁹³

Infarto agudo do miocárdio. A definição de IAM determinada pela declaração de consenso da Universal Definition of Myocardial Infarction inclui “uma elevação e/ou queda nos valores dos biomarcadores cardíacos (preferencialmente a Tn cardíaca) com, pelo menos, um valor acima do limite superior de referência (URL) do 99º percentil”.⁹⁰ Essa “elevação” foi posteriormente esclarecida pela National Academy of Clinical Biochemistry como uma elevação de 20% em relação à linha de base no acompanhamento serial.⁹⁴

Sempre que se utilizar um ensaio convencional de Tn, recomenda-se coletar amostras seriais de sangue dentro de um período de tempo de 3 a 6 horas após a primeira avaliação, sendo que amostras repetidas devem ser medidas na presença de episódios isquêmicos recorrentes ou em caso de não se saber com precisão o tempo de início dos sintomas.⁹⁵

Concentrações elevadas de Tn costumam ser observadas nos casos de lesões miocárdicas, e podem resultar de uma grande variedade de outras condições. Ademais, concentrações elevadas de Tn não indicam o mecanismo da lesão, o que enfatiza a significância do cenário clínico e do padrão dinâmico dos valores do biomarcador para que seja possível obter o diagnóstico correto.⁹⁰

Em comparação com os ensaios tradicionais da Tn, os da hsTn mostram rotineiramente uma sensibilidade superior e uma discriminação para IAM, sobretudo em indivíduos que se apresentam dentro de um período de 2 horas após o início dos sintomas.^97,98 Essa sensibilidade mais alta tem o custo de uma especificidade mais baixa;^97,98 entretanto, em parte, a especificidade mais baixa resulta da reclassificação de angina instável para IAM com os métodos de hsTn.

Sempre que se utilizar os ensaios de hsTn, os médicos devem aplicar os conceitos baynesianos, que definem que a validade de um resultado pós-teste depende da probabilidade pré-teste para a presença do diagnóstico em pauta. Esse fato é especialmente importante, considerando que a probabilidade média de IAM antes de um teste em uma unidade de dor torácica nos EUA é relativamente baixa (<5%).⁹⁹

Para atenuar essas preocupações, o uso de medições seriais em busca de uma elevação e/ou de uma queda é altamente recomendável, assim como o conhecimento de um diagnóstico diferencial mais amplo de níveis elevados de hsTn.

Uma das grandes vantagens do método de hsTn é que a sensibilidade mais elevada para necrose poderá ser utilizada para excluir o diagnóstico de IAM. Um estudo envolvendo 703 pacientes que utilizou o método de hsTn demonstrou que ocorreu IAM em 18,5% deles, sendo que nenhum tinha concentração não detectável da hsTn no momento da apresentação e apenas um com medição não detectável na apresentação desenvolveu um resultado elevado nos testes seriais, que produziu um VPN de 99,4% para excluir a hipótese de IAM.¹⁰⁰

Reinfarto. Outro uso alternativo da Tn no diagnóstico de SCA é nas avaliações de reinfartos. Nas situações em que houver sinais e sintomas de recorrência de isquemia depois do evento indicador, deve-se medir imediatamente a Tn cardíaca e medir novamente mais tarde, dentro de um período de tempo de 3 a 6 horas.⁹⁰

Prognóstico

Medições elevadas de Tn em pacientes com suspeita de SCA foram associadas a uma DAC mais complexa, a estenoses coronarianas mais graves sob o ponto de vista angiográfico, a uma carga maior de trombos e a graus reduzidos no fluxo de trombólise em IAM (em inglês, thrombolysis in myocardial infarction [Timi]), em comparação com pacientes com concentrações normais.^101,102

Essa anatomia de risco mais elevado é preditora de piores resultados e, na realidade, uma metanálise que incluiu 21 estudos e quase 19 mil pacientes demonstrou que níveis elevados de Tn tinham uma OR para morte ou para reinfarto do miocárdio de 3,44 depois de 30 dias (IC 95%, 2,94?4,03; p <0,00001).¹⁰³

A utilidade prognóstica dos ensaios com hsTn é incremental. Um estudo fez a comparação entre a hsTnT e a TnT convencional em 1.452 pacientes com SCA e concluiu que a hsTnT detectou um número maior de pacientes com risco elevado de eventos cardíacos subsequentes em comparação com o ensaio padrão.¹⁰⁴

Outro estudo investigou a hsTnI em, aproximadamente, 4.700 pacientes com IAM sem supradesnivelamento do segmento ST (em inglês, non-ST-segment elevation myocardial infarction [NSTEMI]) e depois do ajuste para fatores de risco não convencionais de acordo com o sistema de pontuação Timi, sendo que os pacientes com concentrações da hsTnI acima do 99º percentil apresentaram um risco 3,7 vezes maior de morte cardiovascular ou de IAM depois de 30 dias, em comparação com aqueles com medições inferiores (9,7 versus 3,0%; p <0,001).¹⁰⁵

A Figura 4⁹⁶mostra as etiologias isquêmicas e não isquêmicas da liberação de Tn.

AVC: acidente vascular cerebral; EP: embolia pulmonar; IC: insuficiência cardíaca; IR: insuficiência renal; IAM: infarto agudo do miocárdio; Tn: troponina.

Figura 4 - Etiologias isquêmicas e não isquêmicas da liberação de Tn. As causas de isquemia de demanda (IAM tipo II) são apresentadas separadamente.

DÍSTICOS DA FIGURA 4

Ischemic etiologies of troponin release	=	Etiologias isquêmicas da liberação de Tn
Nonischemic etiologies of troponin release	=	Etiologias não isquêmicas da liberação de Tn
Stroke Subarachnoid hemorrhage	=	AVC Hemorragia subaracnoide
Hypoxia	=	Hipóxia
Pulmonary embolism	=	EP
Plaque rupture Intraluminal coronary artery thrombosis Demand ischemia* Postprocedure (catheterization/intervention, cardiothoracic surgery Drugs: cocaine, methamphetamine	=	Rompimento de placa Trombose intraluminal da artéria coronária Isquemia de demanda* Pós-procedimento (cateterização/intervenção, cirurgia cardiotorácica Drogas: cocaína. Metanfetaminas.
Etiologies of demand ischemia Tachy/brady arrhytmias Aortic dissection or severe aortic stenosis Severe anemia Hypertension/hypotension Coronary spasm Endothelial dysfunction Coronary embolism Respiratory failure	=	Etiologias da isquemia de demanda Taqui/bradiarritmias Dissecção aórtica ou estenose aórtica grave Anemia grave Hipertensão/hipotensão Espasmo coronariano Disfunção endotelial Embolia coronariana Insuficiência respiratória
Hypoperfusion	=	Hipoperfusão
Infection/inflamation (myocarditis, viral cardiomyopathy) Trauma Ablation Malignancy Takotsubo cardiomyopathy Infiltrative disease (amyloidosis, sarcoidosis) Heart failure	=	Infecção/inflamação (miocardite, cardiomiopatia viral) Trauma Ablação Malignidade Cardiomiopatia de Takotsubo Doença infiltrativa (amiloidose, sarcoidose) IC
Renal failure		IR
Sepsis	=	Sepse

Gerenciamento

As medições de Tn são usadas rotineiramente para facilitar o gerenciamento de pacientes com SCA. Por exemplo, a Tn ajuda a estimar o tamanho dos infartos miocárdicos.¹⁰⁶ Outro papel importante desempenhado pelas medições da Tn é a escolha da terapia para pacientes com SCA. Com frequência, os indivíduos com concentrações elevadas de TnI ou TnT têm mais doenças complexas com carga significativa de trombos.^101,102

Portanto, alguns estudos comprovaram os benefícios obtidos com o uso dos inibidores da glicoproteína IIb/IIIa e heparina de baixo peso molecular em pacientes com concentrações elevadas de Tn;^107,108 entretanto, os dados são mistos.¹⁰⁹ Além das medicações, a aplicação precoce de estratégias invasivas (cateterização dentro de 24 horas após a admissão hospitalar) é particularmente benéfica para pacientes com concentrações elevadas de Tn.^110,111

No entanto, é importante observar que o diagnóstico diferencial amplo de valores anormais de TnI ou TnT precisa ser levado em conta na aplicação desses biomarcadores para a tomada de decisões sobre o tratamento. A Figura 5 mostra um algoritmo para incorporar as medições de biomarcadores na estratégia de gerenciamento de pacientes com SCA.⁹⁶

ECG: eletrocardiograma; SCA: síndrome coronariana aguda; Tn: troponina.

Figura 5 - Algoritmo demonstrando o uso de Tn para facilitar a determinação de uma estratégia de gerenciamento apropriada de pacientes com SCA.

Fonte: Newby LK e colaboradores, com permissão de Elsevier.⁹⁶

DÍSTICOS DA FIGURA 5

Elevated troponin	=	Tn elevada
No	=	Não
Yes	=	Sim
Pretest probability of ACS (risk factors, symptons, ECG)	=	Probabilidade de SCA antes do teste (fatores de risco, sintomas, ECG)
Pretest probability of ACS (risk factors, symptons, ECG)	=	Probabilidade de SCA antes do teste (fatores de risco, sintomas, ECG)
Low	=	Baixa
High	=	Alta
Low	=	Baixa
High	=	Alta
ACS unlikely	=	SCA improvável
Global risk	=	Risco global
Low	=	Baixa
High	=	Alta
ACS unlikely Search for other causes	=	SCA improvável Procurar outras causas
Global risk	=	Risco global
Low	=	Baixa
High	=	Alta
Early conservative or invasive strategy	=	Estratégia inicial conservadora ou invasiva
Early invasive strategy	=	Estratégia inicial invasiva
Early conservative or invasive strategy	=	Estratégia inicial conservadora ou invasiva
Early invasive strategy	=	Estratégia inicial invasiva

Rastreamento/Prevenção

Em paralelo com outros biomarcadores cardiovasculares, foram avaliadas também as medições da Tn em pessoas saudáveis e assintomáticas.^60,112 Um dos estudos concluiu que a TnT convencional é detectável (=0,01ng/mL) em apenas 30 entre, aproximadamente, mil pacientes idosos saudáveis em uma comunidade; porém, quando elevada, foi associada ao aumento no risco de mortalidade por todas as causas (HR 2,06; IC 95%, 1,29?3,28; p = 0,003) e de morte cardiovascular (HR 2,06; IC 95%, 1,03?4,12; p = 0,04).⁶⁰

As Tns hsTnI ou hsTnT também foram investigadas em diversos estudos de grande porte.^61,63,64 Da mesma forma como em pacientes que foram avaliados com IC ou com suspeita de SCA, os ensaios com a hsTn são claramente superiores aos métodos convencionais de previsão de resultados em pacientes aparentemente bens de saúde.^61,63,64

Acredita-se, sob o ponto vista mecânico, que concentrações elevadas de hsTn (por exemplo, acima do 99º percentil) em indivíduos sem doença cardíaca conhecida reflitam a presença de aterosclerose subjacente na artéria coronária e/ou de doença nos músculos cardíacos⁶²; valores mais elevados são observados também em indivíduos com doença renal crônica e diabetes melito, que são fatores de risco conhecidos para doença cardíaca.⁶⁴ISOENZIMA MB DA CREATINA QUINASE

Antes do advento da Tn, a creatina quinase (em inglês, creatine kinase [CK]) e, subsequentemente, a isoforma cardíaca específica (MB) foram usadas nos diagnósticos de IAM. Atualmente, a CK é apenas uma nota de rodapé na avaliação de IAM e, por conseguinte, não deve ser utilizada se um método usando a Tn estiver disponível, tendo em vista que a sensibilidade e a especificidade são relativamente mais baixas, e também devido ao rápido surgimento dos métodos hsTn.

A Figura 6 mostra o tempo para liberação da Tn, da CKMB e da mioglobina (um biomarcador ainda menos específico de lesão miocárdica “precoce”).¹¹³

CKMB: creatina quinase-MB; IAM: infarto agudo do miocárdio; Tn: troponina.

Figura 6 - Momento da liberação do biomarcador durante o IAM: (A) mioglobina, (B) Tn e (C) CKMB.

Fonte: Levandroswski e colaboradores, com permissão da American Society for Clinical Pathology.¹¹³ © 2002-2014 American Society for Clinical Pathology. © 2002-2014 American Journal of Clinical Pathology.

DÍSTICOS DA FIGURA 6

Relative value

Valor relativo

Days after onset of acute myocardial infarction

Dias após o início de IAM

Upper reference limit

Limite superior de referência

Peptídeos natriuréticos

Embora o papel principal da família de PNs seja nos casos de IC, alguns estudos analisaram esses peptídeos em pacientes com a SCA.

Diagnóstico

O fundamento lógico para usar PNs como ferramentas diagnósticas para SCA se baseia no fato de que a produção miocárdica e a liberação desses biomarcadores são disparadas parcialmente pela hipóxia/isquemia ao nível tecidual. Nesse aspecto, as concentrações de BNP em pacientes que se apresentam com suspeita de SCA foram consideradas bastante elevadas nos indivíduos com diagnóstico confirmado de IAM em um estudo (média de 92pg/mL versus 5,2pg/mL; p <0,01 na apresentação).¹¹⁴

É interessante observar que o curso de tempo da elevação do BNP em pacientes com padrões de infarto mais significativos ou com comprometimento ventricular esquerdo foi bifásico com um pico inicial depois de 16 horas após a apresentação e depois de 5 dias.¹¹⁴

Outro estudo investigou a utilidade do NT-proBNP em relação a outros marcadores, incluindo o TnT convencional e o hsTnT, em pacientes que se apresentaram com dor torácica; chegou-se à conclusão de que a adição de NT-proBNP a ambos os ensaios melhorou o índice líquido de reclassificação de SCA; ademais, a sensibilidade e o VPN de ambos os ensaios com Tn melhoraram nas situações em que o Tn e o NT-proBNP eram negativos.¹¹⁵

Prognóstico

Os PNs também foram avaliados para prognósticos em pacientes que se apresentam com SCA, e são bem estabelecidos como fortes medições prognósticas com adjuvantes da Tn para esse propósito.

Um estudo realizado com pacientes que se apresentaram com NSTEMI descobriu que os indivíduos com medições do NT-proBNP no quartil mais elevado na linha de base (=1.170ng/mL para homens; =2.150ng/mL para mulheres) apresentaram mortalidade de 1 ano, bem mais elevada em comparação com os pacientes nos três quartis mais baixos (7,3 versus 1,1%; p <0,0001), porém não foi detectada nenhuma associação significativa com IAM recorrente depois de 1 ano.¹¹⁶

Da mesma forma, concentrações do BNP acima de 80pg/mL na linha de base também foram associadas ao aumento no risco de morte e de IC em indivíduos com UA/NSTEMI.¹¹⁷ O tempo para as medições de BNP ou NT-proBNP para prognósticos em pacientes com SCA foi considerado ideal não apenas na admissão, mas também subsequentemente, de acordo com a avaliação de um subestudo do teste Fragmin and fast Revascularization during Instability in Coronary artery disease (FRISC-II), em que o NT-proBNP foi medido na linha de base depois de 48 horas, 6 semanas, 3 e 6 meses.¹¹⁸

Neste estudo, a concentração do NT-proBNP medida durante um período de tempo mais “estável” do acompanhamento foi uma melhor preditora de mortalidade que as concentrações mais próximas da linha de base;¹¹⁸ outros estudos sugeriram que esses valores convalescentes são preditores de remodelagem ventricular adversa, com risco de futura IC.^119-121

De uma forma parecida com o BNP ou com o NT-proBNP, os biomarcadores de fibrose galectina-3 e, em especial, o ST2 solúvel são adjuvantes à Tn para prognósticos em pacientes com SCA. Nesse contexto, concentrações elevadas de galectina-3¹²² ou ST2 solúvel^123,124 foram preditoras de IC incidente e/ou de morte em pacientes com Stemi ou NSTEMI, independentemente das concentrações do PN ou da Tn.

Gerenciamento

Entre os pacientes com UA/NSTEMI no subestudo Global Utilization of Strategies to Open Occluded Arteries (Gusto-IV), somente aqueles com NT-proBNP acima de 237pg/mL, ao que tudo indica, tiveram algum benefício com a revascularização precoce;¹²⁵ esses resultados devem ser confirmados antes que o NT-proBNP seja amplamente utilizado para tomar decisões sobre a aplicação de gerenciamentos invasivos.

Proteína c-reativa

O foco no papel da inflamação na etiologia de doenças cardiovasculares levou à avaliação da CRP nesse tipo de contexto.¹²⁶ Embora tenha sido estudada durante muitos anos, incluindo estudos seminais realizados por Elster e colaboradores na década de 1950 em pacientes com IC, a CRP foi estudada especificamente como biomarcadora para a avaliação e o gerenciamento de pacientes com aterosclerose.¹²⁸

A CRP é um membro da família da pentraxina e consiste de cinco subunidades idênticas;¹²⁹ sua produção é disparada pela interleucina-6 e pelo fator-a de necrose tumoral, e ocorre sobretudo em hepatócitos.¹³⁰

O papel da CRP na aterosclerose envolve diversas rotas diferentes, incluindo estimulação da liberação do fator tecidual e redução na atividade do ativador do plasminogênio tecidual, resultando em um estado pró-trombótico, na ativação do sistema de complementos e na absorção do colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) por macrófagos que produzem células de espuma, uma etapa que faz parte integrante da patogênese da aterosclerose.¹³¹

Os ensaios para medição da CRP eram originalmente um pouco rudimentares e não padronizados. Com o avanço na tecnologia dos ensaios, foram desenvolvidos métodos de alta sensibilidade para testar a CRP; esses ensaios conseguem detectar concentrações de CRP abaixo de 0,3mg/mL e são mais amplamente utilizados na avaliação de riscos cardiovasculares.¹³²

Os diagnósticos cardiovasculares em que a medição da CRP foi comprovadamente prognóstica são os de SCA,¹³³ DAC,¹³⁴ IC,¹³⁵ doença cerebrosvacular¹³⁶ e FA.¹³⁷ Além dos casos de inflamação, as concentrações de CRP são mais altas em afro-americanos, em comparação com a população branca, e são mais elevadas em mulheres;¹³⁸ a terapia de reposição hormonal também foi relacionada a concentrações elevadas.¹³⁹

O tabagismo também é um estímulo potencial para elevações nas concentrações de CRP.¹⁴⁰ É importante observar que há um forte vínculo entre obesidade visceral,¹⁴¹ assim como entre intolerância clínica à glicose e diabetes melito franca; esse fato levou os autores a especular se as concentrações de CRP podem ser usadas como uma forma alternativa para prever o risco fenotípico da síndrome metabólica.¹⁴²

Para as medições da CRP, o Centers for Disease Control and Prevention/American Heart Association (CDC/AHA) recomenda a seguinte classificação de risco sempre que se utilizar algum ensaio de alta sensibilidade:¹³²

baixo risco: menos de 1mg/L;

risco intermediário: 1 a 3mg/L;

risco elevado: acima de 3mg/L.

A CRP não produziu nenhum benefício para o diagnóstico de SCA e de DAC,¹⁴³ embora tenha descoberto um nicho para estratificação de risco através do espectro da DAC.

Prognóstico

Síndrome coronariana aguda. A CRP foi estudada extensivamente em pacientes com SCA e, com frequência, descobriu-se que era uma preditora independente de mortalidade e de outros eventos cardiovasculares, mesmo em comparação com a Tn ou outros biomarcadores.^133,144-146

Por exemplo, a medição da CRP na linha de base (usando-se um ensaio de alta sensibilidade, juntamente com a Tn no quadro de SCA), foi investigada em cerca de 7 mil pacientes que, posteriormente, foram subdivididos por quartis de concentrações do biomarcador. Os pacientes no quartil mais alto de CRP (>9,62mg/L) apresentaram uma mortalidade de 30 dias de 6,3%, em comparação com 2% no quartil mais baixo (=1,84mg/L); cabe observar que a CRP não foi considerada uma preditora significativa de IAM após 30 dias.

Nesse estudo, a Tn e a CRP apresentaram valor prognóstico independente.¹³³ O valor da CRP para prognósticos em casos de SCA não se restringe apenas àqueles com IAM. Em pacientes com UA, fez-se a medição da CRP usando-se um ensaio de alta sensibilidade no momento da alta hospitalar, sendo que 67% dos indivíduos com concentrações de CRP iguais ou superiores a 8,7mg/L apresentaram recorrência de sintomas instáveis, em comparação com 13% daqueles com concentrações de CRP de 2,5mg/L ou menos.¹⁴⁷

Doença arterial coronariana estável. Diversos estudos demonstraram o valor prognóstico independente da CRP em pacientes com DAC estável.^134,148,149 Por exemplo, a CRP foi medida em 3.771 indivíduos com DAC estável com base em um ensaio de alta sensibilidade; concluiu-se que as concentrações de CRP entre 1 e 3mg/L estavam associadas a um aumento significativo no risco de morte cardiovascular, IAM ou acidente vascular cerebral (AVC) e com HR de 1,39 (IC 95%, 1,06?1,81; p = 0,016), ao passo que as concentrações superiores a 3mg/L apresentaram HR de 1,52 (IC 95%, 1,15?2,02; p = 0,003).¹³⁴

Prevenção/Rastreamento

As medições da CRP foram amplamente utilizadas em estudos comunitários envolvendo pacientes ambulatoriais com estado de saúde aparentemente bom.^150-153 Uma metanálise teve como foco a investigação da CRP como fator de risco para DAC. Nas situações em que foram levados em conta alguns estudos que ajustaram para os fatores de risco tradicionais de Framingham, o risco relativo de DAC incidente foi de 1,58 (IC 95%, 1,37?1,83) para concentrações de CRP acima de 3mg/L, em comparação com as concentrações abaixo de 1mg/L.¹⁵⁰

Em testes clínicos que avaliaram a queda lipídica, inúmeros estudos revelaram que houve um valor aditivo e incremental nos testes de CRP em combinação com concentrações de LDL-C.^154,155 Nesses estudos, houve uma baixa correlação entre concentrações de CRP e LDL-C, porém ambas as medições apresentaram valor independente para prever futuros eventos de DAC; nesses estudos, os pacientes com risco mais baixo tinham CRP (medida usando-se ensaios de alta sensibilidade) abaixo de 1mg/L e LDL-C inferior a 70mg/dL.¹⁵⁵

Por outro lado, concentrações mais elevadas de CRP ou de LDL-C foram associadas aos níveis mais altos de risco.¹⁵⁵ Cabe ressaltar que observações retrospectivas sugeriram que a terapia para abaixar o nível lipídico usando a terapia à base do inibidor da CoA redutase (“estatina”), 3-hidroxi-3-metil-glutaril, foi particularmente importante em pacientes com elevação na CRP ou no LDL-C, em especial nos casos em que os níveis de ambos eram elevados.¹⁵⁶ Ao que tudo indica, em alguns estudos a terapia com estatinas abaixou também as concentrações de CRP ao longo do tempo.^156,157

Para ganhar suporte prospectivo no uso das medições da CRP para orientar a aplicação da terapia com estatinas, o teste Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (Jupiter) avaliou 17.802 pacientes saudáveis com níveis de LDL-C abaixo de 130mg/dL e concentrações de CRP (usando um ensaio de alta sensibilidade) iguais ou superiores a 2,0mg/L, que foram randomizados para receber 20mg de rosuvastatina ou placebo.¹⁵⁸

O fundamento lógico desse estudo foi que esses pacientes não deveriam receber a terapia com estatinas com embasamento apenas nas respectivas LDL-C, tendo em vista que mesmo pequenas elevações na CRP seriam preditoras de risco nesse contexto. O teste foi interrompido logo após a descoberta da redução de 44% no risco no desfecho primário de IAM, AVC, revascularização arterial, hospitalização por UA ou morte cardiovascular. As concentrações de CRP e LDL-C foram reduzidas em 37 e 50%, respectivamente, no braço de rosuvastatina.¹⁵⁸

Entretanto, esse teste levantou muitas controvérsias porque que não haviam sido incluídos pacientes com concentrações baixas de CRP, aumentando o nível de incerteza sobre a probabilidade de todos os pacientes se beneficiarem com a terapia com estatinas, ou se a CRP poderia selecionar aqueles indivíduos que realmente respondem à terapia.¹⁵⁹

Todavia, a CRP atingiu uma recomendação de Classe IIa para medições em pacientes saudáveis para avaliar o benefício potencial da terapia com estatinas e uma recomendação de Classe IIb para rastreamento de DAC em indivíduos assintomáticos de risco intermediário com base nas orientações dos ACCF/AHA.¹⁶⁰

Fibrilação atrial

A FA é o tipo mais comum de arritmia, com grande probabilidade de aumentar sua prevalência no futuro.¹⁶¹ Os processos miocárdicos que levam à FA são complexos e envolvem alterações fibróticas e inflamatórias.^162,163 Além dos sintomas, os pacientes apresentam distúrbios de ritmo; uma preocupação importante com a FA é o risco tromboembólico que acompanha o diagnóstico.

Foram desenvolvidas pontuações de previsão de risco para complicações tromboembólicas como o sistema de pontuação Cardiac Failure, Hypertension, Age, Diabetes Stroke System (Chads) e o CHA₂DS₂-VAS_C (insuficiência ou disfunção cardíaca, hipertensão, idade =75 anos, diabetes melito, AVC/doença vascular, idade entre 65 e 74 anos e categoria sexual), embora seu valor preditivo seja moderado.¹⁶⁴

Portanto, encontra-se atualmente em fase de estudo um papel potencial para os biomarcadores para facilitar o tratamento de pacientes com FA, incluindo a previsão de complicações tromboembólicas, FA incidental ou recorrência de FA após a recuperação do ritmo sinusal.

A Figura 7 mostra os diversos biomarcadores envolvidos na patogênese complexa da FA.

AVC: acidente vascular cerebral; BTG: timoglobulina ß; CRP: proteína C-reativa; FA: fibrilação atrial; FvW: fator de von Willebrand; HSP: proteína de choque térmico; IL: interleucina; miRNA: microRNA; MMP: matriz melatoproteinase; MPO: mieloperoxidase; PAI: inibidores do ativador de plasminogênio; PNs: peptídeos natriuréticos; SNP: polimorfismos de nucleotídeo único; TE: tromboembolismo; TF: fator tecidual; TGF: fator de crescimento transformador; TIMP: inibidor tecidual da metaloproteinase; TM: trombomodulina; TNF: fator de necrose tumoral; TnT: troponina T.

Figura 7 - Biomarcadores envolvidos na patogênese complexa da FA.

Fonte: Kornej J. e colaboradores, com permissão da Elsevier.¹⁶³

DÍSTICOS DA FIGURA 7

CRP • IL-6 • TNF-a • HSPs	=	CRP • IL-6 • TNF-a • HSPs
Inflamation	=	Inflamação
Endothelial dysfuntion/damage	=	Disfunção/dano endotelial
• TM • BTG • E-selection • vWF	=	• TM • BTG •seleção-E • FvW
MMP • TIMP • TGF-ß • MPO	=	MMP • TIMP • TGF-ß • MPO
Fibrosis	=	Fibrose
Hypercoagulable changes	=	Alterações hipercoaguláveis
• D-dimer • PAI • TF • P-selectin	=	• Dímero-D • PAI • TF • selectina-P
SNP • miRNA •	=	SNP • miRNA •
Genetics	=	Genética
AF	=	FA
Myocardial stress/injury	=	Estresse/lesão miocárdica
• TnT • natriuretic peptides	=	• TnT • PNs
Rythm outcomes	=	Resultados do ritmo
Adverse events	=	Eventos adversos
Quality of life	=	Qualidade de vida
Stroke/TE	=	AVC/TE
Morbidity	=	Morbidade
Mortality	=	Mortalidade

Peptídeos natriuréticos

Rotineiramente, as concentrações de BNP e de NT-proBNP são mais elevadas em pacientes com FA em comparação com controles comuns,¹⁶⁵ e acredita-se que o átrio seja a fonte de liberação de PNs.¹⁶⁶ Dados recentes de exames do MR-proANP sugerem que esse tipo de peptídeo tem níveis elevados semelhantes causados pela FA em comparação com os peptídeos tipo-B.^12,167

Ainda não está suficientemente claro se a liberação de BNP, de NT-proBNP ou de MR-proANP reflete o estresse do miocárdio atrial ou de algum outro tipo de mecanismo, ainda que, em geral, as concentrações de cada um desses peptídeos estejam na “faixa de IC”, na ausência de descompensação clinicamente óbvia da IC.

Prognóstico

Os PNs têm sido estudados em testes de grande porte envolvendo pacientes com FA para avaliar a capacidade de prever o risco de tromboembolismo (TE) e de morte cardiovascular.^168,169

Por exemplo, em uma análise que envolveu 14.892 pacientes no teste Apixaban for the Prevention of Stroke in Subjects with Atrial Fibrillation (Aristotle), descobriu-se que os pacientes do quartil mais alto de concentrações de NT-proBNP (>1.250ng/L) tinham uma taxa anual de AVC/embolia sistêmica de 2,21%, em comparação com 0,74% no quartil mais baixo (=363ng/L) com HR de 2,35 (IC 95%, 1,62?3,40; p <0,0001) em um período de 18 anos de acompanhamento.¹⁶⁹

A taxa anual de morte cardiovascular foi de 4,14% no quartil mais alto e de 0,86% no quartil mais baixo (HR de 2,50; IC 95%, 1,81?3,45; p <0,0001). Além disso, a adição de NT-proBNP à pontuação CHA₂DS₂-VAS_C melhorou significativamente a estatística-C para AVC/embolia sistêmica e morte cardíaca. Resultados semelhantes foram encontrados no teste Randomized Evaluation of Long-Term Antigoagulation (RE-LY).¹⁶⁸

Embora a razão pela qual esses peptídeos permitem prever a presença de complicações embólicas ainda permaneça no campo das especulações, o estabelecimento de um vínculo entre a gravidade da doença cardiovascular estrutural e o risco de AVC,¹⁷⁰ e o vínculo entre os PNs e a gravidade da doença cardíaca subjacente (com ou sem IC óbvia), provavelmente explique sua capacidade para prever a ocorrência de eventos embólicos.

Recorrência de fibrilação atrial

A concentração dos PNs em pacientes com FA, ao que tudo indica, diminuiu após a recuperação do ritmo sinusal com cardioversão ou com ablação de cateter com radiofrequência.^171,172 No entanto, é necessária uma quantidade maior de dados antes de se definir um papel para os PNs na previsão de recorrência de FA.

Fibrilação atrial incidente

Diversos estudos mostraram que o BNP e o NT-proBNP são preditores de nova FA na comunidade.^173,174 Por exemplo, o NT-proBNP foi investigado no Cardiovascular Health Study em cerca de 5 mil pacientes, sendo que concentrações de NT-proBNP acima de 290,3pg/mL tinham um risco substancial de FA após o ajuste para fatores de risco clínicos e ecocardiográficos relevantes com HR de 4,0 (IC 95%, 3,02?5,0; p <0,001).¹⁷³

Troponina de alta sensibilidade

Prognóstico

Assim como nos resultados obtidos com o NT-proBNP, as concentrações do hsTnT foram avaliadas como preditoras de AVC/embolia sistêmica, morte cardiovascular e hemorragia em pacientes tratados no teste Aristotle. Em comparação com o quartil mais baixo de hsTnT (=7,5ng/L), os pacientes no quartil mais alto (>16,7ng/L) apresentaram um aumento significativo na taxa anual de AVC/embolia sistêmica (2,13 versus 0,87%; p = 0,001), morte cardíaca (4,24 versus 0,46%; p <0,0001) e hemorragia grave (4,21 versus 1,26%; p = 0,0001).

Verificou-se também que houve uma melhora na estatística-C nas pontuações de CHA₂DS₂-VAS_Ccom a adição de hsTnT para a previsão de AVC/embolia sistêmica e morte cardíaca.¹⁷⁵ Resultados semelhantes foram observados com a hsTnT na mesma população de pacientes.¹⁷⁶

Recorrência de fibrilação atrial

O uso da hsTnT não chegou a ser avaliado como preditor isolado de recorrência de FA, ainda que um estudo tenha examinado diversos biomarcadores em pacientes no teste GISSI-Atrial Fibrilation e concluiu que concentrações mais elevadas da hsTnT na linha de base (>73pg/mL) foram preditoras independentes da primeira recorrência de FA em análises ajustadas.¹⁷⁷

Fibrilação atrial incidente

Embora os dados sobre o uso da Tn para prever novo início de FA sejam limitados, a hsTnI foi estudada com outros novos biomarcadores no Framingham Heart Study por sua importância para prever FA incidente em 3.217 pacientes. Em análises ajustadas, apenas a hsTnI (modelada como variável contínua) foi associada de forma significativa à FA após a correção para os fatores de risco convencionais para FA, BNP e CRP (HR 1,12; IC 95%, 1,00?1,26; p = 0,045).¹⁷⁸

Proteína c-reativa

Prognóstico

Descobriu-se que os níveis de CRP são elevados em indivíduos com FA, sendo que os pacientes com FA persistente apresentaram concentrações mais elevadas, em comparação com aqueles com FA solitária.¹⁷⁹ Levando-se em conta essa associação, a CRP passou a ser investigada por sua capacidade prognóstica.^137,180

No teste Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (Spaf) III, os pacientes com risco mais elevado de AVC, usando-se os critérios de risco do estudo Spaf III e o sistema de pontuação CHADS₂, tinham concentrações mais elevadas de CRP; entretanto, embora a CRP fosse preditora de morte, não previa a ocorrência de AVC.¹⁸⁰

Recorrência de fibrilação atrial

As medições da CRP foram também estudadas para ajudar a determinar o risco de recorrência de FA.^181,182 Uma metanálise recente determinou que os processos de CRP moderam a capacidade de prever a recorrência de FA depois de uma cardioversão bem-sucedida com uma OR ajustada de 3,33 (IC 95%, 2,10?5,28; p = 0,045) com sensibilidade e especificidade de 71 e 72%, respectivamente.

A grande maioria dos estudos utilizou o resultado de uma CRP de 1,9mg/L para prever a recorrência de FA no longo prazo e de 3mg/L para prever a recorrência no curto prazo.¹⁸²

Fibrilação atrial incidente

O uso da CRP para prever o desenvolvimento futuro de FA foi avaliado em 5.491 pacientes no Cardiovascular Health Study. Os pacientes foram acompanhados durante uma mediana de 7,8 anos, sendo que 16% deles desenvolveram FA durante o tempo de duração do estudo. A medição da CRP na linha de base foi considerada preditiva de desenvolvimento futuro de FA com uma HR ajustada de 1,31 (IC 95%, 1,08?1,58; p = 0,005) para o quarto quartil (>3,41mg/L) versus o primeiro quartil da CRP (<0,97mg/L).¹⁸³

Biomarcadores para prever o risco de complicações trombóticas em fibrilação atrial

Além do uso de PNs, Tn e CRP na avaliação dos riscos de FA, é importante considerar o uso potencial dos biomarcadores de trombose para prever complicações causadas pela FA. Ainda que inúmeros marcadores da ativação de plaquetas (como as seletinas, por exemplo) e de coagulação (como o fator de von Willebrand [FvW]) estejam associados a evidências de estase no apêndice atrial e ao risco de complicações tromboembólicas,^184,185 nenhum deles é suficientemente sensível ou específico para uso clínico.

Uma pergunta extremamente importante é se os biomarcadores podem ser usados para monitorar o risco de TE em pacientes que tiveram resolução da FA no contexto de descontinuação no uso de varfarina ou de terapias anticoagulantes mais modernas. Nesse aspecto, o foco recaiu sobre o uso de D-dímeros, um biomarcador que reflete a ruptura de trombos.

As concentrações dos dímeros-D aumentam no contexto de presença de trombos;¹⁸⁶ alguns especialistas sugerem que qualquer elevação na concentração desse marcador após a interrupção da terapia anticoagulante poderá identificar pacientes com risco mais elevado de AVC.¹⁸⁷ Entretanto, não existe nenhum teste prospectivo que tenha utilizado os dímeros-D que possa orientar o uso anticoagulante em casos de FA.

Conclusão

O campo de pesquisa sobre o uso de biomarcadores na cardiologia está expandindo rapidamente. Embora existam orientações bem definidas para alguns marcadores, como os PNs e a Tn, ainda são necessários mais estudos para esclarecer o uso apropriado desses biomarcadores já estabelecidos e dos novos biomarcadores que surgirão, com vistas a simplificar o diagnóstico, o prognóstico e o tratamento de pacientes nessas condições cardiovasculares tão complexas.

Informações financeiras: Parul U. Ghandi, MD, não tem relações financeiras relevantes a declarar. James L. Januzzi, MD, PhD, trabalhou como assessor e consultor para as empresas Critical Diagnostics, Roche, Jensen, Amgen, Novartis e Radiometer. Ele recebeu financiamento para pesquisas das empresas Critical Diagnostics, Roche, Thermo Fisher, Singulex e Siemens AG.

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