Uso terapêutico de varfarina – Parte 1 indicações INR recomendado e tempo de anticoagulação

Introdução

A anticoagulação com varfarina é um assunto bastante complexo e de grande importância na prática clínica. A recente publicação das diretrizes britânicas para o uso de varfarina na anticoagulação oral (British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on oral anticoagulation with warfarin – 4th edition¹) nos dá a oportunidade de rever este assunto e de realizar sugestões para a anticoagulação na prática clínica do dia a dia. Para os interessados no assunto, recomendamos também as revisões práticas do American Family Physician (Evidence-based Initiation of Warfarin² e Evidence-based Adjustment of Warfarin³) e as diretrizes do American College of Chest Physicians sobre anticoagulação (Antithrombotic and Thrombolytic Therapy, 8th Ed: ACCP Guidelines⁴).

Os algoritmos de anticoagulação com varfarina serão divididos da seguinte forma:

 

Parte 1.      Indicações, INR recomendado e tempo de anticoagulação.

Parte 2.       Início da anticoagulação no ambiente hospitalar.

Parte 3.       Início da anticoagulação fora do ambiente hospitalar.

Parte 4.       Ajuste das doses de varfarina e frequência de monitoração no paciente em anticoagulação crônica.

Parte 5.       Reversão da anticoagulação e manejo de sangramentos.

Parte 6.       Manejo da anticoagulação no perioperatório.

 

Parte 1 – Indicações, INR recomendado e tempo de anticoagulação

Indicações e INR recomendado

As recomendações a seguir baseiam-se sobretudo no consenso recém-publicado (British Committee for Standards in Haematology - Guidelines on oral anticoagulation with warfarin – 4th edition¹), e também em outras diretrizes, que serão citadas ao longo das recomendações.

O teste utilizado para monitorar o uso e a dose de varfarina é o tempo de protrombina (TP) e o valor do INR define, de forma internacionalmente padronizada, o nível de ação do medicamento.

 

Tromboembolismo venoso (TV)

       O INR alvo no tromboembolismo venoso é de 2,5 (2 a 3).

       No caso de tromboembolismo venoso agudo, a varfarina deve ser iniciada conjuntamente com heparina não fracionada (HNF) ou heparina de baixo peso molecular (HBPM), que devem ser continuadas por, no mínimo, 5 dias E até que o INR esteja > ou = a 2 por pelo menos 24 horas, o que durar mais. Ou seja, não basta que o INR esteja no valor alvo, é necessário pelo menos 5 dias de anticoagulação conjunta com HNF ou HBPM para que se possa suspender estas medicações em caso de TV agudo.

       Pacientes que tiverem recorrência de tromboembolismo venoso durante anticoagulação em níveis terapêuticos entre 2 e 3 passam a ter INR alvo de 3,5.

 

Síndrome antifosfolípide

       O INR alvo deve ser de 2,5 em pacientes com síndrome antifosfolípide. A diretriz cita estudos recentes indicando que o INR alvo de 2,5 é preferível em relação a recomendações mais antigas, sugerindo INR alvo de 3,5.

 

Fibrilação atrial (FA) ou flutter atrial

       O risco de acidente vascular cerebral (AVC) cardioembólico deve ser acessado considerando-se os fatores de risco concomitantes, sendo os principais: histórico de AVC ou ataque isquêmico transitório (AIT), hipertensão, diabetes, insuficiência cardíaca e idade avançada. Pacientes de baixo risco podem ser tratados com aspirina somente, ao passo que pacientes de maior risco devem ser anticoagulados preventivamente com varfarina com INR alvo de 2,5.

       As indicações de anticoagulação no flutter atrial são as mesmas da fibrilação atrial.

 

A forma mais simples, fácil de lembrar e já consagrada para acessar quantitativamente o risco de AVC é o acrônimo CHADS₂ (C:  cardiac failure – insuficiência cardíaca; H: hypertension – hipertensão; D: diabetes – diabetes; A: age – idade > 75 anos; S₂: stroke – AVC ou AIT prévio [2 pontos]). No esquema CHADS₂ são dados 2 pontos para histórico de AVC ou AIT e 1 ponto é dado para cada fator de risco adicional. Indivíduos com 2 ou mais pontos seriam de alto risco e estariam indicados para anticoagulação, salvo alguma contraindicação. Já os pacientes com escore de 0 seriam considerados de baixo risco e, nesta situação, seria recomendado somente aspirina ou, alternativamente, nenhuma medicação antitrombótica. E, finalmente, os pacientes com escore de 1 seriam classificados como de risco intermediário e deveriam ser preferencialmente anticoagulados, sendo a aspirina uma alternativa permitida para estes pacientes.

Recentemente, no entanto, foi proposta uma nova classificação de risco para AVC em pacientes com fibrilação ou flutter atrial, que passou a ser conhecida pelo acrônimo CHA₂DS₂VASc (C: congestive heart failure – insuficiência cardíaca; H: hypertension – hipertensão; A₂: age > 75 – idade > 75 [2 pontos]; D: diabetes – diabetes; S₂ – stroke – AVC ou AIT prévio [2 pontos]: V: vascular disease – doença vascular; A: age 65-74 – idade 65-74; Sc: sex category [female] – sexo feminino) (Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation).⁵ Pelo novo esquema, fatores de risco adicionais são incorporados, e um número maior de pacientes receberia indicação de anticoagulação. Críticas interessantes e convincentes a este novo acrônimo foram postadas pelo Prof. Dr. Luiz Cláudio Correia em seu blog de medicina baseada em evidências (CHADSVASc – Uma Proposta Inadequada e CHADSVASC: A Discussão Continua...*).

Controvérsias a parte, no esquema CHA₂DS₂VASc, 2 pontos são dados para idade acima de 75 anos ou histórico de AVC ou AIT, e 1 ponto é dado para idade entre 65 e 74 anos, hipertensão, diabetes, insuficiência cardíaca, doença vascular e sexo feminino. No escore CHA₂DS₂VASc, se o paciente tiver pontuação de 0 pontos, claramente será de baixo risco e nenhum agente antitrombótico será necessário ou, alternativamente, poderá ser utilizado somente aspirina. Já pacientes com 1 ponto pelo escore devem receber aspirina ou, preferivelmente, anticoagulação oral. Finalmente, os pacientes com escore > ou = 2 deverão ser anticoagulados.

Lembrando, pacientes com fibrilação atrial associada a estenose mitral ou prótese valvar também são de alto risco para AVC e devem ser anticoagulados independentemente destes escores de risco.

Recentemente, foram publicadas 2 diretrizes de fibrilação atrial: a diretriz da European Society of Cardiology – Guidelines for The Management of Atrial Fibrilation 2010⁶ , que recomenda a utilização do novo esquema CHA₂DS₂VASc para estratificar o risco de AVC, e as diretrizes da Canadian Cardiovascular Society – Atrial Fibrillation Guidelines 2010: Prevention of Stroke and Systemic Thromboembolism in Atrial Fibrillation and Flutter⁷ que, embora citem o novo esquema como possivelmente útil, reforçam a recomendação de se continuar usando o acrônimo CHADS₂ para estratificar o risco de AVC. Os Algoritmos 1 e 2 resumem as recomendações das duas sociedades.

 

Algoritmo 1. Indicação de anticoagulação para a prevenção de AVC na fibrilação e flutter atrial segundo o acrônimo CHADS₂.

 

Algoritmo 2. Indicação de anticoagulação para a prevenção de AVC na fibrilação e flutter atrial segundo o acrônimo CHA₂DS₂VASc.

 

Cardioversão eletiva em pacientes com fibrilação atrial ou flutter atrial

Para maiores detalhes sobre a abordagem da anticoagulação neste contexto, consultar as diretrizes já citadas da European Society of Cardiology – Guidelines for The Management of Atrial Fibrilation 2010⁶ e da Canadian Cardiovascular Society - Atrial Fibrillation Guidelines 2010: Prevention of Stroke and Systemic Thromboembolism in Atrial Fibrillation and Flutter⁷, assim como as diretrizes da American Heart Association – ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation^8,9, das quais se baseiam as recomendações a seguir.

 

       Em pacientes com FA com duração > 48 horas ou quando a duração for desconhecida, anticoagulação oral com INR entre 2 e 3 é recomendada por pelo menos 3 semanas previamente à cardioversão e por, no mínimo, 4 semanas após, independentemente de a cardioversão ser elétrica ou farmacológica. Se a cardioversão não for efetiva, se o paciente já teve episódios de FA anteriormente ou se tiver recorrência, deverá ser avaliado o risco de AVC usando-se os acrônimos CHADS₂ ou CHA₂DS₂VASc conformejá visto, e os pacientes com maior risco deverão ser anticoagulados além das 4 semanas indefinidamente. Já nos pacientes cuja cardioversão foi efetiva e sem outros episódios anteriores ou subsequentes de FA, não será necessária anticoagulação além das 4 semanas.⁷

       Em pacientes que relatam de forma muito clara os seus sintomas e cuja duração da fibrilação atrial é conhecida e < 48 horas, a probabilidade de trombo cardíaco é muito pequena, e o paciente pode ser cardiovertido sem necessidade de anticoagulação por 3 semanas previamente ao procedimento, sendo recomendado por algumas diretrizes apenas anticoagulação pré-cardioversão com heparina não fracionada endovenosa.⁶ Se a cardioversão não for efetiva, se o paciente já teve episódios prévios de FA ou se tiver recorrência posterior, deverá ser avaliado o risco de AVC usando-se os acrônimos CHADS₂ ou CHA₂DS₂VASc conforme já visto, e os pacientes com maior risco deverão ser anticoagulados indefinidamente. Já nos pacientes cuja cardioversão seja efetiva e sem outros episódios anteriores ou subsequentes de FA, não será necessária anticoagulação após o procedimento ou no longo prazo.⁷ O algoritmo da Canadian Cardiovascular Society – Atrial Fibrillation Guidelines 2010: Prevention of Stroke and Systemic Thromboembolism in Atrial Fibrillation and Flutter⁷ sugere uma precaução maior nos pacientes com duração da FA < 48 horas com risco particularmente alto de AVC (valva cardíaca mecânica ou doença cardíaca reumática sem anticoagulação efetiva, além de AVC ou AIT prévio), para os quais também recomenda anticoagulação por 3 semanas antes do procedimento.

       Em pacientes com FA por mais de 48 horas, como alternativa à anticoagulação por 3 semanas antes da cardioversão, pode ser realizado um ecocardiograma transesofágico para pesquisar trombos cardíacos. Na ausência de trombo ao exame, o paciente pode ser cardiovertido sem a espera das 3 semanas, devendo ser anticoagulado por, no mínimo, 4 semanas adicionais após o procedimento, fazendo-se uma “ponte” de anticoagulação com heparina não fracionada ou heparina de baixo peso molecular periprocedimento e até que a anticoagulação esteja efetiva.

       Lembrando, as indicações de anticoagulação pericardioversão no flutter atrial são as mesmas da fibrilação atrial.

 

O Algoritmo 3 resume as recomendações e se baseia principalmente nas recomendações da Canadian Cardiovascular Society – Atrial Fibrillation Guidelines 2010: Prevention of Stroke and Systemic Thromboembolism in Atrial Fibrillation and Flutter.⁷

 

Algoritmo 3. Anticoagulação pericardioversão em pacientes com fibrilação ou flutter atrial.

 

Doença cardíaca valvar ou próteses valvares

       Pacientes com estenose ou insuficiência mitral que tenham qualquer um dos seguintes: 1) fibrilação atrial; 2) histórico de embolia sistêmica; 3) trombo no átrio esquerdo; 4) aumento no átrio esquerdo – devem ser anticoagulados no longo prazo com INR alvo de 2,5.

       Pacientes com válvulas cardíacas mecânicas devem ser anticoagulados, e o nível de anticoagulação vai depender do potencial trombogênico da válvula e de fatores de risco relacionados ao paciente. Os pacientes com biopróteses valvares também têm maior risco de tromboembolismo e se tiverem outros fatores de risco para tromboembolismo, como fibrilação atrial ou diminuição da fração de ejeção, deverão ser anticoagulados no longo prazo (mais detalhes sobre indicações de anticoagulação em próteses valvares no documento original – British Committee for Standards in Haematology - Guidelines on oral anticoagulation with warfarin – 4th edition¹).

 

Doença vascular periférica

       Os pacientes com insuficiência vascular periférica não costumam se beneficiar de anticoagulação e as medicações costumam se restringir a agentes antiplaquetários, estatinas e outras medicações para controle dos fatores de risco de doença arterial aterosclerótica.

       Os pacientes que tiveram embolismo arterial e necessidade de embolectomia devem ser considerados para anticoagulação no longo prazo.

 

Infarto do miocárdio e cardiomiopatia

       Os anticoagulantes têm sido usados com menor frequência nestas situações em virtude do surgimento de outras estratégias de tratamento. Se for optado por anticoagulação, o INR alvo será de 2,5.

 

Tempo de anticoagulação no tromboembolismo pulmonar (TEP) e na trombose venosa profunda (TVP)

       No mínimo 3 meses de anticoagulação são necessários após um episódio de tromboembolismo venoso.

       Como exceção a esta regra, em pacientes com TVP isolada da panturrilha sem extensão para a veia poplítea, 6 semanas de tratamento podem ser suficientes.

       Em pacientes com tromboembolismo venoso associado ao câncer, o risco de recorrência é maior e heparina de baixo peso molecular deve ser utilizada em dose plena por 6 meses, pois demonstrou-se superioridade desta em relação a varfarina neste contexto (Low-Molecular-Weight Heparin versus a Coumarin for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer¹⁰).

       A circunstância em que ocorreu o tromboembolismo pulmonar ou trombose venosa profunda é o maior preditor de recorrência, pois a ausência de fatores de risco transitórios, clínicos ou cirúrgicos, aumenta o risco de recorrência.

       Pacientes com tromboembolismo venoso como consequência de cirurgia têm baixo risco de recorrência e não é necessário anticoagular o paciente além dos 3 meses.

       Em pacientes com fatores de risco não cirúrgicos transitórios (p. ex., pílula anticoncepcional, gravidez ou imobilização com gesso), o risco de recorrência após a remoção do fator de risco também é baixo e geralmente não é necessário anticoagular o paciente após os 3 meses iniciais.

       Já os pacientes com tromboembolismo não provocado têm maior chance de recorrência (> 9% no primeiro ano após a suspensão da terapia) e, nestes pacientes, deve ser considerada a hipótese de anticoagulação no longo prazo (Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines¹¹). Ajudarão nesta decisão fatores de risco que aumentam a chance de recorrência, como o aumento de D-Dímero após a suspensão da terapia, síndrome pós-trombótica, sexo masculino e embolia pulmonar (maior risco do que TVP isolada). Testes para a avaliação de trombofilias hereditárias não costumam predizer o risco de recorrência após um episódio trombótico e, por isso, não são rotineiramente indicados.

 

Referências bibliográficas

1.   Kelling D, Bagling T, Tait C, Watson H, Perry D, Baglin C et al. Guidelines on oral anticoagulation with warfarin – 4^th edition. British Journal of Haematology 2011; 154(3):311-24.

2.   Ebell MH. Evidence-based initiation of warfarin. American Family Physician 2005; 15;71(4):763-5.

3.   Ebell MH. Evidence-based adjustment of warfarin. American Family Physician 2005; 15;71(10):1979-82.

4.   Antithrombotic and Thrombolytic Therapy, 8th Ed: ACCP Guidelines. Chest, 133 (6 suppl), June 2008.

5.   Lip GYH, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DR, Crijns HJGM. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. Chest 2010; 137:263-72.

6.   Camm AJ, Kirckhof P, Lip GYH, Schotten U, Savelieva I, Ernst S et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA). Endorsed by the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). European Heart Journal 2010; 31:2369-429.

7.   Canadian Cardiovascular Society Atrial Fibrillation. Guidelines 2010: Prevention of Stroke and Systemic Thromboembolism in Atrial Fibrillation and Flutter. Canadian Journal of Cardiology 2011; 27:74-90.

8.   ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation — Executive Summary. Circulation 2006; 114:700-2.

9.   2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Updating the 2006 Guideline). A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2011; 123:104-23.

10. Lee AYY, Levine MN, Baker RI, Bowden C, KakkarAK, PrinsM et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003; 349:146-53.

11. Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, Goldhaber S, Raskob GE, Comerota AJ. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines 8^th edition). Chest 2008; 133:454S-545S.