Sarcoidose

QUADRO CLÍNICO

Paciente do sexo feminino, negra, 36 anos de idade, com quadro de tosse seca há 8 semanas, evoluindo há 3 semanas com dispneia progressiva, perda de peso e episódios ocasionais de febre; realizou radiografia com achado de infiltrado intersticial; fez uso de levofloxacino por 10 dias, mas não apresentou melhora dos sintomas, os quais pioraram há 4 dias e com constipação e artralgias.

 

Exame Físico

      BEG, corada, hidratada, anictérica, acianótica.

      Pressão arterial: 110 x 70 mmHg.

      Frequência cardíaca: 85 bpm.

      Frequência respiratória: 23 irm.

      Aparelho respiratório: MV +, sem estertores, raros roncos.

      Aarelho cardiovasculara: 2 BRNF, sem sopros.

      Abdome: plano, flácido, RHA+, com discreta hepatomegalia não dolorosa.

      Membros inferiores: pulsos +, sem edema.

      Articulações sem sinais de artrite.

 

Exames Laboratoriais

      Hb: 12,1 Ht: 35,9.

      Leucócitos: 6.500, com 60% de neutrófilos.

      Na: 138 mEq/L.

      K: 4,6 mEq/L.

      Cálcio total: 10,9 mg/dL( nL 8,5 a 10).

      Proteína C reativa: 40 ( nL < 5,0).

      PBAAR no escarro induzido: negativo.

 

COMENTÁRIOS

Paciente do sexo feminino, jovem, raça negra, com quadro de tosse seca há 8 semanas e agora evoluindo com dispneia, apresentava infiltrado intersticial referido em radiografia de tórax que não apresentou melhora com uso de quinolona respiratória, que é uma classe de antibiótico de amplo espectro que deveria ter resultado em melhora, caso fosse um quadro pneumônico. A paciente evoluiu ainda com alguns sintomas sistêmicos como febre e perda de peso, não apresenta ausculta respiratória significativa. Realizou tomografia de tórax que, conforme a Figura 1, mostra infiltrado nodular e aparente adenopatia hilar. A paciente ainda apresenta hipercalcemia e pesquisa de bacilo de tuberculose negativa.

 

Figura 1.

 

A investigação de doenças pulmonares intersticiais foi discutida com detalhes em outra seção. Neste caso, alguns achados chamam imediatamente a atenção:

 

      quadro subagudo;

      sem alterações significativas de ausculta respiratória;

      presença de sintomas sistêmicos, e não apenas respiratórios;

      infiltrado nodular e adenopatia hilar;

      hipercalcemia.

 

O quadro subagudo pode ocorrer, de fato, em todas as doenças pulmonares intersticiais, mas alguns diagnósticos chamam mais atenção para tal apresentação, como sarcoidose, pneumonite por hipersensibilidade, pneumonite induzida por medicamentos, bronquiolite obliterante com pneumonia organizada e, eventualmente, doenças do tecido conectivo. Estas condições, muitas vezes, se manifestam como as chamadas “pneumonias que não se resolvem”, isto é, quando, pela apresentação, se presume um diagnóstico infeccioso, mas não ocorre a melhora esperada com o uso da antibioticoterapia.

A ausculta da maioria das doenças intersticiais apresenta estertores crepitantes que, na fibrose intersticial idiopática, por exemplo, são usualmente teleinspiratórios. Algumas condições, como as doenças granulomatosas, em particular a sarcoidose, não costumam apresentar estertores na ausculta e, podem, eventualmente, ter roncos e sibilos. Sintomas sistêmicos podem ocorrer em doenças do tecido conectivo, sarcoidose, pneumonite de hipersensibilidade, mas não são frequentes na fibrose intersticial idiopática ou em pneumoconioses. Outro achado é de adenopatia hilar e infiltrado nodular, particularmente sugestivo de sarcoidose, e, por fim, hipercalcemia é um sintoma extremamente sugestivo do diagnóstico de sarcoidose.

A sarcoidose é uma doença sistêmica, de etiologia desconhecida, com acometimento pulmonar granulomatoso em cerca de 90% dos doentes. Mais comum em negros, tem início entre a 3ª e a 4ª década de vida, a exemplo da nossa paciente deste caso. A apresentação ocorre entre 10 e 40 anos de idade em 90% dos pacientes, sendo que, em cerca de 50% dos casos, o diagnóstico é por achados incidentais em radiografia de tórax.

Sintomas sistêmicos são comuns (febre, fraqueza, adinamia) associados à dispneia de início insidioso. A febre é usualmente baixa, mas, em alguns casos, pode superar 39°C. A fadiga e a astenia podem ser extremamente importantes, assim como a perda de peso, de 2 a 6 kg, algumas semanas antes da apresentação inicial. Dispneia, tosse seca e dor torácica ocorrem em cerca de 35 a 50% dos casos. Hemoptise e baqueteamento digital são raros e estertores ocorrem em cerca de 20% dos casos. O envolvimento pulmonar em 75% dos casos é inicialmente próximo a bronquíolos e subpleural. Em seu curso as alterações podem se resolver ou deixar alterações fibróticas e pode haver acometimento cutâneo, articular, renal, ocular, cardíaco e ganglionar. Entretanto, o mais comum é o acometimento pulmonar, sendo a doença estadiada de acordo com achados na radiografia de tórax:

 

      Estágio 0: ausência de alterações na radiografia de tórax.

      Estágio I (ocorre em 50% dos casos): adenopatia hilar e mediastinal sem anormalidades no parênquima pulmonar.

      Estágio II (ocorre em 30% dos casos): adenopatia hilar e mediastinal com anormalidades no parênquima pulmonar, geralmente com padrão intersticial difuso.

      Estágio III (10% dos casos): doença difusa do parênquima pulmonar sem adenopatia.

      Estágio IV (10% dos casos): fibrose pulmonar com evidência de faveolamento.

 

Os pacientes ainda podem apresentar doença de vias aéreas com envolvimento de laringe, traqueia e brônquios com hiper-reatividade em 20% dos casos. Doença endobrônquica é descrita em 40% dos casos em estádio I e até 70% dos pacientes com estádio II e III; estenose severa pode ocorrer, mas é rara. Embora incomum, pode haver envolvimento pleural, com efusão pleural, quilotórax ou pneumotórax. A presença de linfonodos calcificados é comum e a formação de cavidades pode ocorrer. O sistema linfoide é envolvido em cerca de 30% dos pacientes com envolvimento de linfonodos periféricos, que podem ser palpáveis. Os locais mais acometidos são as cadeias cervicais, axilar, epitroclear e inguinal, e raramente ocorre ulceração destes gânglios.

A esplenomegalia é mínima e silenciosa, ocorrendo em 20% dos casos, sendo que em 80% dos casos com granulomas, apesar de raros, são descritos casos com sintomas compressivos e hiperesplenismo. Em 5% dos casos, pode ocorrer envolvimento miocárdico, com manifestações desde arritmias com BAV avançado, mas a manifestação mais comum é disfunção diastólica.

O fígado é atingido com granulomas em biópsia hepática em 50 a 80% dos pacientes; ele é palpável em cerca de 20% dos casos e pode ocorrer alteração de função hepática. No caso de envolvimento hepático, é comum o aumento de fosfatase alcalina.

Em 25% dos pacientes, pode ocorrer envolvimento cutâneo, usualmente com eritema nodoso e lúpus pérnio, como ocorre na sarcoidose crônica, mas outras lesões, como placas e nódulos subcutâneos, podem aparecer; em geral, lesões cutâneas ocorrem precocemente na doença.

Lesões oculares aparecem em 11 a 83% dos pacientes conforme a série de casos. Qualquer parte do olho e da órbita pode ser afetada, sendo uveíte a manifestação mais comum. Pode ocorrer ainda vasculite retiniana, ceratoconjuntivite e conjuntivite folicular, além de envolvimento de tecido extraocular abrangendo glândulas lacrimais, musculatura extraocular e tecido subcutâneo.

A neurossarcoidose ocorre em menos de 10% dos pacientes; ocorre predileção pela base do crânio, com paralisias de nervos cranianos, sobretudo nervo facial; lesões hipotalâmicas e hipofisárias com diabetes insípido e meningite linfocítica, lesões ocupadoras de espaço, também podem aparecer.

Dor articular aparece em 25 a 40% dos pacientes, mas artrite deformante é rara. As articulações mais envolvidas são joelhos, tornozelos, cotovelos, punhos e pequenas articulações de mãos e pés, sendo a poliartrite a manifestação mais comum e frequentemente associada com uveíte e eritema nodoso. A artrite crônica com reabsorção óssea pode ocorrer. A miopatia granulomatosa pela sarcoidose é rara indicativa de pior prognóstico, e é mais comum em mulheres.

O trato gastrintestinal é acomentido em menos de 1% dos pacientes. O órgão mais envolvido é o estômago, mas também podem ser envolvidos esôfago, apêndice, reto e pâncreas; a doença pode simular a doença de Chron. A hipercalcemia pode ocorrer de 5 a 10% dos casos, mas hipercalciúria é descrita em cerca de 15 a 40% dos pacientes. Envolvimento hipofisário pode causar hipotireoidismo e insuficiência adrenal, além de hipogonadismo. Podem ocorrer ainda lesões granulomatosas em qualquer parte do sistema reprodutor feminino. Nefrite intersticial é descrita, além de nefrocalcinose. A sarcoidose renal pode mimetizar tumores.

 

Anormalidades Laboratoriais

      Anemia: pode ocorrer por hiperesplenismo ou doença crônica, mas é rara;

      leucopenia em 5 a 10% dos casos, eosinofilia em 25% e, raramente, trombocitopenia;

      aumento de VHS é frequente, assim como hipergamaglobulinemia.

 

DIAGNÓSTICO

Necessita de apresentação clínica compatível e evidência de inflamação de característica granulomatosa em órgão afetado pela doença. Como a maioria dos pacientes com sarcoidose apresenta quadro pulmonar, o órgão é o foco; por exemplo, um paciente com adenopatia hilar bilateral assintomático pode ter o diagnóstico presuntivo de sarcoidose, porém, torna-se imperativo o diagnóstico anatomopatológico pelo diagnóstico diferencial com linfoma. O método mais utilizado para o diagnóstico histológico é a biópsia transbrônquica.

Testes como a dosagem da enzima conversora de angiotensina (ECA) podem ser empregados, entretanto, esse exame não se mostrou útil no diagnóstico de sarcoidose, apesar de estar elevado em 40 a 80% dos doentes, pois o teste não é específico nem sensível.

A prova de função pulmonar é importante e, em geral, apresenta padrão restritivo, embora possa ser normal. O lavado alveolar pode auxiliar o diagnóstico, pois apresenta linfocitose com redução das células CD8. Assim, a relação CD4/CD8 aumentada no lavado pode auxiliar o diagnóstico; se esta relação for menor que 1, exclui com quase 100% de certeza o diagnóstico. O lavado pode ainda excluir o diagnóstico de infecção associada.

O diagnóstico, no final das contas, será realizado quando as 3 condições a seguir forem satisfeitas:

 

      manifestações clínicas e radiográficas compatíveis;

      exclusão de outros diagnósticos;

      histopatologia com presença de granulomas.

 

TRATAMENTO

Em geral, a doença tem curso benigno e não requer tratamento, mas, em algumas situações, o tratamento é necessário e são empregados corticoides.

O tratamento com corticoide é indicado nas seguintes situações:

 

      importantes sintomas constitucionais;

      hipercalcemia;

      irite;

      artrite;

      envolvimento cardíaco, hepático e do sistema nervoso central;

      eritema nodoso;

      acometimento pulmonar sintomático.

 

Uso de Corticoides na Sarcoidose Pulmonar

As doses habitualmente utilizadas são 20 a 40 mg/dia de prednisona ou equivalente. Após 3 meses, a resposta deve ser avaliada. Em respondedores, a dose deve ser diminuída lentamente até atingir a dose de manutenção (5 a 10 mg/dia), que deve ser mantida por pelo menos 12 meses. Após término do tratamento, os pacientes devem ser monitorados para possibilidade de reagudização da doença. Alguns pacientes necessitam de tratamento contínuo. Para sarcoidose cardíaca ou neurológica, doses mais altas devem ser utilizadas (60 a 80 mg de prednisona). Tratamento tópico deve ser utilizado para doença de pele, uveíte e doença de vias aéreas.

Não existem muitas alternativas para o tratamento que não os glicocorticoides. As indicações do uso de outras medicações incluem:

 

      pacientes não querem tomar glicocorticoide;

      efeitos colaterais intoleráveis;

      progressão da doença, a despeito do uso de glicorticoide.

 

A principal alternativa é o metotrexato, em dose inicial de 7,5 mg/semana, com aumento da dose até 10 a 15 mg. Após o uso por 4 a 6 meses, deve-se reavaliar se o tratamento foi útil. Em pacientes não respondedores, pode-se tentar usar ciclofosfamida e azatioprina. Na maioria dos casos, ainda são mantidas pequenas doses de glicorticoide (0,25 mg/kg/dia, em geral menos de 20 mg/dia), durante o uso de outras medicações.

 

MEDICAÇÕES

Corticoides

São substâncias naturalmente produzidas pelo córtex das adrenais, derivam do colesterol e, por uma série de reações enzimáticas, chegam ao cortisol ou hidrocortisona, cuja produção diária basal está em torno de 20 mg/dia.

 

Mecanismo de Ação

Genômico e não genômico. O mecanismo genômico se faz pela interação esteroide-receptor de esteroide no núcleo celular, por meio do bloqueio ou da facilitação da transcrição para a síntese proteica de dezenas de substâncias importantes, por exemplo, para o processo inflamatório. A ação não genômica faz-se pela alteração das propriedades físico-químicas das membranas celulares, estabilizando, por exemplo, a membrana dos eritrócitos na anemia hemolítica autoimune. O primeiro mecanismo leva mais tempo para seu início de atuação, já que requer síntese proteica; o segundo se faz em minutos.

 

Usos

Praticamente em quase todas as enfermidades reumatológicas, com rápido início de ação. Droga altamente eficaz, no entanto, deve ser utilizada na menor dose possível e por tempo necessário pré-estabelecidos, por causa de seus efeitos colaterais.

 

1.    Profilaxia de osteoporose

Concomitante ao uso de esteroides, deve-se administrar pelo menos cálcio (mínimo de 1 g/dia) e vitamina D (mínimo de 400 UI/dia). A densitometria óssea pode estar indicada no início do tratamento e a cada 6 meses ou 1 ano durante o uso do corticoide.

 

Doses

Até 0,3 mg/kg/dia (dose baixa), 0,4 a 0,9 mg/kg/dia (dose moderada) e 1 a 2 mg/kg/dia (dose alta), de prednisona ou prednisolona. Deve-se utilizar a tabela de equivalência de doses para os outros corticoides (Tabela 1).

 

Tabela 1. Equivalências sistêmicas dos corticoides

Glicocorticoide	Classificação na gravidez	Dose equivalente (mg)	Potência anti-inflamatória relativa	Potência mineralocorticoide relativa	Ligação proteica (%)	Meia-vida plasmática (min)	Meia-vida biológica (h)
Ação rápida
Cortisona	D	25	0,8	2	90	30	8 a 12
Hidrocortisona	C	20	1	2	90	80 a 118	8 a 12
Ação Intermediária
Metilprednisolona	-	4	5	0	-	78 a 188	18 a 36
Prednisolona	B	5	4	1	90 a 95	115 a 212	18 a 36
Prednisona	B	5	4	1	70	60	18 a 36
Triancinolona	C	4	5	0	-	200+	18 a 36
Ação longa
Betametasona	C	0,6 a 0,75	25	0	64	300+	36 a 54
Dexametasona	C	0,75	25 a 30	0	-	110 a 210	36 a 54
Mineralocorticoide
Fludrocortisona	C	-	10	125	42	210+	18 a 36

 

Formas de Administração

Oral, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intralesional, retal e tópica (cutânea, ocular e otológica),

 

Efeitos Colaterais

1.    Pulsoterapia de corticoide

Nas situações de emergência com risco de morte, de gravidade ou falha na terapêutica habitual, são utilizados os corticoides na forma de pulsoterapia, ou seja, são administradas doses elevadas em curto período (geralmente, 3 dias). Utilizam-se, por essa via, de imediato, os mecanismos não genômicos de atuação dos corticoides.

A metilprednisolona é o fármaco mais utilizado, com grande experiência e comprovação nos trials clínicos.

 

      Dose: 1 g/dia durante 3 dias (10 a 30 mg/kg/dia). Deve ser administrada diluída em solução fisiológica ou glicosada (500 mL, no mínimo em 250 mL). O tempo mínimo de administração é de 3 horas.

      Apresentação e nome comercial: metilprednisolona frascos-ampolas de 40 mg, 125 mg, 500 mg e 1.000 mg (Solu-Medrol®).

      Contraindicações relativas: hipertensão arterial sistêmica, infecção atual, hiperglicemia e distúrbios hidroeletrolíticos, quando não estão sob controle clínico.

      Efeitos colaterais: HAS, hipotensão, retenção hídrica, extrassístoles, ritmo juncional, bradicardia sinusal, rubor facial, convulsão, euforia, alucinações e cefaleia. Raramente, EAP e até morte súbita.

 

2.    Profilaxia de estrongiloidíase disseminada

Ivermectina (200 mcg/kg/dia por 2 dias); albendazol (400 mg/dia por 3 dias) ou tiabendazol (25 mg/kg 2 vezes/dia, por 2 dias.

 

3.    Outras infecções

Deve-se afastar quadro infeccioso bacteriano e tuberculose. Caso haja suspeita, realizar radiografia de tórax. Profilaxia com isoniazida (400 mg/dia) durante o uso de corticoterapia em dose elevada permanece um tema controvertido; deve-se pesar os riscos do uso dos tuberculostáticos para a profilaxia.

 

4.    Precauções

Antes de realizar a pulsoterapia, o estado cardiovascular do indivíduo deve ser conhecido e estável. Caso haja desequilíbrio hidroeletrolítico, este deve ser corrigido antes da infusão. Se for possível, a monitoração eletrocardiográfica contínua é desejável durante a infusão e nas primeiras 24 horas após. Tem-se descrito bradicardia sinusal, geralmente assintomática, até o 7º dia pós-pulso.

 

5.    Classe na gravidez

Classe C. Os seres humanos possuem a beta-hidroxilase placentária que inativa a maioria dos corticoides, exceto a betametasona e dexametasona. Assim, as outras substâncias são seguras, quando utilizadas de forma controlada em doses moderadas.

 

Azatioprina

Modo de Ação

A azatioprina é convertida à mercaptopurina, um análogo purínico que afeta a síntese de DNA e RNA. A imunidade celular é afetada de forma mais importante que a humoral. O mecanismo exato pelo qual a azatioprina atua sobre processos autoimunes não é claro.

 

Indicações

A azatioprina tem múltiplas indicações em reumatologia, alergologia, oncologia etc. Nas doenças intersticiais, a azatioprina pode ser usada em doentes com grave acometimento pulmonar (alveolite e padrão em vidro despolido intenso à tomografia) como adjuvante aos corticoides. Por outro lado, ela pode ser associada aos corticoides em formas não tão graves, como efeito poupador de corticoide e em doentes com graves efeitos colaterais aos corticoides.

Infelizmente, os estudos são bastante escassos, dificultando uma precisão na recomendação.

Alguns autores recomendam usar azatioprina (em vez de metotrexato) para acometimento pulmonar da sarcoidose, doenças autoimunes, entre outras, pelo fato de que o próprio metotrexato poder causar doença pulmonar intersticial, embora isso seja muito raro.

 

Posologia e Modo de Uso

A dose inicial é de 1 mg/kg/dia. Em geral, inicia-se com 50 mg/dia, podendo chegar a 150 a 250 mg/dia (dose máxima de 2,5 mg/kg/dia). Em baixas doses, recomenda-se usar 1 vez/dia. Doses acima de 100 mg/dia devem ser divididas em duas doses.

 

Efeitos Adversos

Os efeitos colaterais são relativamente frequentes, embora, facilmente contornados. Os principais são: dispepsia, desconforto abdominal, náusea, vômitos, anorexia, diarreia, fraqueza, mialgia e febre.

É importante monitorar periodicamente a série hematológica (pode levar a mielossupressão e pancitopenia) e enzimas hepáticas. Caso seja necessário, a dose pode ser reduzida temporariamente.

Os efeitos adversos mais graves são: imunossupressão com risco de infecções; complicações da pancitopenia (anemia, sangramento); pancreatite aguda; hepatotoxicidade grave; doença hepática veno-oclusiva e malignidade com o uso prolongado.

 

Apresentação Comercial

Imuran®: comprimidos de 50, 75 e 100 mg.

Imuran injetável®: ampolas de 20 mL contendo 100 mg de azatioprina (5 mg/mL).

 

Monitoração

A azatioprina só deve ser usada em paciente com adequado suporte familiar, aderente e capaz de compreender os seus riscos. Os pacientes devem ser instruídos a procurar assistência médica de urgência caso apresentem alguma infecção ou febre.

Periodicamente, os doentes devem ser monitorados com hemograma e enzimas hepáticas.

Mulheres só devem usar azatioprina se não houver possibilidade de gravidez.

 

Classificação na Gravidez

Classe D.

 

Interações Medicamentosas

Há múltiplas interações. As principais são:

 

      não permitir vacinação com germes vivos;

      cuidado com a associação de azatioprina e inibidores da ECA: risco de toxicidade hematológica e leucopenia grave (mecanismo desconhecido);

      potencializam a imunossupressão e risco de infecção: micofenolato mofetil, natalizumabe, clofarabina, alefacepte, leflunomida, etarnecepte, inflixicimabe;

      aumentam o risco de toxicidade hematológica da azatioprina: metotrexato, clozapina, carboplatina, oxiplatina, cidofovir, cisplatina, quimioterápicos, imatinibe, interferon;

      reduz a metabolização da azatioprina: alopurinol.

 

Ciclofosfamida

Modo de Ação

Classificada entre os agentes alquilantes do tipo mostarda nitrogenada. Sua forma ativada, a mostarda fosforamida, alquila e se liga com várias moléculas estruturais intracelulares, incluindo ácidos nucleicos. Sua ação citotóxica se deve principalmente à ligação de cadeias de DNA e RNA assim como à inibição da síntese de proteínas. É bem absorvida por via oral com biodisponibilidade em torno de 75% e meia-vida de 3 a 12 horas. Sua eliminação é principalmente renal, com 5 a 25% na sua forma inalterada.

 

Indicações

Nas doenças intersticiais, ela deve ser utilizada somente em casos refratários ao tratamento com as demais drogas, pelo seu perfil de toxicidade elevada. Há relatos de seu uso com sucesso em casos de sarcoidose neurológica refratária ao tratamento.

Com relação à PIFI, não há estudos que demonstrem superioridade da ciclofosfamida em relação aos corticoides ou a qualquer outro imunossupressor. A toxicidade relacionada ao uso de ciclofosfamida associada à baixa resposta terapêutica limita bastante o seu uso.

Em especial, a ciclofosfamida tem um importante papel nas doenças reumatológicas sistêmicas (lúpus e dermatopolimiosite) com grave acometimento pulmonar e tomografia mostrando padrão de atividade intensa (alveolite ou padrão em vidro despolido). Da mesma forma, associada aos corticoides, a ciclofosfamida é a droga de eleição na granulomatose de Wegener.

 

Posologia

A dose inicial é de 1,5 mg/kg/dia, por via oral ou 500 mg/m² intravenoso em pulsos inicialmente mensais. A dose é aumentada gradativamente em incrementos de 25 mg até que a leucometria fique entre 4.000 e 7.000/mcL.

O leucograma deve ser acompanhado a cada 2 semanas nos primeiros 3 meses e mensalmente daí em diante. A dose máxima oral habitualmente utilizada é de 150 a 200 mg/dia. O tratamento em forma de pulsoterapia a cada 2 ou 4 semanas foi avaliado em ensaios abertos que mostraram baixa resposta ao uso dessa droga. Nenhum estudo comparou a pulsoterapia com administração oral.

 

Efeitos Adversos

Os seus efeitos colaterais são vários. Os mais graves são: câncer secundário em longo tratamento, mielodisplasia, leucemia, esterilidade, cistite hemorrágica, insuficiência cardíaca, grave imunossupressão, toxicidade medular e pancitopenia.

Outros efeitos adversos são: alopecia, náusea, vômitos, anorexia, diarreia, cefaleia, rash cutâneo, estomatite, escurecimento da pele e unhas.

É importante ressaltar o grande potencial carcinogênico, tendo sido relatados doença linfo e mieloproliferativa, assim como câncer de bexiga.

Todos os indivíduos que forem usar ciclofosfamida devem ser orientados sobre o potencial de infertilidade e deve-se oferecer a coleta de óvulos ou espermatozoides para armazenamento.

 

Apresentação Comercial

Enduxan®: comprimidos de 25 e 50 mg.

Enduxan injetável®: ampolas de 100, 200, 500, 1.000 e 2.000 mg.

 

Monitoração

A ciclofosfamida só deve ser usada em paciente com adequado suporte familiar, social, aderente e capaz de compreender os seus riscos. Os pacientes devem ser instruídos a procurar assistência médica de urgência caso apresentem alguma infecção ou febre.

O leucograma deve ser acompanhado a cada 2 semanas nos primeiros 3 meses e mensalmente daí em diante. Periodicamente, os doentes devem ser monitorados para manifestações orais (ulcerações), gastrintestinais e cardiovasculares (medicação cárdio e hepatotóxica). Pode ser necessária a coleta periódica de enzimas hepáticas.

Homens e mulheres devem assinar termo de responsabilidade para uso da medicação, confirmando que foram orientados quanto ao risco de câncer e infertilidade.

É de extrema importância orientar os pacientes sobre o risco de cistite e de câncer de bexiga. Isso facilita a compreensão de que é essencial uma grande ingestão de água para reduzir essa toxicidade. Além disso, exames periódicos de urina devem ser realizados.

 

Classificação na Gravidez

Classe D.

 

Interações Medicamentosas

Há múltiplas interações. As principais são:

 

      não permitir vacinação com germes vivos;

      medicações cardiotóxicas: podem potencializar a ciclofosfamida. Exemplos: doxorrubicina, daunorrubicina;

      podem aumentar o risco de toxicidade hematológica: alopurinol, zidovudina (anemia);

      potencializam a imunossupressão e o risco de infecção: micofenolato mofetil, natalizumabe, alefacepte, outros quimioterápicos e imunossupressores;

      aumenta o risco de grave mucosite: palifermina.

 

Paciente com Insuficiência Renal

Apenas reduzir a dose com um clearance estimado em menos de 10 mL/min. Nesse caso, a dose deve ser reduzida em 25%. Após a hemodiálise, deve-se prescrever 50% da dose total.

 

Metotrexato

Apresenta como efeitos colaterais principais: úlcera gastrintestinal ou até perfuração intestinal, leucopenia, infecção bacteriana, plaquetopenia, hepatotoxicidade, fibrose pulmonar, entre outros.

A toxicidade do metotrexato pode se diminuída com o uso de ácido folínico ou fólico. Alguns autores recomendam biópsia hepática após dose cumulativa de 1 a 1,5 g.

 

Modo de Ação

O metotrexato é um antimetabólito análogo ao ácido fólico. É específico para a fase S da divisão celular. Atua inibindo de modo irreversível a di-hidrofolato redutase, impedindo assim a síntese de proteínas, RNA e DNA. Células com alta taxa de proliferação são mais afetadas, como as de linhagem hematopoiética, da mucosa do trato gastrintestinal e espermatogônios. Sua meia-vida varia de 3 a 15 horas de acordo com a dose administrada. Sua eliminação é predominantemente renal, com 80 a 90% em sua forma inalterada nas primeiras 24 horas.

 

Indicações

Da mesma forma que a azatioprina e ciclofosfamida, há múltiplas indicações do metotrexato já discutidas.

Nas doenças intersticiais, ela deve ser utilizada somente em casos refratários ao tratamento com as demais drogas, como efeito poupador de corticoide ou em doentes com graves efeitos colaterais aos corticoides.

 

Posologia

O metotrexato é utilizado por via oral na dose inicial de 7,5 mg 1 vez/semana. Aumentos sucessivos de 5 mg, a cada 1 ou 2 meses, pode ser necessário, podendo-se chegar até 30 mg/semana. As doses sempre devem ser dadas 1 vez/semana. Entretanto, alguns autores recomendam dividir a dose durante o dia (p.ex., pacientes com prescrição de 22,5 mg/semana; eles podem dividir a dose em 3 tomadas de 7,5 mg durante o dia) para reduzir efeitos colaterais.

Alguns pacientes acabam não tolerando a medicação via oral. Nesse caso, a dose pode ser aplicada por via subcutânea ou intramuscular.

Seu emprego é reservado para casos refratários ao tratamento com corticoides ou como droga poupadora de corticoide. A experiência publicada de um grande centro mostrou que houve resposta com seu uso isolado em 33 de 50 pacientes. Em 9 outros pacientes, a combinação com corticoide obteve resposta clínica. Recidivas são comuns após interrupção do tratamento, mas o retratamento com metotrexato geralmente é eficaz.

 

Efeitos Adversos

O metotrexato não deve ser usado em pacientes com insuficiência hepática, alcoolistas, pancitopênicos, grávidas e mulheres amamentando. Muita cautela ao usar metotrexato em pacientes com insuficiência renal.

Os seus efeitos colaterais são vários, embora transitórios e passageiros. Eles incluem: náusea, vômitos, estomatite, fadiga, dor abdominal, rash cutâneo, fotossensibilidade, alopecia e prurido.

Três potenciais toxicidades devem sempre ser lembradas:

 

1.    Hematológica: pode levar a pancitopenia. Deve-se monitorar periodicamente.

2.    Hepática: pode levar a fibrose e cirrose hepática. Com a monitoração e suspensão da droga se houver alteração hepática, o risco é mínimo.

3.    Toxicidade pulmonar: pode levar à pneumopatia intersticial.

 

Os efeitos adversos mais graves são: agranulocitose, grave estomatite, infecções, neurotoxicidade, eritema multiforme e síndrome de Stevens-Johnson.

É importante lembrar que o uso de ácido fólico (5 mg/dia) reduz significativamente a toxicidade hematológica e os sintomas gastrintestinais, inclusive diarreia e estomatite.

 

Apresentação Comercial

Metotrexato oral: comprimidos de 2,5 mg.

Metotrexato injetável: para uso não oncológico, as ampolas disponíveis contém 20, 25 e 50 mg.

 

Monitoração

O metotrexato só deve ser usado em paciente com adequado suporte familiar, social, aderente e capaz de compreender os seus riscos. Os pacientes devem ser instruídos a procurar assistência médica de urgência caso apresentem alguma infecção ou febre.

O hemograma e ostestes hepáticos devem ser colhidos a cada 2 meses.

É importante ressaltar que a presença de tosse, febre ou piora da dispneia deve indicar imediata procura ao hospital (risco de pneumonite pelo metotrexato).

 

Classificação na Gravidez

Classe X (contraindicado).

 

Interações Medicamentosas

Há múltiplas interações. As principais são:

 

      não permitir vacinação com germes vivos;

      medicações hepatotóxicas: acitretina, paracetamol, álcool;

      medicações mielotóxicas: clozapina, sulfonamidas, zidovudina, ganciclovir, trimetoprim, pirimetamina, dapsona, interferon, lamotrigina;

      medicações que aumentam o risco de infecção e imunossupressão: alefacepte, natalizumabe, imunossupressores, cidofovir, ciclosporina, tacrolimo, leflunomida, globulina antitimócito, basiliximabe, daclizumabe, efalizumabe, miofenolato mofetil;

      medicações que podem aumentar a concentração sérica de metotrexato: anti-inflamatórios não esteroidais, probenecida, ciprofloxacino, penicilinas, salicilatos (diminuem a excreção renal de metotrexato);

      aumenta o risco de mucosite: palifermina;

      amiodarona: pode aumentar o risco de toxicidade hematológica e aumentar os níveis séricos de metotrexato (mecanismo não conhecido).

 

Pacientes com Insuficiência Renal

As doses devem ser ajustadas de acordo com o clearance de creatinina estimado:

 

      entre 60 a 80 mL/min: reduzir a dose em 25%;

      entre 50 a 60 mL/min: reduzir a dose em 33%;

      entre 10 a 50 mL/min: reduzir a dose em 50 a 70%;

      não usar em doentes com clearance < 10 mL/min.