Paciente de 62 anos de idade, com antecedente de HAS em uso de atenolol 25 mg/dia VO, envolvido em acidente de carro com hemorragia extradural traumática. Internado na neurocirurgia, evoluiu no 5º dia de internação com descrição de débito urinário aumentado (mais de 6 litros nos controles da enfermagem) e o saco coletor demonstra urina clara. Paciente discretamente confuso com PA = 160/100 mmHg, com curativo pós-neurocirurgia, mas sem outros achados de exame físico.
Na: 162 mEq/L.
K: 3,7 mEq/L.
Ureia: 89 mg/dL.
Creatinina: 1,3 mg/dL.
Urina 1 com densidade menor que 1.005.
Paciente com antecedente de HAS e história de acidente automobilístico, evoluiu no pós-operatório com confusão mental e poliúria. A função renal está alterada, de forma a sugerir quadro de disfunção pré-renal por desproporção do aumento de ureia e creatinina. A síndrome poliúrica é associada com urina diluída, como podemos presumir pela coloração clara da urina no coletor e pela densidade diminuída. A osmolaridade sérica está certamente aumentada, pois Na = 162 mEq/L, o que levaria a uma osmolaridade de pelo menos 324 mosm/kg. Estas alterações poderiam justificar, pelo menos parcialmente, o quaro confusional. A presença de poliúria com aumento de osmolaridade e urina hipotônica leva ao diagnóstico de diabetes insipidus (DI).
A neuro-hipófise representa a continuação de axônios terminais de neurônios que secretam vasopressina e oxitocina. Nela fica depositada em grânulos uma grande quantidade de vasopressina, que é suficiente para garantir 7 a 10 dias de máxima antidiurese e 1 mês de antidiurese normal, tamanha é a quantidade de vasopressina estocada.
Os corpos celulares que sintetizam estes hormônios se encontram no hipotálamo, particularmente no núcleo paraventricular que se encontra nas paredes do III ventrículo e no núcleo supraóptico localizado bilateralmente acima das extremidades laterais do quiasma óptico. O traçado destes neurônios forma a alça pituitária, que se estende até a pituitária posterior.
Além destes núcleos, é digno de nota o fato de que ainda existem no hipotálamo os chamados osmorreceptores, que são um grupo de neurônios que percebem variações da osmolalidade e desencadeiam a sensação de sede e secreção de vasopressina. São localizados anteriormente ao III ventrículo na mesma região do núcleo paraventricular.
A osmolalidade em geral é mantida entre 275 e 295 mosm/kg e o mecanismo para manter esta relação constante é a ingesta e a conservação de água. Quando ocorre perda de água, ocorre aumento de osmolalidade. Aumentos de 1% de osmolalidade levam a aumento da secreção de vasopressina que estimula retenção de água pelo rim; esta secreção de vasopressina ocorre em relação linear com aumento de osmolalidade.
A vasopressina tem papel importante na resposta renal para conservar água. O filtrado glomerular é reabsorvido nas alças de Henle e apenas 18 litros entram no duto coletor. A vasopressina age sobre receptores antidiuréticos nos dutos coletores; ao agir nestes receptores, ocorre geração de AMP cíclico e transporte dos canais de aquaporina-2, que saem do citoplasma das células do duto coletor para superfície luminal; estes canais permitem movimento livre de água. Na ausência de vasopressina, os canais de aquaporina não ficam fora da membrana apical e a água não é transferida para fora do duto coletor. Outra função da vasopressina é a síntese dos canais de aquaporina.
Outros fatores são associados com a regulação da vasopressina, como os receptores volumétricos de alta pressão na aorta e de baixa pressão no átrio direito. Os impulsos destes receptores são carreados pelo IX e X pares cranianos através do tronco cerebral e da medula e agem primariamente para inibir a secreção de vasopressina. Deve-se ainda comentar que a vasopressina tem ação em receptores V3 que agem na agregação plaquetária e no receptor V1, aumentando o cálcio intracelular e a contração muscular, com discreto aumento de pressão arterial. O DDAVP usado para tratar o diabetes insipidus tem ação V2 específica e não leva a aumento significativo de pressão arterial.
O diabetes insipidus (DI) é uma síndrome caracterizada por uma excreção anormalmente grande de urina diluída. Quando a urina é colhida em condições ad libitum, o volume urinário excede 50 mL/kg, com osmolalidade urinária < 300m/osm e densidade < 1010. Esta síndrome é causada por redução da secreção ou da ação de vasopressina (AVP). Esta urina é caracteristicamente diluída, hipotônica e, ao contrário do diabetes, é insípida.
Pacientes sem alteração do mecanismo de sede ou sem alterações de mobilidade em geral apresentam-se pouco sintomáticos. O principal sintoma nestes pacientes é a noctúria, sendo o principal motivo de procura de atenção médica. A poliúria é associada com sede persistente e polidipsia, e o débito urinário pode chegar a 18 L/dia. Pacientes com débito urinário maior provavelmente têm polidipsia primária associada ou outras condições. O exame físico destes pacientes usualmente é normal, exceto se houver outras condições associadas.
Hiperuricemia é um achado descrito em adultos com DI. Em crianças, é descrito retardo de crescimento e hipertrofia do trato geniturinário, e a apresentação inicial é, em geral, como enurese. Pacientes com alteração do centro da sede ou comatosos, como em pós-operatório neurocirúrgico podem apresentar distúrbios severos de hidratação e hipernatremia. Outra característica digna de nota é que pacientes com diabetes insipidus central caracteristicamente apresentam preferência por líquidos gelados.
O diabetes insipidus pode ser subdividido em 4 causas fundamentais:
1. Diminuição da secreção de AVP: diabetes insipidus central.
2. Diminuição do efeito do AVP: diabetes nefrogênico (ocorre por resistência ao AVP).
3. Excesso de ingestão de água: anormalidade na sede (psicose).
4. Metabolismo aumentado do AVP: diabetes gestacional.
O diabetes insipidus central ou neurogênico é provocado por doenças que acometem o hipotálamo ou a haste hipofisária. O acometimento isolado da hipófise posterior não causa diabetes insipidus. Suas etiologias podem ser divididas em dois grupos:
1. Diabetes insipidus neurogênico adquirido: decorre de dano ao hipotálamo ou à haste hipofisária provocado por várias possíveis patologias, como adenomas hipofisários, outras neoplasias da região, metástases, encefalopatia anóxica, trauma, cirurgia, sarcoidose, histiocitose X e infecções (como meningite tuberculosa que atinge região basilar, sífilis, encefalite). Causas raras incluem radiação externa e causas vasculares, como hipotensão periparto e aneurisma. Cerca de 50% dos casos são idiopáticos, sem lesão identificável ao exame de imagem. Após detectar um diabetes insipidus presumivelmente idiopático, deve-se repetir imagem anualmente por um período de 5 anos antes de rotular o paciente como um DI idiopático. A outra causa de maior prevalência são os traumas cranianos e cirurgia em região hipotálamo-hipofisária.
2. Diabetes insipidus neurogênico familiar: herança em geral autossômica dominante, às vezes associada com a síndrome DIDMOAD (diabetes melito, atrofia de nervo óptico, surdez neurossensorial, atonia de ureter e bexiga).
O diabetes insipidus central é uma condição rara, com prevalência 1: 25.000, com distribuição igual em ambos os sexos. A deficiência ocorre por destruição extensa dos neurônios produtores de AVP; com a redução do AVP plasmático, ocorre diminuição da osmolalidade urinária e aumento do fluxo urinário. Inicialmente ocorre resposta compensatória com estímulo para liberação de AVP pelos neurônios neuro-hipofisários restantes. O mecanismo da sede, conforme já discutido, aparece após aumento da osmolalidade plasmática em 1 a 2%, aumentando a ingesta de água, impedindo assim outros aumentos compensatórios na secreção de AVP pelos remanescentes da neuro-hipófise (diabetes insipidus central parcial). Alguns pacientes apresentam apenas com DI central parcial, mas, em casos de injúria severa e persistente, a neuro-hipófise pode evoluir para diabetes insipidus central total.
O DI central associado a trauma ou cirurgia hipotálamo-hipofisária pode ter 3 padrões: transitório, permanente e trifásico. O padrão transitório ocorre em 30 a 60% dos casos, usualmente com início abrupto, começando no 1º dia de pós-operatório e resolvendo-se em alguns dias (máximo de 8 a 15 dias). Alguns pacientes podem apresentar DI permanente ou prolongado; estes pacientes também tem início abrupto e precoce e persiste por semanas ou mantém-se permanentemente.
O padrão trifásico é o classicamente descrito na literatura. Aparece com aumento imediato no volume urinário com queda da osmolalidade urinária (duração de 4 a 5 dias), período intermediário de duração de 5 a 7 dias com queda de volume urinário e aumento da osmolalidade urinária, seguidos de padrão de DI permanente.
O diabetes insipidus nefrogênico, por sua vez, ocorre secundariamente a anormalidades em dutos coletores renais ou na medula renal que diminuem a resposta ao ADH e, assim, diminuem a reabsorção de água. Estes pacientes apresentam secreção normal de ADH, mas não apresentam resposta ao hormônio endógeno ou à administração de ADH exógeno.
O DI pode ser congênito ou adquirido. O congênito geralmente se apresenta com quadro severo de diabetes insipidus; a herança pode ser ligada ao cromossomo X e manifesta-se desde o nascimento, em virtude da expressão defeituosa do V2R, um receptor do ADH normalmente presente nos túbulos renais. Outra forma congênita é a deficiência no gene da aquaporina 2; nestes casos, a herança é autossômica recessiva. O diabetes insipidus nefrogênico adquirido pode ser encontrado em várias situações, dentre elas: pielonefrite, amiloidose renal, mieloma múltiplo, hipocalemia, síndrome de Sjögren, anemia falciforme, hipercalcemia crônica e uso de medicações (corticoides, diuréticos, demeclociclina, lítio, foscarnet), doença renal crônica, necrose tubular aguda e diurese osmótica.
Quando a anormalidade renal é discreta, o aumento do AVP plasmático pode ser suficiente para restaurar a concentração urinária e o volume urinário (diabetes insipidus nefrogênico parcial).
Outra possível etiologia é o diabetes insipidus gestacional, no qual há degradação exagerada de ADH por aumento das vasopressinases plasmáticas, acarretando poliúria (transitória) no 3º trimestre e/ou puerpério. Alguns autores classificam o DI gestacional como outra forma de DI central, por ser secundário à diminuição do AVP, mas, pela fisiopatologia extremamente diferente, classificamos em separado.
A polidipsia primária é classificada por alguns autores como outra forma de DI. Por alteração do mecanismo da sede ou alterações psiquiátricas, os pacientes aumentam excessivamente o consumo de água, apresentando poliúria com urina diluída. Causas descritas são psicose, sarcoidose, autoimune, esclerose múltipla, induzida por drogas como lítio e antidepressivos tricíclicos e idiopática.
A suspeita clínica ocorre em pacientes com poliúria (2 a 20 L/dia). O diagnóstico requer a quantificação do volume de diurese e da ingestão hídrica, a determinação da densidade urinária (menor que 1005) e a exclusão de outras causas de poliúria e polidipsia: diabetes melito, polidipsia primária, hipercalcemia, síndrome de Cushing, medicamentos (lítio) etc. Se a osmolaridade plasmática for maior que 295 mOsm/L e a urinária for inferior a do plasma (urina hipotônica), o diagnóstico de diabetes insipidus já pode ser estabelecido sem outras provas. Caso isto não ocorra, deve-se realizar confirmação com o teste de privação hídrica. Este teste tem 2 fases distintas:
1. Fase de preparação: paciente deve evitar ingesta excessiva de água, cafeína e nicotina na noite que precede o teste.
2. Fase de desidrtatação: idealmente, a prova deve iniciar no período da manhã, em geral às 8 horas. O paciente é mantido em jejum, sob observação e, periodicamente, seu peso, diurese, densidade urinária e natremia são avaliados. Nesse período, os seguintes cuidados são mantidos:
dieta seca e restrição de líquidos por 8 horas;
pesar o paciente a intervalos de 2 horas;
coletar urina para avaliar a osmolalidade urinária (OsmU) e medir o volume urinário a cada 2 horas. Coletar sangue para osmolalidade plasmática (OsmP) no fim da dieta seca. Interromper o teste, medindo Osm U e Osm P, se a perda de peso exceder 5% do peso inicial ou a sede for intolerável.
O teste ainda tem uma terceira fase, a administração do DDAVP, que ajuda a estabelecer se a etiologia é central ou nefrogênica. Quando o paciente perde pelo menos 2% (a maioria dos protocolos sugere perda de 3%) do peso corpóreo, administra-se o DDAVP, um análogo do ADH, por via endovenosa ou nasal, e observa-se o débito urinário, a densidade da urina e a natremia por algumas horas. A forma de mensuração e administração do DDAVP é:
1 mg de DDAVP IM ou IV ou 10 mg intranasal;
coletar urina por 4 horas para determinar o volume e a OsmU. Alguns protocolos são mais prolongados e colhem urina e sangue até 16 horas após desmopressina, mas, na maioria das vezes, isto não é necessário;
permitir ao paciente ingerir até 1,5 a 2 vezes o volume de urina eliminado durante a fase de desidratação, se a sede for intolerável.
Tabela 1: Sumário do registro dos procedimentos ao realizar o teste da privação hídrica para diagnóstico de DI
Horário |
Dosar |
Dosar |
8 hs |
Osm U |
Osm P às 8 hs |
8 às 10 hs |
Osm U |
|
10 às 12 hs |
Osm U |
|
12 às 14 hs |
Osm U |
|
14 às 16 hs |
Osm U |
Osm P às 16 hs |
16 hs |
Aplicar DDAVP 10 mg intranasal ou 1 mg EV ou IM | |
16 às 20 hs |
Osm U |
|
O príncipio do teste é verificar se o paciente, na vigência de hiperosmolaridade, continua a apresentar urina hipotônica; caso isto ocorra, o diagnóstico de DI é confirmado. Quando atingida uma osmolaridade sérica maior que 295 mOsm/kg, que é compatível com uma natremia acima de 145 mEq/L, a resposta urinária normal é de urina concentrada. Se esta urina tem uma osmolaridade menor que 300 mOsm/kg, está confirmado o diagnóstico de DI. Respostas de osmolaridade urinária entre 300 e 750 mOsm/kg podem ocorrer em DI parcial e o esperado é osmolaridade urinária acima de 750 mOsm/kg em pacientes sem alterações.
Caso haja resposta ao DDAVP com aumento de 50% ou mais da osmolaridade urinária (ocorre redução da diurese e aumento da densidade urinária), trata-se de uma etiologia neurogênica. Em individuos normais ou com DI nefrogênico completo, esta resposta é menor que 5%. Pacientes com DI central ou nefrogênico parcial podem ter alguma resposta ao DDAVP com resposta menor que 50%.
Outra forma de diferenciar as duas etiologias é medir o AVP no final do teste. Neste caso, temos:
nefrogênico: níveis em torno de 10 a 20 pg/mL (nl < 5);
neurogênico: < 5 pg/mL.
Como esta mensuração não é disponível na maioria dos centros, ficamos restritos ao diagnóstico com o teste do DDAVP. Uma outra forma diagnóstica é o chamado trial terapêutico com DDAVP, proposto por Robertson em 1995. Neste teste, utiliza-se DDAVP 2 a 4 mcg a cada 12 horas por 2 dias, obtendo-se:
poliúria e polidipsia abolidos sem intoxicação aquosa: chances de 9/1 de DI central;
poliúria abolida, sem melhorar polidipsia e paciente desenvolve intoxicação aquosa: probabilidade de 20:1 de DI dipsogênico ou poliuria primária;
ausência de resposta: DI nefrogênico.
Nos casos centrais, deve-se realizar estudo por imagem da região selar, que pode evidenciar lesões expansivas. A perda do ponto brilhante correspondente à neuro-hipófise na ressonância magnética em T1 é sugestivo de DI central. Este teste não é sensível ou específico, pois apenas 80% dos controles normais ou com DI nefrogênico apresentam brilho da neuro-hipófise e alguns pacientes com DI central podem manter o brilho da neuro-hipófise.
O tratamento envolve uma adequada reposição hídrica, que pode ser suficiente nos casos leves ou parciais. Nos centrais (e no gestacional), utiliza-se o DDAVP, geralmente por via nasal (solução ou spray), na dose inicial de 0,05 mg ou 5 mcg a cada 12 a 24 horas. A dose intranasal pode variar de 5 a 100 mcg/dia, mas usualmente a dose inicial é suficiente para controle dos sintomas. A dose intramuscular ou subcutânea é de 1 a 4 mcg/dia. Também há apresentações do DDAVP para uso oral ou injetável. Nos casos parciais, pode-se usar também a hidroclorotiazida 50 a 100 mg/dia. Também é relatads resposta com uso do genfibrozil. Os pacientes com DI nefrogênico completo são de difícil tratamento, pois não respondem ao DDAVP. Nesses casos, recomenda-se dieta hipossódica. São opções tanto a hidroclortiazida na dose citada quanto a amilorida. Também é descrito benefício com o uso de AINE, em particular a indometacina, em dose de 25 mg a cada 8 horas. O diabetes insipidus secundário ao lítio geralmente reverte após a suspensão da droga. A Figura 1 sugere um algoritmo para abordagem de pacientes com diabetes insipidus.
Figura 1: Abordagem de pacientes com diabetes insipidus.
O paciente apresentava hiperosmolaridade com urina diluída. Não foi realizada dosagem da osmolaridade urinária para confirmar a hipotonicidade da urina, mas alguns autores acreditam que a correlação de densidade urinária muito diminuída, como é o caso deste paciente, com a osmolaridade urinária baixa seja próxima a 1005, o que prescindiria da dosagem da osmolaridade, não sendo necessário teste de privação hídrica, pois o paciente já apresenta hiperosmolaridade sérica. A forma de apresentação e a concomitância da história de trauma craniano tornaram a hipótese de DI central muito provável, o que prescindiu de realizar teste com DDAVP. De qualquer forma, com a reposição de DDAVP, o paciente apresentou melhora dos sintomas de confusão e poliúria com concentração normal da urina.
DDAVP intranasal 5 mcg ou 0,05 mL da solução nasal a cada 12 horas.
É um análogo sintético do hormônio antidiurético (arginina vasopressina).
Age em receptores V2 nos túbulos coletores renais promovendo aumento da reabsorção de água, por estímulo de uma proteína transportadora de água, a aquaporina-2. Acarreta aumento da concentração urinária e diminuição da osmolalidade plasmática.
Tratamento de diabetes insipidus de origem central. Também é utilizado para: teste de capacidade de concentração renal, hemofilia A, doença de Von Willebrand e outros distúrbios hemorrágicos.
Inicia-se com dose de 0,1 mg via oral (se comprimido) ou 5 mcg/dia via nasal (0,05 mL da solução nasal) divididos em duas tomadas ou em dose única à noite, para evitar diurese noturna. Dose habitual em adultos é 0,1 a 0,2 mg 2 a 3 vezes/dia, se comprimido, e 2,5 a 20 mcg/dia, se nasal. Raramente é necessário atingir dose máxima de 1,2 mg (via oral) ou 40 mcg (via nasal).
DDAVP spray: 1 puff = 10 mcg.
DDAVP solução nasal: 1 mL = 100 mcg.
DDAVP comprimido: 1 comprimido = 0,1 mg ou 0,2 mg.
DDAVP ampola: 1 mL = 4 mcg.
São pouco frequentes. Podem ocorrer cefaleia, náuseas, congestão nasal, rinite, pletora e cólicas abdominais. O uso de doses elevadas pode levar à retenção hídrica, com consequências como hipertensão, hiponatremia e descompensação de insuficiência cardíaca congestiva.
Classe C.
Após a dose de DDAVP, monitorar volume de diurese por 24 horas, concentração urinária e sódio sérico. Se o paciente estiver consciente, perguntar sobre sede, pois pode ser um preditor sobre o final de ação da última dose do fármaco. Quando o sódio está elevado, indica que o paciente já desidratou e o tratamento provavelmente está atrasado. Cuidado com hipernatremia em razão de hipovolemia (paciente não tem poliúria), pois o tratamento consiste em hidratar com solução cristaloide, e não fazer DDAVP. Atenção em pacientes hiperhidratados (p.ex., pós-operatório), pois a poliúria pode ser consequência de excesso de cristaloide IV e a monitoração do balanço hídrico pode ajudar a diferenciar. Na reposição de DDAVP, procurar manter menor dose capaz de determinar volume urinário entre 2 e 3 L/24 horas, evitando-se assim intoxicação hídrica, o que será assegurado com a dosagem de sódio sérico normal.
Há diminuição da resposta ao DDAVP em pacientes fazendo uso de lítio, epinefrina, heparina ou álcool. Clorpropramida, ureia, carbamazepina, clofibrato ou fludrocortisona podem potecializar e/ou prolongar o efeito antidiurético da desmopressina.
Indometacina aumenta magnitude da resposta ao DDAVP, mas não a duração da resposta.
"Procedendo uma revisão sobre o tema, tive a satisfação de encontrar no MedicinaNET este caso clínico publicado pelos caros colegas, onde obtive de forma clara, concisa e esclarecedora informações que muito me auxiliaram na orientação diagnóstica e terapêutica de uma paciente com diabetes insipidus nefrogênico de origem medicamentosa. Cumprimentos."