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Hepatite alcoólica aguda

Área: Gastrenterologia / Medicina de Emergência

  

Introdução

O consumo excessivo de álcool é um grave problema de saúde pública, tendo em vista as diversas doenças associadas a este hábito. Pode-se citar a esteato-hepatite alcoólica, a hepatite alcoólica aguda e a cirrose, sendo esta última condição associada a insuficiência hepática e grande morbimortalidade.

Enquanto a esteato-hepatite pode ser completamente assintomática, a hepatite alcoólica aguda é um quadro agudo de lesão hepática, bastante sintomático. Sua mortalidade é alta, e é fundamental realizar adequadamente o diagnóstico para tentar promover intervenções que tenham impacto positivo para o paciente.

A patogenia envolve a agressão hepática efetuada pelo álcool, por meio de sua metabolização em acetaldeído, formação de radicais livres de oxigênio, peroxidação lipídica e formação de adutos com proteínas e ácido desoxirribonucleico, associada a alteração da permeabilidade intestinal com passagem de endotoxinas para a circulação portal. Estes processos condicionam ativação das células de Kupffer, liberação de citocinas (TNF-alfa, IL-1, prostaglandinas, leucotrienos), aumento de expressão de moléculas de adesão e quimiocinas, levando ao recrutamento de leucócitos polimorfonucleares, desencadeando uma resposta imune local cuja intensidade e autoperpetuação caracteriza a doença.

 

Epidemiologia

A incidência exata da hepatite alcoólica aguda e´ desconhecida; numa coorte de 1.604 doentes alcoólicos submetidos à biopsia hepática, era de 20%. Na Dinamarca, estimou-se recentemente uma incidência anual de 46 casos/1.000.000 de habitantes homens e de 34/1.000.000 de habitantes mulheres, valores que têm apresentado uma tendência crescente.

A maior parte dos pacientes com quadro de hepatite alcoólica aguda tem entre 40 e 50 anos, mas é possível encontrar pacientes em outras faixas etárias. A maioria dos pacientes é do sexo masculino, mas isso varia conforme os dados de consumo de álcool da população estudada.

É difícil precisar qual a quantidade de álcool que precisa ser ingerida para que este quadro agudo ocorra, porém é quase uma regra que este quadro clínico ocorre em consumidores mais pesados de álcool de forma diária, algo em torno de 100 g/dia por, pelo menos, 1 ou 2 décadas. Outra situação comum é um grande aumento recente no consumo de álcool, algo que geralmente ocorre em face de eventos da vida com alta carga de estresse ou por simples abuso deliberado. Em alguns casos, o paciente pode relatar que parou de beber há alguns dias ou poucas semanas antes da procura ao pronto-socorro, mas normalmente isso ocorre devido aos sintomas iniciais que o paciente passa a apresentar, o que o leva a suspender o consumo, portanto, este tipo de relato não é excludente para o diagnóstico de hepatite alcoólica aguda.

 

Quadro clínico

História e exame físico

Normalmente esses pacientes se apresentam para atendimento em serviço de emergência devido ao quadro agudo que envolve icterícia (que inclusive pode já ter surgido anteriormente devido a quadro crônico de base), hiporexia ou anorexia, febre, dor abdominal geralmente intensa e mais localizada no quadrante superior direito, possível distensão devido a ascite e fraqueza generalizada, normalmente por perda de massa muscular de evolução lenta e crônica, característico do perfil desses pacientes.

É fundamental descartar a possibilidade de peritonite bacteriana espontânea (PBE) nesses pacientes, pois o quadro clínico pode ser muito semelhante ou até mesmo estar sobreposto. Quanto à febre, também é prudente investigar focos de infecção de comunidade mais prevalentes, como pneumonia e infecção de trato urinário. Em alguns casos, a dor abdominal pode ser intensa a ponto de ser confundida com um quadro de abdome agudo; em muitos casos, é necessário realizar o diagnóstico diferencial caso haja sinais ao exame físico que sejam sugestivos.

Também é importante lembrar que, pelo perfil do paciente que apresenta hepatite alcoólica aguda, é possível encontrar sinais e estigmas de hepatopatia crônica e insuficiência hepática, como eritema palmar, ginecomastia, telangiectasias (“spiders”), circulação colateral abdominal e sinais de encefalopatia hepática (flapping, alteração de ciclo sono-vigília, sonolência, agitação etc.).

No exame físico, os pacientes tendem a estar em regular ou mau estado geral, ictéricos em graus variados, eventualmente descorados e desidratados, a depender de como vem sendo a ingesta hídrica e sob risco de uma anemia carencial quando há etilismo crônico. A maioria dos pacientes se apresenta com hepatomegalia dolorosa, podendo haver sinais de ascite (macicez no flanco, macicez móvel, semicírculos de Skoda), a qual indica obrigatoriamente a necessidade de paracentese diagnóstica. Alguns pacientes são desnutridos e podem ter fraqueza muscular principalmente proximal, em virtude da perda de massa muscular. Pode ser auscultado um sopro na área hepática, tendo sido descrito entre 2 e mais de 50%, conforme as séries. A Tabela 1 resume os achados clínicos dos pacientes com hepatite alcoólica aguda.

 

Tabela 1. Achados clínicos da hepatite alcoólica aguda

Icterícia

Febre

Hiporexia

Queda do estado geral

Taquicardia

Hepatomegalia

Ascite

Fraqueza muscular

Dor abdominal

Estigmas de hepatopatia crônica

 

Exames

O primeiro achado marcante nos exames destes pacientes é a elevação de transaminases, sendo que tanto AST (TGO) quanto ALT (TGP) raramente excedem 500 UI/L, sendo mais comum achar valores em torno de 300 UI/L. Quando valores mais elevados são encontrados, deve-se ter a suspeita de outros diagnósticos diferenciais para hepatite aguda, como hepatite viral, hepatite isquêmica ou hepatite medicamentosa. Para a hepatite medicamentosa, há um detalhe importante quanto ao paracetamol: mesmo em doses habituais, ele pode ser hepatotóxico para consumidores crônicos de álcool. Há um padrão bastante característico de elevação das transaminases, com aumento muito maior de AST do que de ALT, sendo a relação entre estas enzimas de AST:ALT = 2, algo que raramente é visto em outros diagnósticos diferenciais de hepatite aguda.

Como esses pacientes se apresentam ictéricos, é esperado encontrar níveis elevados de bilirrubina, com predomínio de direta. Elevação de enzimas canaliculares, principalmente de gama-GT, também são frequentes. Alguns estudos mostram que os valores médios de bilirrubinas e gama-GT nos pacientes com hepatite alcoólica aguda são, respectivamente, de 14 a 15 mg/dL e 223 a 309 UI/L. Ainda dentro da avaliação laboratorial hepática, os pacientes podem ter níveis baixos de albumina, com valores médios em torno de 2,5 g/dL, o que pode ser decorrente da desnutrição ou mesmo de uma insuficiência hepática por um quadro mais crônico de hepatopatia de base.

Em razão do processo inflamatório agudo no fígado, ocorre queda na produção de fatores de coagulação, sendo a elevação de INR um achado quase universal nesses casos, nos quais o INR médio é 2,0. O leucograma desses pacientes frequentemente está alterado, ocorrendo leucocitose com neutrofilia, decorrente do processo de resposta inflamatória sistêmica (SIRS). Reações leucemoides (em geral, mais de 50.000 leucócitos) são raramente encontradas nesses pacientes e parecem se correlacionar com taxas mais altas de mortalidade. Valores mais baixos de hemoglobina refletindo anemia são comuns, sendo frequente o achado de macrocitose, algo extremamente relacionado ao diagnóstico de carências de vitamina B12 (cobalamina) e/ou folato. Embora seja possível encontrar uma plaquetose decorrente da SIRS, o mais comum é haver plaquetopenia, seja pelo quadro carencial de cobalamina e/ou folato (deficiência de produção medular), seja por um quadro de sequestro relacionado a hiperesplenismo.

É possível encontrar achados laboratoriais relacionados a complicações da hepatite alcoólica aguda, sendo o mais comum a elevação de creatinina, o que pode significar a presença de uma síndrome hepatorrenal, conferindo uma prognóstico pior ao paciente. Provas de atividade inflamatória podem estar um pouco elevadas, como PCR, VHS ou ferritina.

Exames de imagem não são obrigatórios nesses casos, mas têm papel no diagnóstico diferencial com quadros de icterícia febril (colecistite aguda, colangite, etc.) ou de abdome agudo. O mais indicado é realizar ultrassonografia abdominal como exame de imagem inicial. Achados de imagem comuns são: presença de gordura no tecido hepático, evidências de cirrose e ascite. Doppler da artéria hepática pode revelar aumento da velocidade de pico sistólico e/ou aumento do diâmetro do vaso. A Tabela 2 resume os achados laboratoriais dos pacientes com hepatite alcoólica aguda.

 

Tabela 2. Achados laboratoriais frequentes da hepatite alcoólica aguda

Elevação de AST e ALT (AST:ALT = 2)

Aumento de bilirrubinas

Aumento de gama-GT

Hipoalbuminemia

Aumento de INR

Anemia

Leucocitose com neutrofilia

Plaquetopenia

 

Diagnóstico

O diagnóstico de hepatite alcoólica aguda normalmente pode ser feito se forem contempladas as características clínicas e laboratoriais já descritas. Obviamente, a história deve atentar para outras possíveis causas de hepatite aguda, sobretudo viral ou medicamentosa. Os itens mais importantes para o diagnóstico são: presença de icterícia, elevação de transaminases com padrão AST:ALT = 2, elevação de bilirrubinas > 5 mg/dL e elevação de INR. A presença de leucocitose e febre são fatores a mais para se pensar no diagnóstico, desde que excluídas causas infecciosas para a presença de sinais de resposta inflamatória sistêmica, principalmente PBE.

Os exames mais importantes na fase aguda para descartar outros diagnósticos diferenciais frequentes são sorologias para hepatites virais (IgM para hepatite A, anti-Hbc IgM para hepatite B e anticorpos antivírus da hepatite C). Realizar ultrassonografia de abdome também faz parte dessa investigação de diferenciais, principalmente para excluir causas agudas de obstrução biliar e síndrome de Budd-Chiari.

O diagnóstico pode ser mais difícil em casos de pacientes cirróticos ou doença hepática crônica, onde muitos dos achados de exame físico e laboratório podem ser exatamente os mesmos, principalmente em um caso de cirrose descompensada por algum desencadeante. Sendo assim, o diagnóstico de hepatite alcoólica aguda nesses casos depende de uma boa avaliação clínica. Os achados clínicos que corroboram o diagnóstico de uma doença hepática crônica por álcool têm sensibilidade de 91% e especificidade de 97% quando comparados ao padrão-ouro, que é a biópsia hepática. O mesmo não ocorre para o diagnóstico de hepatite alcoólica aguda, daí a importância da suspeita clínica e da experiência em atendimento destes casos em setor de emergência. É importante ressaltar que outras etiologias para hepatite aguda – como gestação, isquemia hepática por choque ou toxicidade a drogas – podem ser bastante semelhantes do ponto de vista clínico. Entretanto, não se recomenda biópsia como rotina para o diagnóstico diferencial etiológico. Em raros casos nos quais o procedimento é necessário, a preferência é por abordagem via radiologia intervencionista vascular, e não transparietal, pela frequente presença de coagulopatias e risco de sangramentos. As últimas recomendações da European Association for the Study of the Liver (EASL) claramente indicam a biopsia hepática como mandatória para o diagnóstico histológico de doença hepática alcoólica. No entanto, por ser um procedimento invasivo, reforçamos que deve ser reservado para as situações mais graves. A Tabela 3 resume os achados anatomopatológicos hepáticos dos pacientes com hepatite alcoólica aguda.

 

Tabela 3. Achados anatomopatológicos da hepatite alcoólica aguda

Esteatose: tipicamente micro ou macrovesicular e degeneração alcoólica

“Balonamento” hepatocelular com rarefação citoplasmática

Infiltração por neutrófilos: marcador de hepatite alcoólica, incomum na viral

Corpos de Mallory-Denk: acumulação eosinofílica de agregados proteicos intracelulares nos hepatócitos

Fibrose de distribuição perivenular, perissinusoidal e pericelular

Colestase

Proliferação de dutos biliares

 

Diagnóstico diferencial

O mais importante marcador da hepatite alcoólica aguda e que ajuda a diferenciá-la de outras causas de hepatite é a relação AST:ALT = 2, que raramente é vista em outras etiologias de lesão hepática aguda.

Um dos maiores desafios nestes casos é a diferenciação com doença hepática crônica. Isso se deve ao fato de que usuários abusivos de álcool podem ter tanto a hepatite aguda quando uma cirrose. Vários dos sinais clínicos da hepatite aguda também estão presentes na hepatopatia crônica, como icterícia, presença de ascite, fraqueza muscular, sinais de encefalopatia. O mesmo vale para o quadro laboratorial, principalmente a elevação de bilirrubinas, a queda de albumina e o alargamento do INR. Além disso, há outras causas relacionadas a doença hepática crônica, sobretudo infecções por hepatite B ou C e hepatopatia gordurosa não alcoólica. As doenças virais podem ser facilmente diferenciadas com base em sorologias, mas a diferenciação entre doença crônica por álcool e hepatopatia gordurosa não alcoólica é mais difícil. Outros diagnósticos diferenciais para hepatite alcoólica aguda estão na Tabela 4.

 

Tabela 4. Diagnósticos diferenciais para hepatite alcoólica aguda

Intoxicação por paracetamol

Hepatite medicamentosa

Esteato-hepatite não alcoólica

Hepatite viral aguda (A, B, C, D, E, herpes simples, Epstein-Barr, CMV)

Hepatite isquêmica

Síndrome de Budd-Chiari

Síndrome HELLP (hemólise, elevação de transaminases, plaquetopenia)

Hepatopatia gordurosa aguda da gestação

Doença de Wilson

Hepatite autoimune

Deficiência de alfa-1-antitripsina

Hepatite por toxina (intoxicação por cogumelo, hidrocarbonetos)

 

Gravidade da doença

Diversos modelos foram desenvolvidos para avaliar a gravidade dos casos de hepatite alcoólica aguda.

 

Maddrey

A função discriminativa de Maddrey e´ o método mais usado. E´ o mais antigo, proposto em 1978, modificado por Carithers em 1989 e, mais tarde, revalidado numa reanálise dos dados de 3 grandes estudos. É capaz de avaliar severidade e mortalidade da hepatite alcoólica aguda.

Seu cálculo é o seguinte (para fins práticos, um TP normal tem 13 segundos):

 

Maddrey = 4,6 x [Tempo de protrombina do paciente (seg.) – Tempo de protrombina controle (seg.)] + Bilirrubina total (mg/dL)

 

Pacientes com um índice = 32, sem tratamento, apresentam uma mortalidade de 75% nas primeiras 4 semanas.

 

Model for End-stage Liver Disease (MELD)

O Model for End-stage Liver Disease (MELD) é um modelo estatístico para prever sobrevida em pacientes com cirrose e que também pode ser usado para a hepatite alcoólica aguda. Seu cálculo inclui valores de bilirrubina, creatinina e INR. Esse escore varia de 6 a 40. Um escore > 11 tem sensibilidade e especificidade respectivamente de 86% e 81% para prever morte em 30 dias. Outro estudo sugeriu que um escore > 18 a` admissão teria uma maior sensibilidade e especificidade. Outro dado importante é que um aumento = 2 na pontuação de MELD na primeira semana de internação tem grande correlação com mortalidade.

É calculado de acordo com a seguinte fórmula:

 

MELD = 3,78[Ln bilirrubina sérica (mg/dL)] + 11,2[Ln INR] + 9,57 [Ln creatinina sérica (mg/dL)] + 6,43

 

Obs.: Ln = Logaritmo natural.

 

Glasgow

O escore para hepatite alcoólica de Glasgow também serve para prever mortalidade em pacientes com hepatite alcoólica aguda e é calculado com base em idade e valores de bilirrubina, ureia, tempo de protrombina e leucócitos (Tabela 5).

Um escore = 9 identifica pacientes com maior risco de morte e pode ser usado tanto no dia 1 de internação quanto entre os dias 6 a 9. Pacientes com escore abaixo de 9 têm 87% de chance de sobrevivência em 28 dias, enquanto que sem tratamento, essa chance é de apenas 46% para aqueles com escore = 9.

 

Tabela 5. Escore para hepatite alcoólica de Glasgow

Pontos

1

2

3

Idade

< 50

= 50

-

Leucócitos

< 15.000

= 15.000

-

Ureia

< 14

= 14

-

INR

< 1,5

1,5 a 2,0

> 2,0

Bilirrubinas

< 7,3

7,3 a 14,6

> 14,6

 

Tratamento

Medidas gerais

O manejo da hepatite alcoólica aguda tem como bases iniciais e fundamentais para o sucesso do tratamento:

 

      estabilização hemodinâmica e reposição volêmica, quando necessário;

      pesquisa de infecções sobrepostas e tratamento, principalmente PBE;

      identificação e tratamento de encefalopatia hepática;

      identificação e tratamento de abstinência ao álcool;

      suporte nutricional, se necessário através de sonda entérica;

      identificação e tratamento de síndrome hepatorrenal;

      reposição de possíveis deficiências nutricionais (cobalamina e/ou folato);

      profilaxia para sangramento mucoso gástrico.

 

Medidas farmacológicas

Medicamentos (corticoides e pentoxifilina) são indicados para os casos mais severos de hepatite alcoólica aguda, o que é identificado pelo uso dos escores de gravidade. Tratamento farmacológico é indicado com base em pelo menos 1 dos seguintes parâmetros:

 

      Maddrey = 32;

      MELD > 18;

      Glasgow = 9.

 

Por conta do impacto em mortalidade, recomenda-se administrar corticoide na dose de 40 mg/dia de prednisolona EV por 28 dias, seguido de desmame por 2 a 4 semanas. A preferência por prednisolona EV em detrimento da prednisona VO é que a prednisolona é a forma ativa da prednisona, que pode ter seu metabolismo e conversão na forma ativa prejudicados pela lesão hepática aguda. Devem-se monitorar os riscos dessa terapia, que consistem em infecções, sangramento gástrico e hiperglicemia.

Uma medicação alternativa que vem sendo estudada é a pentoxifilina, um inibidor de TNF, que normalmente está aumentado em pacientes com hepatite alcoólica aguda. Ela seria uma alternativa ao corticoide, com dose recomendada de 400 mg VO 3 vezes/dia por 28 dias. A pentoxifilina parece ter um efeito protetor contra síndrome hepatorrenal. A despeito da heterogeneidade dos dados de estudos, uma recente metanálise sugere que a droga não teria papel em mortalidade.

Há alguns tratamentos que parecem ter alguma efetividade com base na literatura atual. Um deles seria o uso de nutrição enteral; em um estudo randomizado entre seu uso por 28 dias ou o uso de corticoide, ambas as intervenções levaram a taxas de mortalidade semelhantes. Outro tratamento com alguma evidência de efetividade é o uso de N-acetilcisteína, que parece gerar uma tendência de melhora de mortalidade. Ainda assim, tanto o uso de nutrição enteral quanto de N-acetilcisteína ainda carecem de estudos com resultados de maior impacto para que possam se tornar recomendações de rotina. Há ainda alguns tratamentos que foram estudados, mas sem comprovação de efetividade, sendo seu uso descartado com base na literatura atual: anticorpos anti-TNF, esteroides anabólicos e terapia de regeneração hepática.

Em pacientes com quadro grave e que não apresentam resposta ao tratamento com corticoides ou pentoxifilina, a única alternativa seria o transplante hepático; no entanto, isso muitas vezes é inviável, pois o paciente geralmente tem história recente de consumo abusivo de álcool, o que contraindica o procedimento.

 

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