Ganciclovir

GANCICLOVIR com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de GANCICLOVIR têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com GANCICLOVIR devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.



Laboratório

genérico

Apresentação GANCICLOVIR

Embalagem contendo 50 frascos-ampola com 500 mg de ganciclovir sódico acompanhados de 50 ampolas de solução diluente com 10 Ml

GANCICLOVIR – Indicações

O ganciclovir sódico pó liofilizado é indicado na prevenção e no tratamento de infecções por citomegalovírus (CMV) em pacientes imunodeprimidos e para a prevenção da doença por CMV em pacientes receptores de transplante.

Contra indicações de GANCICLOVIR

O ganciclovir sódico está contraindicado a pacientes com hipersensibilidade a ganciclovir, valganciclovir ou a qualquer outro componente da fórmula.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião- dentista.

Advertências

Hipersensibilidade cruzada
Devido à semelhança da estrutura química de ganciclovir e de aciclovir e penciclovir, uma reação de hipersensibilidade cruzada entre esses medicamentos é possível. Portanto, deve-se ter cautela ao prescrever ganciclovir sódico a pacientes com hipersensibilidade conhecida a aciclovir ou penciclovir, (ou aos seus pró- fármacos, valaciclovir ou famciclovir, respectivamente).

Mutagenicidade, teratogenicidade, carcinogenicidade, fertilidade e contracepção
Em estudos em animais, foi constatado que ganciclovir é mutagênico, teratogênico, carcinogênico e compromete a fertilidade. Antes do início do tratamento com ganciclovir, os pacientes devem ser orientados a respeito dos possíveis riscos ao feto e a utilizar medidas contraceptivas. Com base em estudos clínicos e não clínicos, o ganciclovir sódico pode causar inibição temporária ou permanente da espermatogênese.

Fertilidade
Em estudos com animais, verificou-se que o ganciclovir sódico prejudicava a fertilidade. Em um estudo clínico, os pacientes com transplante renal que receberam valganciclovir (pró-fármaco de ganciclovir sódico), para profilaxia de infecção por CMV por até 200 dias, foram comparados com um grupo controle não tratado. A espermatogênese foi inibida durante o tratamento com valganciclovir. No acompanhamento, aproximadamente seis meses após a interrupção do tratamento, a densidade média de esperma em pacientes tratados foi comparável à observada no grupo controle não tratado. Nos pacientes tratados com valganciclovir, todos os pacientes com densidade normal de esperma (n=7) e 8/13 pacientes com baixa densidade de esperma no início do estudo, recuperaram as contagens normais após suspensão do tratamento. No grupo controle, todos os pacientes com densidade normal de esperma (n=6) e 2/4 dos pacientes com baixa densidade de esperma no início do tratamento, apresentaram densidade normal no final do acompanhamento.

Contracepção
Mulheres em idade fértil devem ser orientadas para a utilização de algum método anticoncepcional efetivo durante e por no mínimo 30 dias após o tratamento. Recomenda-se que homens sexualmente ativos utilizem preservativo durante e por no mínimo 90 dias após o término do tratamento, salvo se houver confirmação de que a parceira do sexo feminino não pode engravidar.

Gravidez
A segurança de ganciclovir sódico para uso na gravidez não foi estabelecida. No entanto, ganciclovir se dispersa rapidamente através da placenta humana. O uso de ganciclovir sódico deve ser evitado em mulheres grávidas, a não ser que os benefícios para a mãe superem os potenciais riscos para o feto.
A segurança do uso de ganciclovir sódico durante o trabalho de parto não foi estabelecida.

Gravidez e lactação
Categoria de risco na gravidez: C
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião- dentista.

Lactação
O desenvolvimento peri e pós-natal do recém-nascido não tem sido estudado com ganciclovir, mas a possibilidade de ganciclovir ser excretado no leite materno não pode ser descartada. Dados em humanos não estão disponíveis, mas dados em animais indicam que ganciclovir é excretado no leite de ratas lactantes. Entretanto, a decisão entre a descontinuação do medicamento ou da amamentação, deve ser tomada levando-se em consideração os potenciais benefícios de ganciclovir sódico para a mãe.

Mielossupressão
O ganciclovir sódico deve ser utilizado com cautela em pacientes com citopenia hematológica preexistente ou com um histórico de citopenia hematológica relacionada ao medicamento e em pacientes que recebem radioterapia.
Leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, falência da medula óssea e anemia aplástica foram observadas em pacientes tratados com ganciclovir sódico.
A terapia com ganciclovir sódico não deve ser iniciada se a contagem absoluta de neutrófilos for inferior a 500 células/mcL ou a contagem de plaquetas for inferior a 25.000 células/mcL ou hemoglobina menor que 8 g/dL.
Recomenda-se que o hemograma completo, incluindo contagem de plaquetas, seja monitorado em todos os pacientes durante a terapia com ganciclovir sódico, particularmente em pacientes com comprometimento renal.
Em pacientes com leucopenia grave, neutropenia, anemia e/ou trombocitopenia, o tratamento com fatores de crescimento hematopoiético e/ou a interrupção do tratamento é recomendada.

Cuidado ao dirigir veículos e operar máquinas
Durante o tratamento com ganciclovir sódico, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.
Não foram realizados estudos sobre o efeito na capacidade de dirigir e operar máquinas. Com base no perfil de reação adversa, o ganciclovir pode ter uma influência menor na capacidade de dirigir e operar máquinas. Reações adversas, por exemplo: convulsões, tonturas e confusão podem ocorrer em pacientes recebendo ganciclovir sódico.
Se ocorrerem, tais efeitos poderão alterar tarefas que necessitem de concentração, incluindo habilidade para dirigir automóveis e operar máquinas.

Idosos
Como pacientes idosos têm disfunção renal com frequência, ganciclovir sódico deve ser administrado a pacientes idosos com especial consideração pela sua condição renal (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Crianças
A eficácia e segurança de ganciclovir em pacientes pediátricos não estão estabelecidas, incluindo o uso de ganciclovir sódico para tratamento de infecções congênitas ou neonatais por CMV. O uso de ganciclovir sódico em crianças requer extremo cuidado devido ao potencial carcinogênico a longo prazo e à toxicidade na reprodução. Os benefícios do tratamento devem ser considerados em relação aos riscos (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Farmacocinética em situações clínicas especiais).

Pacientes com insuficiência renal: Em pacientes com alteração da função renal, ajustes na dose baseados no clearance de creatinina são necessários (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR) e deve-se monitorar cuidadosamente a função renal (creatinina sérica ou clearance de creatinina).

Dados de segurança pré-clínicos
O ganciclovir sódico foi mutagênico em células linfáticas de rato e clastogênico em células mamárias. Esses dados são consistentes com a carcinogenicidade positiva do estudo em ratos com ganciclovir. O ganciclovir sódico é um potencial carcinogênico.
O ganciclovir sódico causa teratogenicidade e diminuição da fertilidade em animais.
Baseado em estudos em animais em que a aspermia foi induzida pela exposição sistêmica a ganciclovir abaixo dos níveis terapêuticos, é provável que ganciclovir possa causar inibição, temporária ou permanente, da espermatogênese humana.
Dados obtidos por meio de um modelo de placenta humana mostraram que ganciclovir atravessa a barreira placentária e que a difusão simples é o mecanismo mais provável de transferência. Esta não era saturável acima de uma concentração entre 1-10 mg/mL e ocorria por difusão passiva.
Até o momento, não há informações de que ganciclovir sódico possa causar doping.

Interações medicamentosas de GANCICLOVIR

Uso com outros medicamentos
Imipenem-cilastatina
Convulsões têm sido relatadas em pacientes que receberam ganciclovir sódico e imipenem-cilastatina concomitantemente e uma interação farmacodinâmica entre esses dois medicamentos não pode ser descartada. Esses medicamentos não devem ser utilizados concomitantemente, a menos que os benefícios potenciais se sobreponham aos riscos.

Zidovudina
Zidovudina e ganciclovir sódico possuem o potencial de causar neutropenia e anemia; pode haver uma interação farmacodinâmica durante a administração concomitante desses medicamentos e alguns pacientes podem não tolerar a terapia concomitante em uma dose completa.
Didanosina
A concentração plasmática da didanosina aumentou de forma importante quando administrada com ganciclovir sódico IV. Em doses intravenosas de 5 e 10 mg/kg/dia, observou-se um aumento da ASC da didanosina que variou de 38% a 67%, confirmando uma interação farmacocinética durante a administração concomitante desses medicamentos. Não há nenhum efeito clinicamente significante na concentração de ganciclovir. Pacientes devem ser monitorados de perto quanto à toxicidade da didanosina (por exemplo: pancreatite).

Probenecida
A probenecida administrada com ganciclovir por via oral resulta em uma diminuição importante do clearance de ganciclovir (20%), levando a um aumento estatisticamente significante na exposição (40%). Essas alterações resultam de uma interação entre os medicamentos com uma competição pela excreção tubular renal. Assim, os pacientes em uso de probenecida e ganciclovir sódico devem ser monitorados de perto quanto à toxicidade de ganciclovir.

Outras possíveis interações medicamentosas
A toxicidade pode ser aumentada quando ganciclovir é administrado concomitantemente com outros medicamentos conhecidos por serem mielossupressores ou por estarem associados ao comprometimento renal. Isso inclui análogos de nucleosídeos (ex.: zidovudina, didanosina, estavudina), imunossupressores (ex.: ciclosporina, tacrolimo, micofenolato de mofetila), agentes antineoplásicos (ex.: doxorrubicina, vincristina, vimblastina, hidroxiureia) e antibióticos (ex.: trimetoprima/sulfonamidas, dapsona, anfotericina B, flucitosina, pentamidina). Portanto, esses medicamentos só devem ser considerados para uso concomitante com ganciclovir, se os potenciais benefícios superam os riscos.

Reações adversas / efeitos colaterais de GANCICLOVIR

Experiência dos estudos clínicos
Experiência com ganciclovir intravenoso (IV)

Não se pode excluir que os eventos adversos ocorridos com ganciclovir sódico IV possam também ocorrer com ganciclovir oral. No entanto, tem-se que levar em consideração que a biodisponibilidade da administração intravenosa é significativamente maior, e, além disso, alguns eventos adversos observados com ganciclovir sódico IV podem estar relacionados com a administração parenteral.

Outros eventos adversos
Eventos adversos importantes não citados anteriormente são listados abaixo. Sistema linfático e hematológico: esplenomegalia.
Sistema gastrintestinal: esofagite, gastrite, distúrbios gastrintestinais. Sistêmicos: mal-estar geral.
Sistema nervoso central e periférico: amnésia, distúrbios emocionais, síndrome hipercinética, hipertonia, diminuição da libido e contrações mioclônicas.
Sistema hepático: hepatite e icterícia.
Pele e anexos: pele seca.
Sentidos especiais: dor de ouvido, zumbido.
Sistema cardiovascular: enxaqueca, hipertensão e hipotensão.
Distúrbios metabólicos e nutricionais: edema, hipopotassemia, hipocalcemia e hiperglicemia. Sistema urogenital: impotência e hematúria.
Sistema musculoesquelético: dor musculoesquelética.
Valganciclovir é um pró-fármaco de ganciclovir e as reações adversas associadas ao valganciclovir podem ser esperadas com ganciclovir. Portanto, as reações adversas ao medicamento relatadas com ganciclovir IV ou oral (não disponível atualmente) ou com valganciclovir estão incluídas na tabela de reações adversas (vide a “Tabela 2”).
Em pacientes tratados com ganciclovir/valganciclovir, as reações adversas ao medicamento mais sérias e frequentes são reações hematológicas e incluem neutropenia, anemia e trombocitopenia.
As frequências apresentadas na tabela de reações adversas são derivadas de uma população agrupada de pacientes infectados pelo HIV (n=1704) que receberam terapia de manutenção com ganciclovir (GAN1697, GAN1653, GAN2304, GAN1774, GAN2226, AVI034, GAN041) ou valganciclovir (WV15376, WV15705). A exceção aplica-se para agranulocitose, granulocitopenia e reação anafilática; as frequências dessas reações são derivadas da experiência pós-comercialização. As frequências são apresentadas na forma de porcentagens e de categorias de frequência do CIOMS [Conselho de Organizações Internacionais de Ciências Médicas], definidas como muito comum (=> 1/10), comum (=> 1/100 a < 1/10), incomum (=> 1/1.000 a < 1/100), rara (=> 1/10.000 a < 1/1.000) e muito rara (< 1/10.000). O perfil de segurança geral de ganciclovir/valganciclovir é consistente em populações com HIV e receptoras de transplante, com exceção de descolamento de retina, que foi relatado somente em pacientes com HIV com retinite por CMV. No entanto, existem algumas diferenças na frequência de determinadas reações. Ganciclovir intravenoso está associado a um risco mais baixo de diarreia em comparação com valganciclovir oral. Pirexia, infecções por candida, depressão, neutropenia grave (ANC < 500 µL) e reações cutâneas são relatadas com mais frequência em pacientes com HIV. Disfunções renal e hepática são relatadas com mais frequência em receptores de transplante de órgão.

Descrição de reações adversas selecionadas Neutropenia
O risco de neutropenia não é previsível com base no número de neutrófilos antes do tratamento. A neutropenia ocorre geralmente durante a primeira ou segunda semana da terapia de indução. A contagem de células é em geral normalizada no período de 2 a 5 dias após a descontinuação do medicamento ou a redução da dose (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Trombocitopenia
Pacientes com baixas contagens de plaquetas (< 100.000 /µL) no período basal apresentam um risco maior de desenvolver trombocitopenia. Pacientes com imunossupressão iatrogênica decorrente do tratamento com medicamentos imunossupressores estão em risco mais elevado de trombocitopenia do que os pacientes com AIDS (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). A trombocitopenia grave pode estar associada a sangramento de possível ameaça à vida.

Experiência após o lançamento de ganciclovir sódico
Os relatórios de segurança de pós-comercialização são consistentes com dados de segurança de ensaios clínicos com ganciclovir/valganciclovir, vide “Tabela 2”.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

GANCICLOVIR – Posologia

O ganciclovir sódico deve ser administrado por infusão via intravenosa durante 1 hora.

Métodos de preparação da solução de ganciclovir sódico

Reconstituição
1.O ganciclovir sódico liofilizado deve ser reconstituído injetando 10 mL de água estéril para injeção dentro do frasco. Não usar água bacteriostática para injeção que contenha parabenos (parahidroxibenzoatos), uma vez que é incompatível com o pó estéril de ganciclovir sódico e pode causar precipitação.
2.O frasco deve ser agitado para dissolver o medicamento.
3.A solução reconstituída deve ser inspecionada quanto à presença de partículas antes de se proceder à preparação final.

Preparação e administração da solução de infusão Diluição
Com base no peso do paciente, calcula-se a dose apropriada e o volume que deve ser retirado do frasco (concentração 50 mg/mL) e adiciona-se a um líquido de infusão. Soro fisiológico, soro glicofisiológico 5%, solução de Ringer ou Ringer lactato são química ou fisicamente compatíveis com ganciclovir sódico. Infusão com concentrações maiores que 10 mg/mL não é recomendada.
O ganciclovir sódico não deve ser misturado com outros produtos intravenosos.

Manuseio
Precauções devem ser tomadas no manuseio de ganciclovir sódico.
Como ganciclovir sódico é considerado um potencial teratogênico e carcinogênico em humanos, precauções devem ser tomadas na manipulação (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). Evitar contato direto da solução reconstituída nas ampolas de ganciclovir sódico com a pele e com as mucosas. A solução de ganciclovir sódico injetável é alcalina (pH aproximadamente 11). Em caso de contato de ganciclovir sódico com a pele, ou membranas mucosas, lavar minuciosamente com água e sabão. Em casos de contato com os olhos, limpar com água corrente.

Atenção: não aplicar a injeção IV rapidamente ou em bolus. A toxicidade de ganciclovir sódico pode aumentar por causa da concentração plasmática aumentada.
Se for aplicado IM ou SC, pode resultar em grave irritação do tecido por causa do pH elevado (~11). As doses recomendadas, frequência ou velocidade de infusão não devem ser excedidas.

Posologia
Dose padrão para tratamento da retinite por CMV
Terapia de indução: 5 mg/kg, a cada 12 horas, por 14 – 21 dias, em pacientes com função renal normal. Tratamento de manutenção: 5 mg/kg, administradas uma vez ao dia, por sete dias/semana, ou 6 mg/kg, uma vez ao dia, por cinco dias/semana.

Dose padrão para prevenção em receptores de transplante
Tratamento de indução: 5 mg/kg, a cada 12 horas, por 7 – 14 dias, em pacientes com função renal normal. Tratamento de manutenção: 5 mg/kg, administradas uma vez ao dia, sete dias/semana, ou 6 mg/kg, uma vez ao dia, por cinco dias/semana.

Dosagens especiais
-Pacientes com disfunção renal: a dose de ganciclovir sódico deve ser modificada como mostrado na tabela a seguir. O clearance de creatinina pode ser calculado pela creatinina sérica empregando a seguinte fórmula:

Para pacientes do sexo masculino = (140 – idade [em anos]) x (peso [kg])
(72) x (0,011 x creatinina sérica [mmol/L])

Para pacientes do sexo feminino = 0,85 x valor para o sexo masculino

Clearance de creatinina Dose de indução Dose de manutenção
≥ 70 mL/min 5 mg/kg a cada 12 h 5 mg/kg/dia
50 – 69 mL/min 2,5 mg/kg a cada 12 h 2,5 mg/kg/dia
24 – 49 mL/min 2,5 mg/kg/dia 1,25 mg/kg/dia
10 – 24 mL/min 1,25 mg/kg/dia 0,625mg/kg/dia
< 10 mL/min

1,25 mg/kg 3x/semana
depois da hemodiálise

0,625 mg/kg 3x/semana depois da hemodiálise



Idosos: a dose de ganciclovir sódico deve ser ajustada considerando sua condição renal.

Super dosagem

A superdose com ganciclovir IV, alguns casos com desfechos fatais, tem sido relatada nos estudos clínicos e durante a experiência após o lançamento. Em alguns casos, nenhum evento adverso foi relatado. A maioria dos pacientes apresentou um ou mais dos seguintes eventos adversos:
Toxicidade hematológica: mielossupressão, incluindo pancitopenia, falência da medula óssea, leucopenia, neutropenia e granulocitopenia.
Hepatotoxicidade: hepatite e alterações da função hepática.
Toxicidade renal: lesão renal aguda, elevação da creatinina e piora da hematúria em pacientes com lesão renal preexistente.
Toxicidade gastrintestinal: dor abdominal, diarreia e vômitos. Neurotoxicidade: convulsão e tremores generalizados.
A hemodiálise e hidratação podem ser úteis na redução das concentrações plasmáticas sanguíneas dos pacientes que receberam uma superdose de ganciclovir (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Farmacocinética em situações clínicas especiais).

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Caracteristicas farmalogicas

Características químicas e farmacológicas
Descrição
O ganciclovir sódico é um fármaco antiviral, ativo contra o citomegalovírus. O nome químico de ganciclovir é 9- (1,3-dihidroxi-2-propoximetil) guanina. O ganciclovir tem sido referido, também, como DHPG.
O ganciclovir sódico é preparado como um pó liofilizado estéril com uma solubilidade em água excedendo 100 mg/mL.

Farmacodinâmica
Ganciclovir é um nucleosídeo sintético análogo da 2’-desoxiguanosina, a qual inibe a replicação do vírus do herpes, tanto in vitro como in vivo. Os vírus sensíveis ao ganciclovir incluem o citomegalovírus humano (CMVH), os vírus do herpes simples 1 e 2 (HSV-1, HSV-2), o vírus do herpes humano tipo 6, 7 e 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), o vírus de Epstein-Barr (EBV), o vírus da varicela zoster (VZV) e o vírus da hepatite B. Os estudos clínicos têm se limitado à avaliação da eficácia na infecção por citomegalovírus.
Nas células infectadas pelo CMV, ganciclovir é inicialmente fosforilado a ganciclovir monofosfato pela quinase proteica viral UL97. Depois de ocorrer a fosforilação, diversas quinases celulares produzem ganciclovir trifosfato, o qual é lentamente metabolizado no interior da célula. Isso ocorre nas células infectadas pelo HSV e pelo CMVH, com meia-vida de 18 horas e entre 6-24 horas, respectivamente, após a remoção de ganciclovir extracelular. Como a fosforilação é amplamente dependente da quinase viral, a fosforilação de ganciclovir ocorre preferencialmente em células infectadas pelo vírus. A atividade virustática de ganciclovir é devido à inibição da síntese do DNA viral por 2 mecanismos: (1) inibição competitiva da incorporação da desoxiguanosina trifosfato (DGTP) ao DNA pela DNA polimerase e (2) a incorporação do trifosfato de ganciclovir ao DNA viral causa um subsequente término ou grande limitação do alongamento do DNA viral. O antiviral com concentração inibitória 50% (IC50), característica contra o CMV in vitro, tem o tamanho de 0,14 mcM (0,04 mcg/mL) a 14 mcM (3,5 mcg/mL).

Resistência viral
A definição corrente de resistência do CMV ao ganciclovir, baseada em estudos in vitro, é uma concentração inibitória 50% (IC50) > 1,5 mcg/mL (6,0 mcM). A resistência do CMV ao ganciclovir é rara (aproximadamente 1%), mas tem sido observada em pacientes com AIDS e com retinite por CMV que nunca receberam terapia com ganciclovir. Durante os primeiros 6 meses de tratamento de retinite por CMV com ganciclovir sódico intravenoso (I.V.) ou oral, a resistência viral é detectada em 3% a 8% dos pacientes. Muitos pacientes em tratamento com piora da retinite não mostraram resistência. A resistência viral tem sido também observada em pacientes em tratamento prolongado para retinite por CMV com ganciclovir sódico IV.
A possibilidade de resistência viral deve ser considerada em pacientes com resposta clínica repetidamente pobre ou com excreção viral persistente durante o tratamento. O principal mecanismo de resistência ao ganciclovir sódico é a diminuição da capacidade de formar moléculas ativas de trifosfato; resistência viral tem sido descrita devido à mutação no gene UL97 do CMV que controla a fosforilação de ganciclovir. Mutações na polimerase do DNA viral têm sido relatadas como responsáveis pela resistência viral ao ganciclovir, e os vírus com essa mutação podem ser resistentes a outros medicamentos anti-CMV.
Farmacocinética
Absorção
A exposição sistêmica (ASC0-24) relatada após uma hora de infusão intravenosa de 5 mg/kg de ganciclovir em pacientes HIV+/CMV+ ou em pacientes adultos com AIDS variou de 21,4 ± 3,1 (n = 16) a 26,0 ± 6,06 (n = 16) mcg.h/mL. Nesse grupo de pacientes, o pico de concentração plasmática (Cmáx) variou de 7,59 ± 3,21 (n = 10), 8,27 ± 1,02 (n = 16) a 9,03 ± 1,42 (n = 16) mcg/mL.

Distribuição
Para ganciclovir IV, o volume de distribuição está correlacionado com o peso corpóreo e com os valores do volume de distribuição em estado de equilíbrio variando de 0,536 ± 0,078 (n = 15) a 0,870 ± 0,116 (n = 16) L/kg. Concentrações no líquido cefalorraquidiano obtidas 0,25 – 5,67 horas após a dose em dois pacientes que receberam 2,5 mg/kg de ganciclovir IV a cada 8 ou 12 horas variaram de 0,50 a 0,68 mcg/mL, representando 24 – 67% da concentração plasmática. A percentagem de ganciclovir ligado às proteínas plasmáticas foi 1 – 2% acima da concentração de 0,5 e 51 mcg/mL.

Metabolismo e eliminação
Quando administrado intravenosamente, ganciclovir exibe uma farmacocinética linear dentro da faixa de 1,6 – 5,0 mg/kg. A excreção renal do fármaco inalterado, por filtração glomerular e secreção tubular, é a principal via de eliminação de ganciclovir sódico. Em pacientes com função renal normal, 89,6 ± 5% (n = 4) de ganciclovir sódico administrado IV foi recuperado não metabolizado na urina. Em indivíduos com função renal normal, o clearance sistêmico variou de 2,64 ± 0,38 mL/min/kg (n = 15) a 4,52 ± 2,79 mL/min/kg (n = 6) e o clearance renal variou de 2,57 ± 0,69 mL/min/kg (n = 15) a 3,48 ± 0,68 mL/min/kg (n = 20), representando 90 – 101% de ganciclovir administrado. A meia-vida em indivíduos sem alteração renal variou de 2,73 ± 1,29 horas (n = 6) a 3,98 ± 1,78 horas (n = 8).

Farmacocinética em situações clínicas especiais Pacientes com disfunção renal
A farmacocinética de ganciclovir sódico IV foi avaliada em dez pacientes imunodeprimidos com disfunção renal que receberam doses de 1,25 – 5 mg/kg.

Pacientes em hemodiálise
A hemodiálise reduz a concentração plasmática de ganciclovir sódico em cerca de 50% após a administração IV e oral (vide item 10. SUPERDOSE). Durante a hemodiálise intermitente, o clearance estimado de ganciclovir variou de 42 a 92 mL/min, resultando em uma meia-vida de 3,3 a 4,5 horas. O clearance estimado do ganciclovir para a diálise contínua foi menor (4,0 a 29,6 mL/min), mas resultou em uma eliminação maior de ganciclovir no intervalo entre as doses. Para a hemodiálise intermitente, a fração de eliminação de ganciclovir em uma sessão de diálise variou de 50% a 63%.

Crianças
A farmacocinética de ganciclovir foi estudada em 27 neonatos com idade entre 2 – 49 dias, com dose IV de 4 mg/kg (n= 14) e 6 mg/kg (n = 13). A Cmáx média foi de 5,5 ± 6 mcg/mL e 7,0 ± 1,6 mcg/mL para as doses mais baixas e mais altas, respectivamente. Os valores médios para o Vss (0,7 L/kg) e o clearance sistêmico (3,15 ± 0,47
mL/min/kg com 4 mg/kg e 3,55 ± 0,35 mL/min/kg com 6 mg/kg) foram comparáveis àqueles observados em adultos com função renal normal.
A farmacocinética de ganciclovir foi também avaliada em dez crianças com função renal normal, idade de nove meses a 12 anos. As características farmacocinéticas do ganciclovir foram as mesmas após dose única ou múltipla (a cada 12 horas) de administração IV (5 mg/kg). A exposição medida pela ASC∞ média nos dias 1 e 14 foi de 19,4 ± 7,1 e 24,1 ± 14,6 mcg.h/mL, respectivamente, e os valores correspondentes de Cmáx foram 7,59 ± 3,21 mcg/mL (dia 1) e 8,31 ± 4,9 mcg/mL (dia 14). Os respectivos valores médios para o clearance renal (0 – 12 h) foram 3,49 ± 2,40 mL/min/kg no dia 1 e 3,49 ± 1,19 mL/min/kg no dia 14. Os valores médios correspondentes para meia-vida foram 2,49 ± 0,57 h (dia 1) e 2,22 ± 0,76 h (dia 14).

Idosos
Não existem dados disponíveis para adultos com idade acima de 65 anos.

Resultados de eficacia

AIDS
1.O ganciclovir oral na manutenção do tratamento para retinite pelo CMV em pacientes com AIDS: Drew e colaboradores compararam ganciclovir oral com ganciclovir IV em estudo randomizado, aberto, em pacientes com AIDS, com diagnóstico recente de retinite estável (após três semanas de uso de ganciclovir injetável). Sessenta pacientes foram distribuídos aleatoriamente para tratamento de manutenção com ganciclovir IV na dose de 5 mg/kg de peso por dia e 63 pacientes para manutenção com ganciclovir oral na dose de 3.000 mg/dia. Os pacientes foram acompanhados por 20 semanas, por meio de fotografias de fundo de olho realizadas semanalmente. As fotografias foram avaliadas ao final do estudo por um especialista “cego” em relação ao tipo de tratamento do paciente. A eficácia pôde ser avaliada em 117 pacientes, sendo que em dois deles não foi possível classificar a lesão. A sobrevida, mudanças da acuidade visual, incidência de recidiva e de eventos gastrintestinais foram semelhantes nos dois grupos. A neutropenia, anemia e eventos adversos relacionados ao cateter foram mais frequentes no grupo de ganciclovir intravenoso. Ganciclovir oral é eficaz e tem boa tolerabilidade no tratamento da retinite por CMV.

2.O ganciclovir intravenoso versus oral: Estudo Comparativo Europeu/Australiano de eficácia e tolerabilidade na prevenção da recorrência da retinite por CMV em pacientes com AIDS. Objetivos: avaliar a eficácia e tolerabilidade de ganciclovir oral no tratamento de manutenção da retinite pelo CMV em pacientes com AIDS. Estudo aberto, randomizado, multicêntrico, com 20 semanas de duração. A progressão da retinite foi avaliada por meio de fundoscopia e avaliação “cega” de fotografias de fundo de olho. Pacientes adultos com AIDS e retinite estável pelo CMV, após tratamento de indução com ganciclovir IV (5 mg/kg 12/12 horas), foram randomizados, na proporção de 2:1, para receber o tratamento de manutenção com ganciclovir oral 3.000 mg/dia ou intravenoso 5 mg/kg/dia. A eficácia do tratamento foi avaliada por meio do tempo para progressão da retinite após o início do tratamento de manutenção. Dos 159 pacientes recrutados, 112 receberam ganciclovir oral, e 47, intravenoso. Houve progressão da retinite em 72% dos pacientes do grupo de ganciclovir oral e em 76% dos pacientes do grupo intravenoso. O tempo médio até a progressão foi de 51 dias com ganciclovir oral e 62 dias com o intravenoso. Conclusão: o ganciclovir oral é uma alternativa eficaz e segura ao ganciclovir intravenoso na manutenção do tratamento da retinite por CMV.

Transplante
3.Eficácia de ganciclovir oral na prevenção da infecção pelo CMV em pacientes transplantados renais: estudo prospectivo com o objetivo de avaliar episódios de infecção pelo CMV nos nove meses após o transplante renal, em pacientes tratados profilaticamente com ganciclovir oral (750 mg 12/12 horas) por três meses (N = 22) e pacientes que não receberam profilaxia antiviral (N = 22). A infecção pelo CMV foi observada em um paciente (5%) do grupo ganciclovir oral e em seis pacientes (27%) do grupo controle (p < 0,05). Os episódios de rejeição do enxerto comprovada por biópsia foram de 5% (1/21) e 18% (4/22) no grupo de ganciclovir oral e no controle, respectivamente. Os resultados demonstram que ganciclovir oral é eficaz e bem tolerado na prevenção da infecção pelo CMV em pacientes transplantados renais.

4.Ensaio clínico randomizado sobre a eficácia e a tolerabilidade de ganciclovir oral na prevenção das doenças por CMV em receptores de transplante de fígado: avaliou-se a eficácia de ganciclovir oral na prevenção da doença pelo CMV após transplante hepático. Entre dezembro de 1993 e abril de 1995, 304 receptores de transplante de fígado foram randomizados para receber ganciclovir oral 1.000 mg ou placebo três vezes ao dia. A medicação foi iniciada assim que o paciente estava apto a deglutir (sempre antes do 10º dia) e até o 98º dia após o transplante. Os pacientes foram avaliados nos primeiros seis meses após o transplante na busca de evidências de: infecção pelo CMV, doença pelo CMV, rejeição, doenças oportunistas e eventos adversos de medicamentos. A análise de Kaplan-Meier estimou que a incidência de doença pelo CMV em seis meses foi 18,9% (29/154) no grupo placebo contra 4,8% (7/150) no grupo ganciclovir (p < 0,001). No grupo de alto risco, receptores soronegativos para CMV de órgãos soropositivos, a incidência de doença pelo CMV foi de 44,0% (11/25) no grupo placebo e de 14,8% (3/21) no grupo ganciclovir (p = 0,02). Ganciclovir oral reduziu a incidência de infecção pelo CMV (placebo 79/154 [51,5%]; ganciclovir 37/150 [24,5%]; p < 0.001). Conclusão: ganciclovir oral é um método eficaz e bem tolerado de prevenção da doença pelo CMV após o transplante hepático.

Usos em idosos, crianças e em outros grupos de risco

Informação não disponível para esta bula.

Armazenagem

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da luz. O prazo de validade deste medicamento é de 24 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
A solução reconstituída no frasco é estável à temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) por 12 horas. Não deve ser refrigerada.
Após a diluição, pelo fato de ganciclovir sódico ser reconstituído em água estéril não bacteriostática, a solução de infusão deve ser usada o mais rápido possível e dentro de 12 horas, para diminuir o risco de contaminação bacteriana.
A solução de infusão deve ser colocada na geladeira (2ºC a 8ºC). Não se recomenda congelar.
Características do produto: massa liofilizada branca, isenta de partículas estranhas e, após reconstituição, solução límpida, levemente amarelada, isenta de partículas estranhas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres legais

M.S.: 1.0043.0762
Farm. Resp.: Dra. Maria Benedita Pereira – CRF-SP 30.378
Venda sob prescrição médica.
Uso restrito a hospitais.

Fabricado por:
EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.
Av. Vereador José Diniz, 3.465 – São Paulo – SP ou

Fabricado por:
EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.
Rod. Pres. Castello Branco, km 35,6 – Itapevi – SP

Registrado por:
EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.
Av. Vereador José Diniz, 3.465 – São Paulo – SP
CNPJ: 61.190.096/0001-92
Indústria Brasileira

GANCICLOVIR – Bula para o paciente

1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?
O ganciclovir sódico é indicado nas seguintes situações:
– Para a prevenção e tratamento de infecções por citomegalovírus (CMV) em pacientes imunodeprimidos;
– Para a prevenção da doença por CMV em pacientes receptores de transplante.

2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
O ganciclovir sódico é um medicamento antiviral que interrompe a reprodução do citomegalovírus e a sua invasão em células saudáveis. Isso pode prevenir a doença causada pelo CMV em pacientes com sistema imunológico debilitado ou pode diminuir a progressão da retinite.

3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Você não deve utilizar ganciclovir sódico se tem alergia conhecida a ganciclovir, valganciclovir ou a qualquer outro componente da fórmula.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
O ganciclovir sódico deve ser sempre utilizado conforme prescrito pelo seu médico.

Hipersensibilidade cruzada
Devido à semelhança entre a estrutura química de ganciclovir sódico e de aciclovir e penciclovir, uma reação de hipersensibilidade cruzada entre esses medicamentos (ou seus pró-fármacos, valaciclovir ou famciclovir, respectivamente) é possível.

Uso na gravidez e amamentação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião- dentista.
O ganciclovir sódico possui efeitos no sistema reprodutor. Quando usado em homens, pode diminuir o número de espermatozoides no sêmen, que pode vir a ser temporário ou irreversível. Nas mulheres, não apenas pode causar infertilidade, como o uso durante a gravidez pode causar malformações do feto.
É muito importante que tanto homens quanto mulheres que possam vir a ter filhos utilizem métodos efetivos de prevenção durante e por no mínimo 30 dias após o término do tratamento com ganciclovir sódico; os homens devem continuar utilizando preservativos durante e por no mínimo 90 dias após o término do tratamento.
Em estudos experimentais em animais verificou-se que o ganciclovir sódico prejudica a fertilidade, pode provocar defeitos de nascimento ou outros efeitos no desenvolvimento do embrião/feto, no curso da gestação ou no desenvolvimento peri ou pós-natal
Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após seu término. Você deve informar ao médico se estiver amamentando. Durante a gravidez ou durante o período de amamentação, ganciclovir sódico deve ser utilizado somente após cuidadosa avaliação dos riscos/benefícios feita pelo seu médico.
Você deve ser orientado pelo seu médico a respeito dos possíveis riscos ao feto e a utilizar medidas contraceptivas durante e por no mínimo 30 dias após o tratamento. Recomenda-se que homens sexualmente ativos utilizem preservativo durante e por no mínimo 90 dias após o término do tratamento. O ganciclovir sódico pode causar inibição temporária ou permanente da espermatogênese (formação dos espermatozoides) em indivíduos do sexo masculino.

Mielossupressão (inibição da medula óssea)
Caso você possua citopenia hematológica (diminuição das células sanguíneas) preexistente ou um histórico de citopenia hematológica relacionada ao medicamento ou receba radioterapia, seu médico deve ter cautela na utilização do ganciclovir sódico.
Antes de iniciar o tratamento, certifique-se de que seu médico sabe se você:
−tem algum problema renal;
−possui outras doenças ou alergias.
Seu médico solicitará exames de sangue para determinar certos tipos de células sanguíneas. Se você possui baixo número de glóbulos brancos e plaquetas, deve-se ter cuidado especial.
O ganciclovir sódico pode causar diminuição na contagem dos glóbulos brancos, uma condição conhecida como neutropenia, principalmente se você usar doses maiores que a recomendada. Isso torna o seu organismo mais propenso a infecções e menos capacitado para lidar com elas de forma satisfatória. Isso é importante caso você tenha tido disfunção da medula óssea, seja decorrente de exposição à radiação, ou após ingestão de medicamentos que causam danos à sua medula ou como reação a outros medicamentos. Você deve perguntar ao seu médico quais são os sinais que possam indicar que esse tipo de problema esteja acontecendo com você. Os sinais iniciais mais comuns incluem infecções da gengiva, garganta e do sistema respiratório superior.
O ganciclovir sódico pode também suprimir a produção de plaquetas, que são importantes para a coagulação. Uma diminuição das plaquetas aumentará o risco da ocorrência de hematomas e sangramentos. Caso ocorra, você deve procurar o seu médico imediatamente.
Algumas pessoas podem apresentar anemia com o uso de ganciclovir sódico, ou seja, diminuição do número de células vermelhas no sangue, que pode causar uma sensação de perda de força e falta de ar após esforço.

Cuidado ao dirigir veículos e operar máquinas
Durante o tratamento com ganciclovir sódico, você não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Idosos
Como pacientes idosos têm disfunção renal com frequência, ganciclovir sódico deve ser administrado a esses pacientes com especial consideração à sua condição renal.

Crianças
O uso em crianças deve ser cuidadosamente avaliado pelo pediatra. Os benefícios do tratamento devem ser considerados em relação aos riscos.
Não foram realizados estudos clínicos em crianças na faixa etária de 0 a 12 anos.

Pacientes com problemas nos rins
Recomenda-se que a creatinina sérica (relativo ao soro) e a depuração (purificação do sangue pelos rins) de creatinina sejam monitoradas cuidadosamente.
Até o momento, não há informações de que ganciclovir sódico possa causar doping. Em caso de dúvidas, consulte o seu médico.

Interações medicamentosas
Antes de iniciar o tratamento, certifique-se de que seu médico sabe se você está tomando outros medicamentos (incluindo os não prescritos por ele). Isso é extremamente importante, pois o uso de mais de um medicamento ao mesmo tempo pode aumentar ou diminuir o efeito dos medicamentos.
Portanto, informe ao seu médico caso você esteja tomando outros medicamentos, incluindo didanosina, estavudina, ciclosporina, tacrolimo, micofenolato de mofetila, doxorrubicina, vincristina, vimblastina, hidroxiureia, probenecida, dapsona, pentamidina, fluocitosina, vincristina, vimblastina, adriamicina, anfotericina B, combinações de trimetoprima/sulfas, outras drogas antivirais/anticancerígenas, ou imipenem-cilastatina. Deve-se ter cuidado especial se você já estiver em tratamento com zidovudina (ZDV, AZT). A administração conjunta desse fármaco com ganciclovir sódico pode levar a uma severa redução na contagem de seus glóbulos brancos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da luz.
O profissional da saúde saberá como armazenar o medicamento depois de aberto.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características do produto: massa liofilizada branca, isenta de partículas estranhas e, após reconstituição, solução límpida, levemente amarelada, isenta de partículas estranhas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
O ganciclovir sódico deve ser administrado por infusão via intravenosa durante 1 hora.

O profissional da saúde saberá como preparar o medicamento.
Dose padrão para tratamento de retinite por citomegalovírus e para prevenção em receptores de transplante:
Terapia de indução: 5 mg/kg a cada 12 horas em pacientes com função renal normal, por 14 – 21 dias para o tratamento da retinite e 7 – 14 dias para a prevenção em receptores de transplante.
Tratamento de manutenção: 5 mg/kg, uma vez ao dia, sete dias/semana, ou 6 mg/kg, uma vez ao dia, por cinco dias/semana.

Dosagens especiais
-Pacientes com disfunção renal: as doses de indução e manutenção de ganciclovir sódico devem ser ajustadas de acordo com o valor da depuração de creatina (esse valor avalia a função renal).

-Idosos: como pacientes idosos têm disfunção renal com frequência, ganciclovir sódico deve ser administrado a esses pacientes com especial atenção pela sua condição renal e considerando um ajuste de dose.
Seu médico saberá a dose certa no seu caso, converse com ele.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de ganciclovir sódico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?
Além dos efeitos benéficos de ganciclovir sódico, é possível que ocorram efeitos indesejáveis durante o tratamento com este medicamento, mesmo quando administrado como prescrito. Os médicos podem interromper o tratamento temporária ou permanentemente, dependendo das suas condições. Você deve verificar todos os possíveis efeitos adversos do uso de ganciclovir sódico com o seu médico.
As seguintes categorias de frequência serão utilizadas nesta seção: muito comum (≥ 10%), comum (=> 1% a <= 10%), incomum (> 0,1% a <= 1%), raro (> 0,01% a <= 0,1%) e muito raro (<=0,01%).

Pacientes HIV positivo
Reação muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento): neutropenia (diminuição de neutrófilos, um tipo de glóbulos brancos), anemia, diarreia, náusea, vômito, dor abdominal, redução de apetite, dor de cabeça, febre, candidíase (infecção fúngica), dermatite, infecção do trato respiratório superior, tosse, dispneia (dificuldade para respirar) e fadiga.

Reação comum (ocorre entre 1 e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Sepse (infecção geral grave), gripe, infecção do trato urinário, celulite, trombocitopenia (diminuição do número de trombócitos no sangue, elementos importantes para a coagulação), leucopenia (diminuição do número de glóbulos brancos), pancitopenia (diminuição global de elementos celulares do sangue (glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas), hipersensibilidade, redução de peso, depressão, estado de confusão, ansiedade, insônia, neuropatia periférica (disfunção do sistema nervoso levando a sintomas como formigamento e dor), tontura, parestesia (sensações cutâneas subjetivas, como por exemplo, frio, calor, formigamento, etc), hipoestesia (diminuição de diversas formas de sensibilidade), convulsão, disgeusia (distúrbio do paladar), comprometimento visual, descolamento de retina, moscas volantes, dor ocular, conjuntivite, edema macular, dor de ouvido, hipotensão, dispepsia (dificuldade de digestão), flatulência, dor abdominal superior, constipação, ulceração na boca, disfagia (incapacidade ou dificuldade para engolir), distensão abdominal, pancreatite, aumento da fosfatase alcalina (substância produzida por muitos tecidos, como fígado e ossos), função hepática anormal, aumento de aspartato aminotransferase, aumento de alanina aminotransferase, sudorese noturna, prurido (coceira), erupção cutânea, alopecia (queda temporária de pelos e cabelos), dor nas costas, mialgia (dor muscular, localizada ou não), artralgia (dor na articulação), espasmos musculares, comprometimento renal, redução do clearance de creatinina renal, aumento da creatinina sérica (substância que indica insuficiência renal), reação no local da injeção, dor, calafrios, mal-estar e astenia.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): Agitação, falência da medula óssea, transtorno psicótico, pensamento anormal, alucinações, surdez, arritmias cardíacas, pele seca, insuficiência renal, hematúria, infertilidade masculina, dor torácica.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): Anemia aplástica, agranulocitose, granulocitopenia, reação anafilática.

Outros eventos adversos importantes são listados a seguir:
Esplenomegalia (aumento do volume do baço), esofagite (inflamação da mucosa que recobre o interior do esôfago), gastrite, distúrbios gastrintestinais, mal-estar geral, amnésia (perda de memória), distúrbios emocionais, síndrome hipercinética (caracterizada por hiperatividade, falta de atenção e falta de envolvimento nas tarefas), hipertonia (aumento do tônus muscular e da rigidez), diminuição da libido, contrações mioclônicas (incontroláveis e repentinas), hepatite, icterícia (pele e mucosas amareladas), pele seca, dor de ouvido, zumbido, enxaqueca, hipertensão (pressão alta), hipotensão (pressão baixa), edema (inchaço), hipopotassemia (diminuição de potássio no sangue), hipocalcemia (diminuição da concentração de cálcio no sangue), hiperglicemia (aumento da taxa de glicose no sangue), impotência, hematúria (sangue na urina), e dor musculoesquelética.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?
Superdose com ganciclovir sódico injetável, alguns casos com desfechos fatais, foi relatada nos estudos clínicos e durante a experiência após a comercialização do produto. Em alguns casos, nenhum evento adverso foi relatado. A maioria dos pacientes apresentou toxicidade evidenciada nos exames de sangue, alterações nos exames para avaliação da função do fígado e dos rins, dor abdominal, diarreia, vômitos, convulsões e tremores generalizados. Doses maiores que a recomendada pode levar a uma severa redução na contagem dos glóbulos brancos, o que pode causar sua hospitalização.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Data da bula

18/12/2017