Infecções virais entéricas – Nino Khetsuriani Umesh D Parashar

Nino Khetsuriani, MD, PhD

Medical Epidemiologist, National Center for Immunization and Respiratory Diseases, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA

Umesh D. Parashar, MD, MBBS, MPH

Medical Epidemiologist, National Center for Immunization and Respiratory Diseases, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA

Infecções por enterovírus

Os enterovírus humanos pertencem ao gênero Enterovirus e à família Picornaviridae. São classificados em 4 espécies (enterovírus humanos A, B, C [incluindo os poliovírus] e D) que abrangem um número crescente de sorotipos: poliovírus (tipos 1 a 3); vírus Coxsackie A (tipos 1 a 14, 16, 17, 19 a 22 e 24) e B (tipos 1 a 6); vírus echo (tipos 1 a 7, 9, 11 a 21, 24 a 27 e 29 a 33); e enterovírus numerados (tipos 68 a 71 e 73 a 109).^1–3 Os enterovírus são vírus pequenos (cerca de 30 nm) que contêm uma fita única de RNA e não possuem envelope. O capsídeo destes vírus é icosaédrico e contém 60 subunidades que consistem de 4 proteínas estruturais (VP1 a VP4). O RNA do enterovírus mede aproximadamente 7,5 kb de comprimento e codifica proteínas estruturais, RNA polimerase, outros polipeptídeos necessários à replicação viral e 2 regiões não traduzidas nas extremidades 5’ e 3’ da molécula de RNA. Novos enterovírus continuam sendo identificados, à medida que as técnicas moleculares de tipagem de enterovírus se tornam cada mais disponíveis. Além disso, descobriu-se que alguns sorotipos são idênticos a outros enterovírus (p. ex., o vírus echo 8 é igual ao vírus echo 1) ou foram classificados como membros de outros gêneros (p. ex., os vírus echo 22 e 23 atualmente são considerados os parecovírus humanos 1 e 2, respectivamente.

Epidemiologia

Os enterovírus estão entre os vírus mais comuns em todo o mundo. Em regiões de clima temperado, a incidência das infecções causadas por enterovírus atinge o pico durante os meses de verão e outono (junho a outubro, nos Estados Unidos). Nos trópicos, a transmissão ocorre durante o ano todo.

Vários sorotipos de enterovírus cocirculam na comunidade, sendo que os sorotipos predominantes tendem a mudar ao longo do tempo. Nos Estados Unidos, os sorotipos mais frequentemente relatados ao longo da última década incluem vírus echo 13 e 18 (no período de 2000 a 2001⁴); vírus echo 9 e 30 (no período de 2003 e 2004⁴); e vírus Coxsackie B1 (nos anos de 2007 e 2008^5,6). O aparecimento de novos sorotipos de enterovírus predominantes muitas vezes é acompanhado de surtos em grande escala. Exemplificando, grandes surtos de meningite asséptica foram relatados em 2001, quando os (anteriormente raros) vírus echo 13 e 18 se transformaram nos sorotipos predominantes nos Estados Unidos.⁷

As doenças associadas aos enterovírus afetam principalmente crianças, porém indivíduos de qualquer idade podem ser suscetíveis. Além da idade jovem, os fatores predisponentes ao desenvolvimento de doenças enterovirais incluem sexo masculino, condição socioeconômica precária, residência em áreas urbanas, saneamento precário e condições de vida em aglomeração.⁸

Os enterovírus são universalmente encontrados no meio ambiente (p. ex., no esgoto, na superfície da água, como em rios, lagos e outros reservatórios, e na água do mar), pois são excretados em grandes quantidades pelas pessoas infectadas. A ausência de um envelope lipídico e a presença de um denso capsídeo proteico permitem aos enterovírus sobreviverem no meio ambiente por longos períodos, especialmente a baixas temperaturas. Os enterovírus são inativados por calor extremo, luz ultravioleta, ressecamento e cloro. A existência de uma alta concentração de matéria orgânica previne a inativação dos enterovírus pela ação do cloro.⁹

Atualmente, os enterovírus são mais frequentemente transmitidos de um indivíduo a outro, pela via fecal-oral ou respiratória, embora a transmissão via fomites também ocorra. As crianças pequenas são os transmissores mais importantes destes vírus, sendo comumente o caso índice em surtos nas famílias e nas escolas.

Patogênese

Os enterovírus entram na célula hospedeira após se ligarem a receptores celulares específicos. Foram identificados vários receptores diferentes, apresentando tropismo por sorotipos distintos. A replicação viral inicial ocorre nos tecidos linfáticos da submucosa na faringe e no intestino (placas de Peyer). Em seguida, os vírus disseminam-se para os linfonodos regionais, entram na corrente sanguínea (viremia “menor”) e atingem o sistema reticular endotelial (isto é, linfonodos profundos, medula óssea, baço e fígado). Se a replicação viral não for contida pelos mecanismos de defesa do hospedeiro neste estágio, tem lugar uma infecção sintomática que resulta em viremia “significativa” e disseminação viral para órgãos-alvo. Certos enterovírus (p. ex., poliovírus) também podem se disseminar ao longo das vias neurais. O tropismo tecidual do sorotipo determina os órgãos-alvo onde ocorrerão replicações adicionais. As lesões histopatológicas nos órgãos-alvo consistem em inflamação e necrose de diversos graus.

O período de incubação dos enterovírus costuma ser de 3 a 7 dias (variando de 1 a 35 dias). Períodos de incubação menores são observados em crianças e associados a algumas manifestações clínicas específicas de infecção por enterovírus (p. ex., doença envolvendo o trato respiratório superior e conjuntivite hemorrágica aguda).

A excreção dos enterovírus pelo indivíduo infectado começa ao final do período de incubação, sendo que os pacientes são mais infecciosos logo antes e pouco depois do surgimento da doença. Dependendo do estágio da infecção e da síndrome clínica, os enterovírus são encontrados em secreções orofaríngeas, fezes, líquido cerebroespinal (LCE), sangue e líquidos de vesículas. Em hospedeiros imunocompetentes, a liberação dos vírus nas secreções orofaríngeas e a circulação no sangue ou LCE geralmente duram até 1 semana, porém a excreção fecal pode persistir por até 2 meses após a infecção, mesmo após a resolução dos sintomas clínicos. A persistência prolongada dos enterovírus (em alguns casos, durante vários anos) pode ocorrer em indivíduos que apresentam comprometimento da imunidade humoral.^10,11

Imunidade

A imunidade aos enterovírus é duradoura e sorotipo-específica, sendo mediada principalmente pelos mecanismos humorais. A infecção primária resulta em uma resposta de IgM e é seguida pela produção de IgG e IgA. As infecções secundárias induzem uma resposta anamnésica, resultando em altos títulos de anticorpos. Os anticorpos IgG e IgM exercem um efeito neutralizador sobre os enterovírus durante a fase de replicação extracelular. A IgA secretória media a imunidade mucosa local. A importância dos anticorpos no fornecimento de uma imunidade protetora contra os enterovírus é destacada pela ocorrência de infecções enterovirais crônicas severas em pacientes com imunidade humoral defeituosa.

Síndromes clínicas

A vasta maioria das infecções causadas por enterovírus é clinicamente inaparente ou resulta apenas em uma doença febril não significativa. Uma proporção menor de indivíduos infectados desenvolve doenças mais graves e, em casos relativamente raros, condições com sequelas substanciais ou até morte.

Dentre os fatores relacionados ao hospedeiro que influenciam o resultado da infecção enteroviral, a idade e o grau de imunocompetência são os mais importantes. Fatores associados ao agente, como sorotipo ou cepa intratípica do vírus e tropismo tecidual, são igualmente importantes. Dependendo dos órgãos-alvo preferenciais, os enterovírus podem afetar vários sistemas de órgãos e tecidos, incluindo o sistema respiratório, sistema nervoso central (SNC), coração, pele, músculos e trato gastrintestinal (GI). Foram estabelecidas associações entre síndromes clínicas e sorotipos distintos [Tabela 1], mas ainda há uma considerável sobreposição.

Doenças febris não significativas

Os enterovírus constituem uma causa comum de doença febril, particularmente durante os meses de verão e outono. A febre pode ser o único sintoma ou a infecção pode ser acompanhada de erupções ou sintomas respiratórios (o “resfriado de verão”). Em bebês, os sintomas incluem irritabilidade, letargia, anorexia, vômitos e diarreia. Devido à necessidade de excluir a possibilidade de infecções bacterianas potencialmente sérias, uma elevada proporção de bebês com doença febril enteroviral requer avaliação para detecção de uma possível meningite ou sepse bacteriana.¹²

Meningite asséptica

A meningite asséptica é a doença do SNC mais comumente associada à infecção pelos enterovírus. Estes, por sua vez, constituem a principal causa de meningite asséptica sempre que um organismo causativo é identificado.¹³ Os pacientes afetados apresentam início agudo de febre, cefaléia, rigidez nucal, fotofobia, náusea e vômitos. A febre pode ser bifásica, subsistir por vários dias e, então, recorrer. O desenvolvimento de sintomas meníngeos ocorre após a volta da febre. Um grau variável de letargia, irritabilidade e sonolência pode ser observado, contudo é incomum haver alterações consideráveis no estado mental. Os sinais meníngeos podem não ser evidentes em bebês mais novos. Outras manifestações da infecção por enterovírus, como os sintomas respiratórios, exantemas, enantemas ou mialgia, frequentemente estão presentes.

O exame do LCE revela a existência de pleiocitose de grau leve a moderado, com predominância de linfócitos (em geral, < 1.000 células/mcL). Em alguns pacientes — particularmente em crianças pequenas — as células polimorfonucleares podem predominar no começo, com subsequente desenvolvimento de linfocitose. Em raros casos, as contagens celulares no LCE resultam normais. Os níveis de glicose no LCE permanecem normais, enquanto os níveis de proteína podem estar normais ou aumentados.

Os sintomas geralmente se resolvem em cerca de 1 semana, embora a pleocitose no LCE possa persistir por algum tempo, subsequentemente. A doença severa e o desfecho fatal são incomuns, exceto durante o período neonatal imediato. A recuperação geralmente é completa, sem produção de sequelas significativas.

Encefalite

A encefalite enteroviral resulta da progressão da meningite enteroviral. Portanto, a maioria dos pacientes com encefalite enteroviral apresenta sintomas de meningoencefalite. A meningoencefalite geralmente começa como meningite asséptica, mas é acompanhada de alterações no estado mental ou envolvimento cerebral, caracterizadas por sonolência, letargia, convulsões generalizadas ou focais e sintomas psiquiátricos. Coma, ataxia cerebelar, movimentos coreiformes e parestesias são ocorrências raras. Os sintomas difusos são mais comuns do que os sintomas focais. O resultado é favorável na maioria dos casos, embora haja relatos de dano neurológico residual e morte. Em recém-nascidos, a doença é parte de uma doença sistêmica. Nestes pacientes, a doença segue um curso significativamente mais severo. O prognóstico é reservado, e há maior risco de sequelas neurológicas e morte.¹⁴ Na Sudeste Asiático, há relatos da ocorrência de uma encefalite bulbar fulminante, rapidamente fatal, que acomete crianças pequenas durante os surtos de infecção pelo enterovírus 71.¹⁵

Poliomielite e doença paralítica similar à pólio

A paralisia muscular está essencialmente associada à infecção pelo poliovírus, mas também foi observada algumas vezes em surtos, na infecção causada por vários enterovírus não associados à pólio (p. ex., vírus Coxsackie A7, enterovírus 70 e 71 e vários vírus echo). Apesar do sucesso dos programas de imunização e embora o controle da poliomielite tenha sido alcançado em numerosos países, incluindo todos os países do hemisfério Norte, os poliovírus selvagens continuam circulando em alguns países da África subsaariana e do Sudeste Asiático. Espera-se que o Polio Eradication Initiative, um programa em larga escala liderado pela Organização Mundial de Saúde desde 1988, resulte na erradicação global da poliomielite.¹⁶ Até que isto ocorra, todavia, permanece o risco de importação desta doença para os países atualmente sem casos da doença.

A paralisia observada na pólio resulta da replicação dos poliovírus no corno anterior da medula espinal ou no tronco encefálico, que causa destruição dos neurônios motores. Dependendo da localização do dano, o indivíduo pode desenvolver as formas espinal, bulbar ou espinobulbar de poliomielite. As principais características clínicas da poliomielite paralítica incluem o surgimento agudo de uma paralisia flácida, geralmente simétrica e de progressão rápida, que é mais grave ao nível proximal do que ao nível distal, caracterizada pela diminuição ou ausência dos reflexos tendíneos profundos, sem perda sensorial. A respiração e a deglutição podem ser comprometidas se os músculos respiratórios, nervos cranianos ou centros respiratórios forem afetados. A morte ocorre em menos de 10% dos casos, e a maioria envolve poliomielite bulbar. A recuperação da função muscular ocorre durante os primeiros meses subsequentes ao aparecimento da doença, mas algum grau de paralisia permanente sempre persiste.

A paralisia associada a infecções causadas por enterovírus não associados à pólio resulta mais das alterações inflamatórias do que da destruição de neurônios motores. Portanto, costuma ser mais branda e transiente, raramente resultando em paresia residual. O envolvimento bulbar fatal é incomum.

Miopericardite

A cardite causada por enterovírus (principalmente por vírus Coxsackie do grupo B) ocorre sobretudo em recém-nascidos, adolescentes e adultos jovens, em geral afetando o pericárdio e o miocárdio. Anormalidades eletrocardiográficas (ECG) de graus variáveis são observadas. Tais alterações podem configurar desde uma elevação do segmento ST ou um segmento ST inespecífico e anormalidades da onda T a taquiarritmias ventriculares e bloqueio cardíaco. É comum haver cardiomegalia causada por efusão pericárdica ou dilatação cardíaca aguda. Os níveis séricos de enzimas miocárdicas com frequência estão elevados. A morte raramente ocorre durante o período agudo (< 5%), sendo mais frequente entre pacientes com envolvimento miocárdico grave. A maioria dos pacientes recupera-se sem desenvolver complicações, no entanto uma lesão miocárdica permanente é produzida em cerca de 30% dos casos. O dano residual inclui anormalidades de ECG, cardiomegalia e insuficiência cardíaca congestiva crônica, podendo levar ao desenvolvimento de uma miocardiopatia dilatada.^17,18

Tabela 1. Doenças associadas à infecção por enterovírus

CID = coagulação intravascular disseminada; Coxs = vírus Coxsackie; ECG = eletrocardiograma; Echo = vírus ECHO; EV = enterovírus; LCE = líquido cerebrosespinal; PCR = reação em cadeia da polimerase (polymerase chain reaction); Pólio = poliovírus; SNC = sistema nervoso central.

*Os sorotipos mais comumente associados são indicados entre parênteses. Os sorotipos mais comuns são listados primeiro.

Pleurodinia

A pleurodinia caracteriza-se pela ocorrência de ataques de dor paroxística espasmódica no tórax ou porção superior do abdome, acompanhados de febre, que vão desaparecendo à medida que a dor retrocede. A intensidade da dor varia e geralmente é maior em adultos. Os músculos afetados tornam-se doloridos à apalpação e podem apresentar inchaço. Resultados normais ao exame torácico por auscultação e radiografia são úteis para estabelecer o diagnóstico diferencial. A doença se resolve em 1 semana, mas alguns pacientes apresentam múltiplas recidivas.

Exantemas e enantemas

As lesões na pele e mucosas raramente surgem como manifestação isolada da infecção enteroviral. As erupções maculopapulares estão mais associadas com maior frequência à infecção pelo vírus echo, aparecendo ao mesmo tempo que a febre e se disseminando da face para o tórax, pescoço e membros. As erupções em forma de roséolas surgem na face e parte superior do tórax, após a defervescência. Dentre as erupções vesiculares, a síndrome clínica mais distintiva é a doença da mão, pé e boca. Esta doença é mais frequentemente causada pelo vírus coxsackie A16, mas também pode ser causada pelo enterovírus 71. A maior parte dos casos de doença da mão, pé e boca ocorre em crianças, as quais desenvolvem febre, lesões vesiculares na boca e erupções maculares nos membros e, às vezes, nas nádegas. Estas lesões posteriormente podem se tornar vesiculares. A doença geralmente se resolve em poucos dias, contudo complicações envolvendo o SNC associadas a fatalidades ocorreram no Sudeste Asiático, durante os amplos surtos de doença de mão, pé e boca causada pelo enterovírus 71.^15,19 O exemplo mais comum de enantemas produzidos por enterovírus é a herpangina, uma doença comum entre crianças pequenas, caracterizada por febre, dor de garganta e enantemas vesiculares no palato mole. A resolução dos sintomas ocorre em poucos dias.

Infecção sistêmica neonatal

As infecções de bebês por enterovírus geralmente são doenças benignas e autolimitadas, similares àquelas observadas em indivíduos idosos. Em alguns recém-nascidos, especialmente durante as primeiras 2 semanas de vida, os enterovírus podem produzir uma notável doença sepse-símile.^4,20,21 Na maioria dos casos, a infecção é transmitida pela mãe doente (seja por via transplacentária ou durante o parto), mas também ocorrem infecções nosocomiais, incluindo os surtos em berçários. Os sintomas iniciais associados à sepse enteroviral neonatal são inespecíficos e incluem febre, má alimentação, irritabilidade, letargia, hipotonia e vômitos. Subsequentemente, há envolvimento de múltiplos órgãos, sobretudo do coração, SNC, fígado, pulmões, pâncreas e glândulas suprarrenais. Os aspectos dominantes da síndrome da encefalomiocardite, que estão associados às infecções por vírus Coxsackie do grupo B, são a miocardite severa (frequentemente acompanhada de insuficiência cardíaca) e a meningoencefalite. Os principais aspectos clínicos da síndrome da hemorragia-hepatite, predominantemente associados à infecção pelo vírus echo 11, são uma hepatite notável acompanhada de insuficiência hepática e coagulação intravascular disseminada. As infecções enterovirais sistêmicas neonatais estão associadas a uma mortalidade bastante alta e ao desenvolvimento de sequelas graves.^5,6,21

Infecção enteroviral crônica em hospedeiros imunocomprometidos

Os anticorpos neutralizantes exercem papel fundamental na resposta imune à infecção por enterovírus. Dessa forma, os enterovírus muitas vezes persistem nos pacientes que possuem defeitos herdados ou adquiridos de imunidade humoral. Isto resulta no desenvolvimento de infecções crônicas do SNC, sistema musculoesquelético e sistema GI. Mais comumente, a condição afeta crianças com agamaglobulinemia ligada ao X, mas também pode se desenvolver em crianças com síndrome da imunodeficiência severa combinada e, mais raramente, em receptores de transplante de medula óssea.^10,11 A meningoencefalite progressiva crônica é o aspecto clínico predominante. Mais da metade dos pacientes desenvolve uma síndrome similar à dermatomiosite. É comum haver hepatite crônica. O curso da doença é progressivo. Embora possa haver melhoras periódicas, o prognóstico geral é precário, sendo que o distúrbio costuma ser fatal.¹¹

Conjuntivite hemorrágica aguda

A conjuntivite hemorrágica aguda ocorre em surtos explosivos, principalmente em regiões tropicais, sendo causada pelo variante A24 do vírus Coxsackie e pelo enterovírus 70. Trata-se de uma doença altamente contagiosa. Diferente do que ocorre em outras enteroviroses, o modo de transmissão primário consiste na introdução direta do vírus no olho pelos dedos das mãos ou por objetos. Os sintomas incluem dor ocular, fotofobia, inchaço das pálpebras e hemorragias subconjuntivais características de várias intensidades. Os sintomas inicialmente afetam um dos olhos e, em seguida, disseminam-se para o outro. A resolução da doença costuma ocorrer em menos de 10 dias. Pode haver envolvimento da córnea, porém de forma transiente e sem deixar cicatriz permanente. Há relatos da ocorrência de uma paralisia semelhante à pólio em indivíduos que desenvolveram conjuntivite hemorrágica aguda recente causada pelo enterovírus 70.

Outras doenças

As síndromes respiratórias observadas nas infecções enterovirais envolvem tanto o trato respiratório superior como o inferior; elas variam do conhecido “resfriado de verão” até a pneumonia. Estas infecções costumam ser brandas, exceto quando estão associadas a doenças sistêmicas em recém-nascidos. Foi relatado o desenvolvimento de um edema pulmonar fatal, aparentemente de origem neurogênica, associado ao surto de infecção pelo enterovírus 71 ocorrido em 1998, em Taiwan.¹⁹

Os sintomas GI frequentemente estão associados a outras manifestações de infecções por enterovírus. Entre crianças pequenas, foram descritos surtos de diarreia febril associada à infecção por algumas cepas do vírus echo, no entanto, de uma forma geral, os enterovírus não constituem uma das principais causas de gastrenterite.

Os enterovírus também são conhecidos por causarem hepatite e pancreatite, na maioria das vezes como parte de uma infecção generalizada. Evidências acumuladas apontam um papel importante para as infecções por enterovírus, sobretudo no caso da infecção por vírus Coxsackie do grupo B, no desenvolvimento do diabetes melito (insulino-dependente) de tipo 1.²²

Diagnóstico

O isolamento do vírus com subsequente sorotipagem tem sido tradicionalmente o padrão-ouro do diagnóstico laboratorial das infecções por enterovírus. A maioria dos enterovírus pode crescer em linhagens de células suscetíveis, sendo identificada pela observação de um efeito citopático característico. No entanto, a identificação de quase todos os vírus Coxsackie do grupo A requer a inoculação em camundongos lactentes. O uso de diversas linhagens celulares e múltiplos tipos de amostras oriundas dos pacientes aumenta o rendimento diagnóstico. Entretanto, a cultura viral é relativamente insensível, trabalhosa e demorada, de modo que estes fatores limitam sua utilidade para o tratamento dos pacientes.²³

O método mais amplamente aceito para identificação de sorotipos de enterovírus individuais é a reação de neutralização, com o uso de pools cruzados de antissoros internacionalmente padronizados. O ensaio de imunofluorescência com anticorpos monoclonais também é disponibilizado para detecção de vários enterovírus comuns.

Em comparação com a cultura viral para detecção de enterovírus, os ensaios de reação em cadeia da polimerase com transcriptase reversa (RT-PCR – em inglês, reverse transcriptase polymerase chain reaction) mostraram-se mais sensíveis, igualmente específicos e bem mais rápidos. Estes ensaios estão sendo cada vez mais utilizados na prática clínica, com utilidade clínica comprovada, particularmente no diagnóstico de casos de meningite por enterovírus.^24,25 Os primers mais frequentemente utilizados na RT-PCR para detecção de enterovírus apresentam ampla especificidade para os enterovírus em geral. Isto prejudica a identificação do sorotipo, contudo primers específicos para sorotipos individuais estão começando a ser disponibilizados.^7,26 A tipagem molecular por análise de sequência, baseada na estreita correlação do sorotipo com a sequência de nucleotídeos do gene VP1, constitui uma nova modalidade de identificação de enterovírus que tem levado ao reconhecimento de vários sorotipos até então desconhecidos.²⁷

A detecção do vírus em sítios normalmente estéreis (p. ex., LCE, sangue, líquido pericárdico, amostras de tecido) é considerada diagnóstica. Como os enterovírus são ubíquos e é comum haver infecções assintomáticas, os resultados positivos fornecidos pelos testes em sítios não estéreis (p. ex., amostra de fezes, swab de garganta) devem ser interpretados com cautela.

A sorologia tem papel limitado no diagnóstico das infecções por enterovírus, sendo útil apenas quando amostras subsequentes do soro do paciente estão disponíveis para a realização de testes. A demonstração de um aumento superior a 4 vezes dos títulos de anticorpos contra o sorotipo implicado é indicativa de infecção recente. Dentre os vários métodos sorológicos existentes, a neutralização do vírus é o preferido.

Tratamento

A maioria dos pacientes infectados por enterovírus se recupera, sem complicações, após alguns dias de terapia de suporte. Entretanto, pacientes com doenças potencialmente sérias necessitam de tratamento intensivo. Atualmente, não há nenhuma terapia antiviral disponível para infecções enterovirais.

As preparações à base de imunoglobulinas são empregadas tanto no tratamento como na profilaxia contra infecções enterovirais, para pacientes com imunodeficiência humoral.¹¹ A ocorrência de meningoencefalite enteroviral crônica declinou notavelmente desde a introdução do tratamento profilático regular à base de imunoglobulina. Contudo, os benefícios proporcionados aos pacientes com meningoencefalite enteroviral crônica estabelecida são menos claros. As preparações à base de imunoglobulina são mais comumente administradas por via endovenosa. Os resultados da administração intramuscular e intratecal são mistos.¹¹ A administração endovenosa de imunoglobulina por vezes é empregada em casos de infecção enteroviral neonatal, mas as informações existentes sobre a efetividade desta terapia são limitadas.²⁸

Prevenção e controle

Existem 2 tipos de vacina altamente efetivas — a vacina inativada contra poliomielite (VIP) e a vacina oral contra poliomielite (VOP) — disponíveis para uso na prevenção e controle da infecção pelo poliovírus. Desde 2000, a VIP tem sido recomendada para vacinação de rotina nos Estados Unidos.²⁹

Na ausência das vacinas, a prevenção e o controle das doenças enterovirais não relacionadas à pólio são primariamente alcançados via aderência a boas práticas de higiene pessoal (p. ex., lavagem das mãos, sobretudo após as trocas de fralda). Para prevenir as infecções neonatais, as medidas rotineiras de controle de infecções em berçários de recém-nascidos devem ser rigorosamente adotadas; ademais, as mulheres grávidas prestes a passar pelo parto devem ser orientadas a evitar o contato com pacientes com suspeita de infecção ou que sabidamente estejam infectados por enterovírus. O controle da transmissão dos enterovírus é dificultado pelo fato de a maioria das infecções ser assintomática e pela duração relativamente longa do período de liberação dos vírus. Por motivos semelhantes, a efetividade do isolamento de indivíduos sintomáticos é um recurso questionável.

Gastrenterite viral

A gastrenterite viral ocorre como 2 formas epidemiológicas distintas: doença esporádica, que geralmente afeta crianças; e doença epidêmica, que afeta tanto crianças como adultos. A gastrenterite viral infantil esporádica é causada principalmente pelos rotavírus (grupo A), calicevírus humanos (incluindo os norovírus [previamente chamados vírus Norwalk-símile] e sapovírus [anteriormente denominados vírus Sapporo-símile]), adenovírus entéricos e astrovírus. A gastrenterite viral epidêmica é mais frequentemente causada pelo norovírus.

Infecções por rotavírus

Em 1973, Bishop et al. observaram ao microscópio eletrônico um vírus que media 70 nm, era constituído por 3 camadas e estava localizado junto ao epitélio duodenal de crianças com diarreia.³⁰ Este vírus, que foi denominado “rotavírus” por sua aparência morfológica (em latim, rota significa “roda”), pertence à família Reoviridae. Seu genoma consiste em 11 segmentos de RNA de fita dupla. O genoma segmentado do rotavírus possibilita a variabilidade durante a coinfecção — uma propriedade que tem sido utilizada no desenvolvimento de vacinas contra o rotavírus e que provavelmente é importante para a evolução viral. Existem 7 grupos principais de rotavírus (grupos A a G). A doença humana é causada por rotavírus dos grupos A, B e C. Duas proteínas do capsídeo externo — a glicoproteína (proteína G) e a proteína clivada por protease (proteína P) — determinam a especificidade do sorotipo e constituem a base da classificação binária (tipos G e P) dos rotavírus. Ambas as proteínas, G e P, induzem a formação de anticorpos neutralizantes.

Epidemiologia

Os rotavírus são ubíquos e infectam a vasta maioria das crianças com idade em torno de 5 anos, em nível internacional.³¹ As infecções neonatais, embora sejam comuns, costumam ser assintomáticas. A incidência da doença clínica atinge o pico em crianças com idade entre 4 e 23 meses. Globalmente, os rotavírus são os agentes causadores de gastrenterite infantil severa mais comuns. Estima-se que estes vírus sejam responsáveis por cerca de 1/3 de todas as internações decorrentes de gastrenterite, bem como por mais 600.000 mortes anuais.³² As infecções de adultos por rotavírus em geral são subclínicas, mas eventualmente causam doença nos pais das crianças infectadas que apresentam diarreia associada à infecção por rotavírus, como também em indivíduos imunocomprometidos, idosos e viajantes.

Nos cenários tropicais, os rotavírus causam doença durante o ano todo. Nas regiões de clima temperado, estes vírus causam doença principalmente nos meses de outono e inverno. Nos Estados Unidos, historicamente, a atividade anual do rotavírus iniciava-se na região sudoeste, no final do outono, e terminava na região nordeste, após 2 a 3 meses. Com a introdução em grande escala da vacinação contra o rotavírus, em 2006, este padrão sazonal foi substancialmente alterado.³³ Atrasos foram observados em cada uma das regiões dos Estados Unidos. O aparecimento e o pico da temporada de rotavirose nos anos de 2007 a 2008 foram retardados em 15 e 8 semanas, respectivamente, quando comparados ao observado nas temporadas anteriores, no período de 2000 a 2006. Além disso, a temporada de rotavirose nos anos de 2007 a 2008 teve duração de 14 semanas (em comparação com a média de 26 semanas observada na era pré-vacinação).³⁴

Durante os episódios de diarreia, os rotavírus são liberados em grandes quantidades nas fezes. Esta liberação fecal é detectável por imunoensaios enzimáticos para antígenos e geralmente desaparece dentro de 1 semana, contudo pode persistir por mais de 30 dias em indivíduos imunocomprometidos. A liberação de vírus pode ser detectada durante períodos mais longos, por meio da utilização de ensaios mais sensíveis, como a reação em cadeia da polimerase (PCR – em inglês, polymerase chain reaction). A transmissão do rotavírus ocorre de modo predominante através da via fecal-oral. Tem sido postulada a ocorrência de transmissão via secreções respiratórias, contato interpessoal ou superfícies ambientais contaminadas.

Em seres humanos, a maioria das doenças causadas por rotavírus, incluindo a diarreia infantil endêmica, é causada por rotavírus do grupo A. Os rotavírus do grupo B têm causado amplas epidemias de gastrenterite severa na China, desde de 1982, além de terem sido identificados na Índia.^35,36 Os rotavírus do grupo C foram associados à ocorrência de gastrenterite epidêmica em nível mundial, sendo que alguns estudos apontam a existência de uma possível associação com a atresia biliar extra-hepática em bebês.³⁷

As cepas de rotavírus que infectam animais diferem daquelas que infectam seres humanos. Embora algumas cepas de rotavírus humano apresentem alto grau de homologia genética com as cepas causadoras de infecção animal, é incomum haver transmissão de animais para seres humanos.

Patogênese

Os rotavírus infectam enterócitos maduros nas porções intermediária ou superior do epitélio viloso do intestino delgado. Por fim, o epitélio torna-se necrótico e é perdido. A perda do epitélio viloso absorvente aliada à proliferação das células da cripta secretoras reverte o estado absortivo inerente ao epitélio, resultando em diarreia secretória. Os níveis de enzimas na borda em escova característicos das células diferenciadas (p. ex., sucrase e lactase) encontram-se reduzidos, levando ao acúmulo de dissacarídeos não metabolizados no lúmen intestinal, com consequente diarreia osmótica. O efeito análogo ao de uma toxina produzido pela proteína não estrutural do rotavírus (NSP4) aumenta os níveis intracelulares de cálcio ao promover a abertura de um canal de cátion, com consequente efluxo de cloreto e, portanto, de sódio e água, contribuindo para a diarreia secretória.³⁸ Além disso, o rotavírus parece evocar a secreção de líquidos intestinais por meio da ativação do sistema nervoso entérico.³⁹

Dados recentes indicam que uma antigenemia transiente, cujo pico ocorre em 1 a 3 dias após o aparecimento dos sintomas, é comumente observada em crianças infectadas pelo rotavírus. Um estudo conduzido no Japão demonstrou que a antigenemia do rotavírus é observada com frequência no soro dos pacientes durante a fase aguda. Também foi demonstrado que os níveis de antígeno viral sofrem alterações dramáticas durante a fase aguda da doença. Como os pacientes febris apresentaram maiores níveis de antígeno de rotavírus, é provável que a severidade da antigenemia possa contribuir para o desenvolvimento da febre. A resposta imune do hospedeiro também exerce papel importante no controle dos níveis de antigenemia.⁴⁰

Imunidade

A proteção contra a doença causada pelo rotavírus está correlacionada à presença de anticorpos vírus-específicos, do tipo IgA secretora, tanto nas fezes como no soro.^41,42 Como a IgA vírus-específica possui vida curta na superfície intestinal, a proteção total contra a doença natural causada pelo rotavírus é apenas temporária. Acredita-se que as células de memória B e T presentes na lâmina própria sejam importantes para diminuir a severidade da doença resultante da reinfecção.⁴³

Diagnóstico

Manifestações clínicas. O espectro clínico da infecção por rotavírus varia de doença subclínica a gastrenterite severa associada a uma desidratação prejudicial à vida. O aparecimento da doença é abrupto. Vômitos com frequência precedem o desenvolvimento de diarreia. Até 1/3 dos pacientes podem apresentar elevação da temperatura acima de 39°C. Os sintomas GI geralmente são resolvidos em 3 a 6 horas.

Sintomas respiratórios foram observados em crianças infectadas pelo rotavírus, bem como sintomas de envolvimento do SNC. No entanto, estas associações ainda não foram bem estudadas.⁴⁴ A infecção pelo rotavírus tem sido observada em pacientes que apresentam uma variedade de síndromes clínicas distintas, entre as quais a síndrome da morte súbita infantil, síndrome de Reye, enterocolite necrotizante, intussuscepção, síndrome de Kawasaki, coagulação intravascular disseminada e doença de Crohn. Ainda não foi confirmada a existência de uma relação causal entre qualquer uma destas síndromes e a infecção pelo rotavírus.

Em crianças imunodeficientes, o rotavírus pode causar diarreia protraída com excreção viral prolongada e, em casos raros, consegue se disseminar sistemicamente e causar infecção hepática.⁴⁵

Testes laboratoriais. A doença produzida pelo rotavírus é difícil de diferenciar clinicamente daquelas causadas por outros vírus entéricos. Como ocorre a liberação de um grande número de vírus nas fezes, o diagnóstico geralmente pode ser confirmado pela utilização de um dos numerosos imunoensaios comerciais ou pelo uso de técnicas de detecção de RNA viral, como eletroforese em gel, hibridização com sonda ou RT-PCR.

Tratamento e prevenção

O tratamento reside essencialmente na reposição de líquidos e eletrólitos. Antibióticos e agentes antimotilidade devem ser evitados.⁴⁶ Embora a terapia de re-hidratação oral seja bem-sucedida para a maioria das crianças, pode ser necessário realizar reposição de líquidos endovenosa em casos de crianças com desidratação severa ou incapacitadas de tolerar a terapia oral. Diversos agentes terapêuticos foram avaliados, incluindo os probióticos,⁴⁷ salicilato de bismuto⁴⁸ e inibidores de encefalinase,⁴⁹ contudo seus papéis terapêuticos ainda precisam ser claramente definidos.

Em 1998, decorridos apenas 25 anos da identificação do rotavírus em seres humanos, uma vacina contendo rotavírus reagrupado rhesus-humano, vivo e atenuado (Rotashield, Wyeth Laboratories, Marietta, Pensilvânia, Estados Unidos), apresentando eficácia de 80% contra a doença severa causada por rotavírus, foi licenciada nos Estados Unidos e neste país foi recomendada para uso de rotina na imunização de bebês. Esta vacina, todavia, foi retirada de circulação em 1999, após a confirmação de que seu uso estava associado à ocorrência de intussuscepção.⁵⁰ Em fevereiro de 2006, uma vacina (RV5 [RotaTeq]) contendo rotavírus reagrupado humano-bovino vivo, administrada por via oral, foi licenciada nos Estados Unidos. Em abril de 2008, uma vacina (RV1 [Rotarix]) contendo rotavírus humano vivo atenuado, administrada por via oral, foi licenciada como série de 2 doses para bebês, também nos Estados Unidos. Nesse país, a American Academy of Pediatrics recomenda a imunização de rotina de bebês com a vacina contendo rotavírus, sem preferência por RV5 ou RV1, conquanto todas as doses sejam administradas aos 8 meses de idade.⁵¹

Infecções humanas por calicevírus

Em 1972, empregando imunomicroscopia eletrônica, Kapikian et al. identificaram o agente de Norwalk (27 nm) em filtrados de fezes de um voluntário que fora submetido com amostras fecais provenientes de pacientes afetados por um surto de gastrenterite.⁵² Vários vírus contendo uma fita única de RNA e relacionados entre si, ainda que genética e antigenicamente diversos, apresentando polaridade positiva e medindo 27 a 33 nm, foram subsequentemente identificados. Estes organismos atualmente são classificados como não virais (anteriormente denominados vírus análogos ao Norwalk), integrantes da família Caliciviridae. A família Caliciviridae também inclui os sapovírus, que causam gastrenterite em crianças e adultos, bem como os lagovírus e vesivírus (ambos não patogênicos para seres humanos).

Epidemiologia

Estudos indicam que as infecções causadas por Norwalk e por calicevírus relacionados são mais comuns do que se supunha anteriormente. Uma maioria das crianças e quase todos os adultos apresentam anticorpos dirigidos contra estes vírus. A aquisição destes anticorpos ocorre em idades mais precoces, nos países em desenvolvimento, como seria esperado, devido ao modo de transmissão presumivelmente fecal-oral destes vírus. Embora seu papel na doença esporádica de crianças e adultos ainda esteja sendo definido, os norovirus são nitidamente reconhecidos como sendo a causa mais comum de epidemias de gastrenterite em todo o mundo.⁵³ As epidemias ocorrem durante o ano inteiro e com frequência estão associadas ao consumo de água e alimentos contaminados com fezes. Os alimentos e a água muitas vezes são contaminados ao serem manipulados por um preparador de alimentos infectado. A dispersão do vírus por contato direto, vômito ou gotículas transmitidas pelo ar tem sido hipotetizada em situações nas quais um modo alternativo de transmissão não pode ser estabelecido.

Patogênese

Como falta um modelo animal de gastrenterite causada por calicevírus, os dados existentes sobre a patogênese da doença são obtidos exclusivamente a partir de estudos envolvendo seres humanos voluntários. Após estes voluntários serem submetidos aos vírus Norwalk ou Havaí, sendo este último um vírus relacionado aos calicevírus, o exame de biópsia demonstra as lesões localizadas no intestino delgado proximal. Estas lesões são caracterizadas pelo encurtamento das vilosidades, hiperplasia da cripta e infiltração da lâmina própria por células polimorfonucleares e linfócitos.⁵⁴ As lesões persistem por no mínimo 4 dias após o desaparecimento dos sintomas do indivíduo, estando associadas à má absorção de carboidratos e gorduras e à diminuição dos níveis de enzimas nas bordas em escova. Nenhuma alteração é observada no estômago ou no cólon, porém a função motora gástrica se encontra retardada, provavelmente contribuindo para a náusea e vômitos característicos.⁵⁵

Imunidade

Aproximadamente 50% dos indivíduos submetidos ao vírus de Norwalk tornam-se doentes e adquirem imunidade homóloga de curta duração (isto é, imunidade contra a mesma cepa), a qual está correlacionada com os níveis séricos de anticorpos. A imunidade aparentemente dura menos de 2 anos.⁵⁶ Alguns relatos indicam, de maneira paradoxal, que indivíduos com níveis mais altos de anticorpos preexistentes contra o vírus de Norwalk são mais suscetíveis à doença.⁵⁷

Diagnóstico

Manifestações clínicas. A gastrenterite causada pelo vírus de Norwalk e por calicevírus entéricos relacionados, tem início de forma abrupta após um período de incubação viral de 12 a 48 horas. A doença em geral dura 12 a 60 horas e é caracterizada por náusea, vômitos, cólicas abdominais e diarreia. Em crianças, o vômito é mais prevalente do que a diarreia, enquanto nos adultos ocorre o contrário. Sintomas constitutivos, como dor de cabeça, febre, calafrios e mialgias, são relatados com frequência. A morte é um evento raro e, quando ocorre, resulta de desidratação severa em indivíduos vulneráveis, como idosos que apresentam condições incapacitantes.

Testes laboratoriais. A clonagem e o sequenciamento do genoma do vírus Norwalk e de alguns calicevírus humanos distintos permitiram que fossem desenvolvidos métodos de detecção sensíveis baseados na amplificação por PCR e análise de Southern blot. As cepas podem ser também caracterizadas por meio do sequenciamento de produtos nucleotídicos. A expressão das proteínas do capsídeo em um baculovírus-vetor recombinante gera partículas vírus-símiles que são empregadas no desenvolvimento de imunoensaios. Entretanto, a disponibilidade dos ensaios diagnósticos não é ampla.

Tratamento e prevenção

O tratamento geralmente é dispensável, porque a doença é autolimitada.⁴⁶ Pode ser necessário re-hidratar pacientes que apresentem depleção de volume.

A prevenção epidêmica consiste na adoção de medidas específicas para cada situação, como o controle da contaminação de alimentos e água; prevenção da manipulação de alimentos por pessoas doentes; e redução da disseminação interpessoal por meio da adoção de boas práticas de higiene pessoal. Vacinas contra calicevírus estão sendo desenvolvidas e podem ser particularmente úteis em grupos para os quais o impacto da morbidade a curto prazo associada à gastrenterite seja significativo (p. ex., tropas militares) ou para aqueles que apresentam alto risco de desenvolver doença severa (p. ex., idosos vivendo em clínicas de repouso).

Gastrenterite causada por outros agentes virais

Os adenovírus entéricos possuem uma fita dupla de DNA e medem 70 a 80 nm. Estes vírus pertencem à família Adenoviridae. Os sorotipos 31, 40 e 41 são responsáveis por cerca de 10% das doenças diarreicas entre crianças pequenas. Diferente do que se dá com os outros vírus que causam doença respiratória, os adenovírus entéricos são difíceis de cultivar em linhagens celulares. Sua detecção requer o uso de imunoensaios para detecção do antígeno do héxon do adenovírus, assim como subsequente sorotipagem com anticorpos monoclonais.

Os astrovírus possuem uma fita de RNA de sentido positivo e medem 28 a 30 nm. Pertencem à família Astroviridae. Embora pelo menos 7 sorotipos diferentes tenham sido identificados, as cepas do sorotipo 1 são mais comuns. Estudos epidemiológicos preliminares indicam que os astrovírus podem ser causa importante de diarreia de grau leve a moderado em crianças, sendo responsáveis por metade do número de doenças causadas pelo rotavírus.⁵⁸ A disponibilidade de imunoensaios simples para detecção do vírus em amostras fecais, bem como de métodos moleculares que permitam confirmar e caracterizar as cepas, viabilizarão a avaliação mais abrangente do papel etiológico destes agentes na diarreia infantil endêmica.

Outros vírus, incluindo torovírus, picobirnavírus, coronavírus, pestivírus e parvovírus, foram identificados nas fezes de pacientes com diarreia, porém seu papel etiológico ainda precisa ser mais bem estudado. Aparentemente, segundo os estudos preliminares, alguns destes agentes (p. ex., picobirnavírus) podem ser causas importantes de diarreia em indivíduos infectados pelo HIV.^59,60

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