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Miopatias inflamatórias idiopáticas – Frederick W Miller

Última revisão: 13/12/2012

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Frederick W. Miller, MD, PhD

Chief, Environmental Autoimmunity Group, Office of Clinical Research, National Institute of Environmental Health Sciences, National Institutes of Health, Bethesda, MD

 

 

Artigo original: Miller FW. Idiopathic inflammatory myopathies. ACP Medicine. 2010;1-14.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Soraya Imon de Oliveira

Revisão técnica: Dr. Euclides Furtado de Albuquerque Cavalcanti

  

 

As miopatias inflamatórias idiopáticas (MII), também conhecidas como síndromes de miosite, consistem em uma coleção de distúrbios heterogêneos que compartilham o aspecto da inflamação muscular crônica de causa desconhecida. As formas clínicas mais comuns são a polimiosite (PM), dermatomiosite (DM) e a miosite por corpos de inclusão (MCI). Estas formas ocorrem tanto em adultos como em crianças e podem ser encontradas em associação com outros distúrbios do tecido conectivo (p. ex., artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico e esclerose sistêmica) e com diversos tipos de cânceres. É necessário realizar uma avaliação clínica, laboratorial e patológica combinada para se estabelecer o diagnóstico destas doenças do tecido conectivo sistêmicas adquiridas e excluir os numerosos distúrbios possíveis que mimetizam as MII.

 

Classificação

Os critérios de classificação da PM e DM são controversos1 e carecem de revisão. Entretanto, a maioria dos pesquisadores e clínicos aplicam os critérios de Bohan e Peter2 [Tabela 1]. Estes critérios, recentemente modificados pelo Interna­tional Myositis Assessment and Clinical Studies Group (IMACS),3 requerem que o clínico primeiro exclua o vasto número de possíveis doenças neurológicas, endócrinas e outras doenças musculares capazes de mimetizar a MII. Subsequentemente, os aspectos clínicos, evidências laboratoriais de inflamação muscular, alterações eletromiográficas típicas e patologia muscular podem confirmar o diagnóstico [ver Diagnóstico, adiante]. No caso da MCI, a maioria dos critérios utilizados são aqueles estabelecidos por Griggs et al., que também enfatizam uma abordagem clínica e patológica combinada4 [Tabela 2]. Estudos sugeriram que a classificação das MII com base nas manifestações clínicas, aspectos patológicos e presença de certos autoanticorpos fornece informação terapêutica e prognóstica útil5 [Tabela 3].

 

Tabela 1. Critérios para PM e DM2,3

Etapa 1 – Excluir todas as outras formas de miopatia

Etapa 2 – Identificar os critérios presentes:

1.        Enfraquecimento muscular proximal simétrico e frequentemente progressivo

2.        Características da tríade eletromiográfica:

Potenciais polifásicos de curta duração, pequenos e de baixa amplitude

Potenciais de fibrilação, observados até mesmo em repouso

Descargas bizarras, de alta frequência e repetitivas

3.        Elevações dos níveis séricos de enzimas associadas à musculatura:

Creatina quinase

Aldolase

Lactato desidrogenase

Transaminases (ALT e AST)

4.        Evidências de inflamação crônica em biópsia de músculo:

Necrose de fibras musculares de tipos I e II

Degeneração e regeneração das miofibras, com variação do tamanho da miofibra

Coleções focais de células mononucleares intersticiais ou perivasculares

5.        Erupções características de DM:

Erupções escamosas eritematosas apalpáveis sobre as articulações metacarpofalângicas ou interfalângicas, joelhos, cotovelos ou maléolos mediais (pápulas de Gottron)

Máculas eritematosas sobre as articulações metacarpofalângicas ou interfalângicas, joelhos, cotovelos ou maléolos mediais (sinal de Gottron)

Tonalidade púrpura na periorbital ou palpebral superior (erupção em heliotrópio)

Doença definida: para PM, todos os 4 primeiros critérios; para DM, quaisquer 3 dos 4 primeiros critérios acrescidos de erupção.

Doença provável: para PM, quaisquer 3 dos 4 primeiros critérios; para DM, quaisquer 2 dos 4 primeiros critérios acrescidos de erupção.

Doença possível: para PM, quaisquer 2 dos 4 primeiros critérios; para DM, qualquer 1 dos 4 primeiros critérios acrescidos de erupção.

ALT = alanina aminotransferase; AST = aspartato aminotransferase; DM = dermatomiosite; PM = polimiosite.

 

Tabela 2. Critérios para MCI4

1. Aspectos característicos – critérios de inclusão

A. Aspectos clínicos:

1. Duração da doença > 6 meses

2. Idade > 30 anos (no momento da manifestação)

3. Enfraquecimento muscular proximal e distal nos braços e pernas, acrescido de pelo menos 1 dos seguintes fatores:

a. Enfraquecimento dos flexores dos dedos da mão

b. Enfraquecimento do flexor do punho > extensor do punho

c. Enfraquecimento do músculo quadríceps (= grau 4 na escala do Medical Research Council)

B. Aspectos laboratoriais:

1. Níveis séricos de creatina quinase < 12 vezes o normal

2. Biópsia de músculo:

a. Invasão por células mononucleares de fibras musculares não necróticas

b. Fibras musculares vacuolizadas

c. Qualquer um dos seguintes achados:

(i) Depósitos de amiloide intracelulares ou

(ii) Tubulofilamentos de 15 a 18 nm visualizados por microscopia eletrônica

3. A eletromiografia exibe aspectos de miopatia inflamatória, mas pode apresentar potenciais de longa duração

C. História familiar: em raros casos, a MCI pode ser observada em famílias

II. Distúrbios associados: a MCI pode ser acompanhada por uma variedade de condições, em especial aquelas imunomediadas

III. Critérios diagnósticos para MCI

A. MCI definida

O paciente deve exibir todos os aspectos de biópsia muscular, incluindo a invasão de fibras não necróticas por células mononucleares, fibras musculares vacuolizadas e depósitos de amiloide intracelular (junto às fibras musculares) ou tubulofilamentos de 15 a 18 nm. Nenhum dos outros aspectos clínicos ou laboratoriais são obrigatórios, se os achados da biópsia de músculo forem diagnósticos

B. MCI possível

Se a biópsia muscular mostrar apenas a existência de inflamação (invasão de fibras musculares não necróticas por células mononucleares), sem outros aspectos patológicos associados à MCI, então pode ser estabelecido o diagnóstico de MCI possível, desde que o paciente apresente as características clínicas (A 1, 2, 3) e os achados laboratoriais (B 1, 3).

MCI = miosite por corpos de inclusão.

 

Tabela 3. Subgrupos bem caracterizados de MII em adultos e crianças11

Grupo

Aspectos clínicos

Resposta clínica aos agentes imunossupressores

Prognóstico (sobrevida de 5 anos)

Clinicopatológico

PM

Sem erupção, sobreposições, câncer nem alterações patológicas de MCI

Variável

Moderado (˜ 80%)

DM

Pápulas de Gottron ou erupção em heliotrópio

Moderada

Moderado (˜ 85%)

Miosite de sobreposição do tecido conectivo

Sobreposição com outros distúrbios do tecido conectivo

Boa

Bom (˜ 90%)

MAC

Câncer diagnosticado dentro de um curso de 2 anos de MII

Moderada a fraca

Ruim, secundário ao câncer (˜ 60%)

MCI

Aparecimento insidioso, envolvimento distal e proximal, atrofia muscular, enfraquecimento assimétrico; vacúolos de miócito característicos; e ampla variação do tamanho das miofibras

Fraca

Poucas mortes, mas com morbidade significativa (> 85%)

Autoanticorpo

Antissintetases

Manifestação da PM ou DM durante a primavera; doença intersticial pulmonar, febre, artrite, mãos de mecânico, fenômeno de Raynaud

Moderada, porém ocorrem exacerbações com o desmame

Ruim (˜ 75%)

Anti-SRP (partícula de reconhecimento de sinal)

Aparecimento agudo da PM, mas comum em mulheres afro-americanas, enfraquecimento severo

Fraca

Muito ruim (˜ 30%)

Anti-Mi-2

Erupções clássicas de DM em “V” ou “em xale”, supercrescimento cuticular

Boa

Bom (> 95%)

DM = dermatomiosite; MAC = miosite associada ao câncer; MCI = miosite por corpos de inclusão; MII = miopatias inflamatórias idiopáticas; PM = polimiosite.

 

Polimiosite (PM)

A manifestação clínica da PM é variável, contudo existem 3 fatores que permitem distingui-la: (1) a presença de enfraquecimento muscular proximal crônico; (2) a ausência das erupções características da DM; e (3) a ausência da patologia característica exclusiva da MCI (ver adiante). Alguns estudos sugerem que, na PM, o grau de enfraquecimento é mais severo, a resposta à terapia é menos completa e o prognóstico geral é menos favorável do que aqueles associados à DM ou à miosite encontrada em outras doenças do tecido conectivo.5

 

Dermatomiosite (DM)

Os pacientes com DM exibem uma ou mais erupções características. Uma destas erupções envolve a pele sobre o nó dos dedos e outras superfícies extensoras (sendo conhecidas como pápulas de Gottron, quando são apalpáveis, e como sinal de Gottron, quando há apenas placas). As demais erupções envolvem as pálpebras (sendo conhecidas como erupções heliotrópicas) [Figura 1]. O enfraquecimento muscular proximal também é observado na DM. Os pacientes com DM amiopática ou DM sem miosite exibem as erupções características da DM, mas não apresentam enfraquecimento muscular nem inflamação muscular evidente, conforme demonstrado pelo exame físico ou por exames laboratoriais. No entanto, os pacientes com DM amiopática ou DM sem miosite podem apresentar inflamação muscular subclínica, demonstrável por eletromiografia, imagem de ressonância magnética (RM) ou biópsia de músculo.6 Alguns pacientes com DM amiopática podem desenvolver doença pulmonar intersticial, câncer ou doença muscular clínica. Crianças com miosite tipicamente apresentam DM e podem desenvolver vasculite ou calcificações de tecido mole distróficas.7 Para estes pacientes, o prognóstico a longo prazo é mais favorável do que para pacientes adultos.8

 

 

Figura 1. Achados cutâneos em miopatias inflamatórias idiopáticas (MII). A dermatomiosite (DM) caracteriza-se pela presença de erupções em heliotrópio (em cima, à esquerda: eritema de coloração arroxeada sobre a pálpebra superior) ou pápulas ou sinal de Gottron (em cima, à direita: eritema sobre as articulações metacarpofalângicas ou interfalângicas). Os pacientes com DM ou polimiosite (PM) podem desenvolver mãos de mecânico (embaixo, à esquerda: rachadura e descamação dos aspectos lateral ou palmar dos dedos da mão).

 

Miosite por corpos de inclusão (MCI)

A MCI é distinguida das outras formas de MII pelo desenvolvimento insidioso de enfraquecimento muscular, envolvimento muscular distal e proximal, e fibras musculares vacuolizadas características que, à microscopia eletrônica, apresentam conteúdo de tubulofilamentos intracitoplasmáticos ou intranucleares. A MCI muitas vezes é caracterizada pelo aparecimento em indivíduos com idade avançada, enfraquecimento assimétrico e resposta precária à terapia. Diferente das outras formas de miosite, a MCI afeta mais homens do que mulheres, a uma proporção aproximada de 3:1.

 

Miosite associada a outras doenças do tecido conectivo

As formas de miosite descritas anteriormente podem ocorrer associadas a outra doença do tecido conectivo, em uma condição denominada síndrome da sobreposição da miosite do tecido conectivo (MTC). As condições que mais comumente se sobrepõem à miosite são artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico e esclerose sistêmica. Algumas evidências sugerem que, nestas condições, a miosite é menos severa e responde mais prontamente do que as outras formas de miosite. Também é possível caracterizá-la pela ocorrência de menos exacerbações da doença ao longo do tempo,5 embora isso ainda não tenha sido confirmado por estudos prospectivos.

 

Miosite associada ao câncer (MAC)

Todas as formas de miosite que surgem na fase adulta parecem estar associadas ao risco aumentado de desenvolvimento de uma ampla gama de cânceres.9 O risco parece ser mais alto na DM (razão de incidência padronizada = 6,2 [IC 95% = 3,9 a 10]) e menor na PM e na MCI (razão de incidência padronizada = 2,4 [IC 95% = 1,2 a 4,9]).10 O risco de desenvolvimento de doença maligna é mais alto durante os primeiros 1 a 2 anos subsequentes ao diagnóstico da miosite, diminuindo com o passar do tempo. Os fatores de risco para desenvolvimento de câncer podem incluir idade acima de 50 anos, sexo masculino, velocidade de sedimentação eritrocitária (ESR – em inglês, erythrocyte sedimentation rate) > 35 e presença de erupções recalcitrantes difusas severas (eritroderma), cuja severidade é desproporcional ao grau de envolvimento muscular. Os fatores protetores contra o desenvolvimento de câncer podem ser a presença de autoanticorpos miosite-específicos e a existência de uma doença pulmonar intersticial. A miosite associada ao câncer (MAC) exibe um prognóstico ruim, sendo que a maioria dos pacientes morre em decorrência das complicações do câncer.

 

Síndrome antissintetase

Além dos subgrupos clinicopatológicos (isto é, PM, DM, MCI, MTC, MAC), as MII também podem ser divididas em subgrupos mais homogêneos, com base nas respostas imunes doença-específicas conhecidas como autoanticorpos miosite-específicos [Tabela 3]. Os autoanticorpos miosite-específicos mais comuns, encontrados em cerca de 20 a 25% dos pacientes com PM e DM, são dirigidos contra as aminoacil sintetases do RNA de transferência (tRNA). Dentre estes anticorpos, os mais comuns são os autoanticorpos anti-Jo-1. Os pacientes com autoanticorpos antissintetase exibem manifestações clínicas, cursos de doença, genética e prognósticos característicos. Considera-se que este subgrupo de pacientes com MII seja afetado pela síndrome antissintetase.11 Durante a primavera, estes pacientes tendem a apresentar uma síndrome aguda semelhante a um resfriado, que evolui para PM ou DM. A síndrome antissintetase é caracterizada por febres, doença pulmonar intersticial, artrite (que mimetiza artrite reumatoide), rachadura e descamação dos aspectos lateral e palmar dos dedos das mãos (referidas como mãos de mecânico) [Figura 1] e miosite moderadamente severa. Os pacientes com síndrome antissintetase apresentam uma resposta moderada aos corticosteroides e outros agentes imunossupressores. Como a doença frequentemente piora com o desmame do tratamento, estes pacientes requerem terapia prolongada. Os pacientes com síndrome antissintetase apresentam um prognóstico precário, principalmente como resultado das complicações da doença pulmonar intersticial.

 

Epidemiologia

A epidemiologia das miosites é pouco estudada, e os relatos antigos são possivelmente confundidos devido ao uso de critérios classificatórios diferentes. A incidência anual geral média das MII varia de 3 a 10 por milhão de indivíduos. A prevalência estimada é de aproximadamente 10 em cada 100.000 indivíduos.12 Estudos sobre MCI relataram uma prevalência significativamente mais alta entre pacientes com mais de 50 anos de idade.13 Este achado é consistente com a experiência clínica, que indica que a condição raramente é encontrada em crianças ou adultos jovens. Estudos populacionais seriados relataram uma incidência significativamente aumentada de PM e DM no decorrer de várias décadas.14 A MCI também pode ser mais frequente do que indicam os relatos anteriores, porque um estudo recente apontou uma taxa de incidência anual baseada na população, ajustada de acordo com o sexo e a idade, da ordem de 7,9 por milhão.15 As frequências recentemente aumentadas de MII podem refletir o aprimoramento das técnicas diagnósticas e maior integridade dos registros médicos, em vez de um aumento real da incidência de MII. Em adultos, a PM é mais comum do que a DM, enquanto esta é a forma predominante em crianças e adultos jovens. O risco de malignidade subjacente aumenta significativamente após os 40 anos de idade. As malignidades raramente ocorrem em crianças com miosite, apesar de alguns relatos existentes.

A proporção mulheres:homens varia de 2:1 a 3:1 para todas as formas de miosite adulta e juvenil, com exceção da MCI, cuja proporção mulheres:homens é igual a 1:3. Existem poucos dados sobre as diferenças de incidência estratificadas por raça, etnia ou localização geográfica. No entanto, as MII são encontradas em todos os grupos étnicos do mundo. A 1ª avaliação global das MII, conforme relatado pelos centros de referência de 4 continentes, sugeriu que a intensidade da radiação ultravioleta incidente sobre determinada localização global influencia fortemente a proporção relativa de DM junto à população e está bastante relacionada à proporção de autoanticorpos anti-Mi-2 expressos na população.16 Um estudo similar envolvendo populações de referência dos Estados Unidos, todavia, sugere que a associação existente entre a radiação ultravioleta, DM e autoanticorpos anti-Mi-2 pode ser restrita às mulheres.17

 

Etiologia/genética

Embora as causas da MII permaneçam desconhecidas, evidências crescentes sugerem que estes distúrbios se desenvolvem em indivíduos geneticamente suscetíveis após uma inflamação crônica resultante de exposições ambientais selecionadas.11

 

Fatores ambientais

Relatos de caso, séries de casos e diversos estudos epidemiológicos propuseram agentes infecciosos e não infecciosos como possíveis deflagradores do desenvolvimento de MII.18 Entre os potenciais agentes infecciosos patogênicos estão muitos vírus, bactérias e parasitas, embora os dados que sustentam estas associações ainda não tenham sido confirmados por estudos prospectivos independentes. Além disso, investigações cuidadosamente controladas, empregando técnicas sensíveis, com frequência resultam negativas para estas infecções. A lista de agentes não infecciosos relatados como estando associados ao desenvolvimento de miosite é bastante longa e inclui uma ampla variedade de alimentos, suplementos dietéticos e fármacos; exposições ocupacionais a compostos como a sílica; e agentes biológicos, como as citocinas e vacinas.11 O potencial de causas não infecciosas de miosite também inclui a exposição aos eventos estressantes da vida, radiação ultravioleta e implantes colágenos. Por isso, quaisquer exposições inusitadas e todas as medicações concomitantes e suplementos dietéticos devem ser examinados de perto em casos de pacientes que desenvolvem enfraquecimento muscular inexplicável ou elevação dos níveis séricos de creatinaquinase (CK). A maioria dos agentes redutores dos níveis de lipídios, incluindo os fibratos e as estatinas, foi associada a níveis séricos elevados de enzimas musculares, rabdomiólise, miopatias inflamatórias ou enfraquecimento muscular em uma pequena proporção de indivíduos que tomam estas medicações. Na maioria dos casos, a doença muscular eventualmente é resolvida com a descontinuidade da medicação. A demonstração de que uma doença clínica e patologicamente idêntica à PM se desenvolve em alguns indivíduos após o uso de D-penicilamina, que melhora após a interrupção da medicação, apresentando recidivas subsequentes após a retomada da terapia com este fármaco, implica um possível papel patogênico de toxinas ou compostos químicos ambientais ainda não definidos no desenvolvimento da MII.

 

Fatores genéticos

O agrupamento familiar de todas as formas de MII é observado ocasionalmente, porém a grande maioria é de casos esporádicos. Todas as formas de MII observadas na população branca foram associadas a genes que regulam o sistema imune, em particular o haplótipo 8.1 do antígeno leucocitário humano (HLA) ancestral predisponente à autoimunidade, que inclui os alelos A1, B8, DRB1*0301 e DQA1*0501.19 Em contraste, os casos de MII familiar têm apresentado uma homozigosidade cada vez maior no locus HLA-DQA1. A presença do HLA-DR3 pode ser útil para a tarefa, por vezes difícil, de distinguir as formas inflamatória e não inflamatória da doença por corpúsculos de inclusão das MCI não inflamatórias.20 As miopatias por corpusculos de inclusão não inflamatórias são síndromes heterogêneas que foram geneticamente mapeadas para vários genes de resposta não imune, sendo que os testes genéticos para esta finalidade atualmente já estão disponíveis.21,22

Embora todas as formas de MII compartilhem certos genes HLA, grupos étnicos distintos, grupos clinicopatológicos e grupos de autoanticorpos estão associados a fatores de risco para HLA exclusivos.19 Aparentemente, a miosite que se desenvolve após certas exposições em particular, como após a terapia com D-penicilamina ou associada a implantes de silicone, também difere das demais formas de miosite quanto aos fatores de risco genético. Isto implica na possibilidade de que as interações gene-ambiente exerçam algum papel no desenvolvimento da doença. Alguns polimorfismos de genes não HLA associados a certas formas de miosite incluem os loci GM e KM, que codificam proteínas imunoglobulinas reguladoras das respostas de anticorpos a agentes infecciosos, e os alelos de antagonista de receptor de interleucina-1 (IL-1) e fator de necrose tumoral-alfa (TNF-alfa).19

 

Patofisiologia e patogênese

A presença de infiltrados celulares que representam uma resposta imune primária aos tecidos musculares define as MII [Figura 2]. Entretanto, o exame de microscopia óptica revela que as diferentes formas de miosite apresentam diferentes padrões de patologia.23 Exemplificando, nos tecidos de pacientes com DM juvenil ou adulta, as células infiltrantes predominantes são as células B e as células CD4+. Estas células CD4+ são mais provavelmente células T auxiliares e células dendríticas plasmacitoides. Estas células infiltrantes estão em geral localizadas ao redor dos vasos sanguíneos e na periferia dos feixes musculares. A invasão das fibras musculares por células mononucleares raramente é observada. Além disso, a quantidade de fibras musculares necrosadas é relativamente pequena. O dano mediado pelo complemento aos capilares e miócitos também é observado com maior frequência nas biópsias oriundas de pacientes com DM.

 

 

Figura 2. Patologia muscular das miopatias inflamatórias idiopáticas (MII). As biópsias de músculo obtidas de pacientes com polimiosite (PM) (esquerda: coloração de hematoxilina-eosina) apresentam variação do tamanho das miofibras, refletindo a degeneração e regeneração dos miócitos, bem como a infiltração de células mononucleares nas localizações endomisiais, onde estas células circundam e às vezes invadem os miócitos. As biópsias de pacientes com miosite por corpos de inclusão (MCI) (no meio: coloração tricrômica de Gomori) apresentam ampla variação do tamanho das miofibras e do grau de inflamação. A MCI é distinguida por vacúolos avermelhados com bordas, que são vistos dentro de algumas miofibras. As biópsias obtidas de pacientes com dermatomiosite (DM) (à direita: coloração tricrômica de Masson) apresentam espaço intersticial aumentado entre os fascículos musculares, espessamento endotelial vascular e inflamação perivascular.

 

Em pacientes com PM e MCI, as fibras musculares com frequência são circundadas e invadidas por infiltrados mononucleares ricos em células T citotóxicas CD8+. Esta invasão por infiltrados produz áreas focais de destruição muscular. A MCI é definida pela inflamação resultante, bem como por outros achados característicos que podem ser encontrados por microscopia eletrônica. Tais achados incluem a existência de vacúolos intracelulares com margens, depósitos intracelulares de amiloide e tubulofilamentos intracitoplasmáticos ou intranucleares.23 O padrão de uso restrito do receptor da célula T, a orientação dos grânulos de perforina da célula T no lado voltado para os miócitos e as evidências in vitro de estimulação da célula T por extratos de músculo autólogo sustentam a argumentação de que as células T CD8+ ativadas mediam a destruição da célula muscular antígeno-específica e imunomediada na PM e na MCI.11

Embora os mecanismos imunes adaptativos provavelmente sejam centrais à patologia de todas as formas de MII, outros processos patogênicos podem exercer papéis importantes. Evidências recentes, por exemplo, sugerem que os alvos antigênicos dos autoanticorpos miosite-específicos, respostas imunes inatas e mecanismos não imunes podem exercer algum papel na patogênese da MII. O alvo dos autoanticorpos anti-Jo-1 (isto é, histidil-tRNA sintetase) podem ser clivados pela granzima B, uma protease encontrada nas células T citotóxicas. Esta clivagem pode levar à fragmentação do autoantígeno. Os fragmentos de autoantígeno resultantes, então, podem atuar como quimiocinas que recrutam células T CD4+ e CD8+ e células apresentadoras de antígeno, incluindo as células dendríticas imaturas, para o sítio de expressão do autoantígeno.24 Este recrutamento poderia resultar na regulação positiva dos antígenos do complexo principal de histocompatibilidade de classe I e dos autoantígenos na musculatura. Como alternativa, este recrutamento poderia alterar a localização da expressão do autoantígeno no músculo e em outros tecidos afetados. Em indivíduos geneticamente suscetíveis, estas alterações envolvendo a expressão do autoantígeno poderiam levar à produção de uma resposta autoimune autossustentada e dirigida pelo autoantígeno.

Uma variedade de outros mecanismos também pode contribuir para as alterações estruturais e funcionais da musculatura observadas nos pacientes com MII. Em todas as formas de miosite, as proteínas associadas à movimentação de células T para dentro da musculatura e à sinalização das citocinas, bem como as quimiocinas pró-inflamatórias e seus receptores, são fortemente expressas no endotélio, miócitos e células inflamatórias.25 Algumas citocinas induzidas pelos linfócitos que invadem a musculatura, incluindo o TNF-alfa, podem exercer efeitos miotóxicos diretos. Foi relatado que os níveis de interferons alfa e beta estão aumentados na musculatura dos pacientes com MII. Este aumento pode ser resultante da ativação das células da resposta imune inata conhecidas como células dendríticas plasmacitoides, encontradas nos músculos dos pacientes com MII.26 Alé disso, estas células podem ser a fonte dos sinais de interferon de tipo I observados de modo predominante no sangue periférico de pacientes com DM e DM juvenil, bem como em biópsias de músculo e pele.27 Evidências sugerem que os infiltrados inflamatórios, dano vascular e necrose celular observados em todas as formas de miosite comprometem o fluxo de oxigênio para os tecidos e alteram seu metabolismo, resultando na diminuição da produção de trifosfato de adenosina (ATP – em inglês, adenosine triphosphate) e fosfocreatina junto ao músculo. Este efeito, por sua vez, pode acarretar estresse oxidativo e regulação positiva de óxido nítrico. Por fim, em todos os pacientes com miosite, observa-se uma expressão aumentada de moléculas de HLA de classes I e II em muitos tipos de tecidos inflamatórios. A expressão aumentada de moléculas de HLA pode levar a uma resposta de estresse do retículo endoplasmático, que resulta no acúmulo intracelular de glicoproteínas com erro de dobramento e na indução das vias do fator nuclear-kappaB (NF-kappaB). Estes efeitos promovem ativação adicional de partes do sistema imune, criando um ciclo inflamatório autossustentado pelas vias do NF-kappaB.28

 

Diagnóstico

As MII são diagnosticadas por exclusão. As numerosas condições que mimetizam estes distúrbios [Tabela 4] devem ser essencialmente consideradas e excluídas mediante obtenção de uma história detalhada, que inclua as histórias médica, familiar e de exposição, e pela realização de um exame físico cuidadoso. As informações derivadas da história obtida e do exame físico realizado podem conduzir aos exames laboratoriais, sorológico, genético ou patológico dirigidos, conforme a necessidade. Depois que as muitas condições mimetizadoras das MII são excluídas, os critérios de Bohan e Peter para PM e DM,2 modificados pelo Interna­tional Myositis Assessment and Clinical Studies Group3 [Tabela 1], e os critérios de Griggs para MCI4 [Tabela 2] podem ser utilizados para definir o tipo de MII presente.

 

Tabela 4. Diagnóstico diferencial de enfraquecimento ou dor muscular

Miopatias inflamatórias

      Distrofias: fascioscapulumeral, disferlinopatia

      Miopatias infecciosas

ü Bacterianas: Staphylococcus, Streptococcus, Borrelia

ü Virais: influenza, vírus coxsackie; ecovírus; hepatite A, B ou C; HIV; vírus da leucemia de células T humanas (HTLV-1)

ü Fúngicas: Candida, coccidioidomicose

ü Protozoárias: toxoplasmose, Microsporida, malária

ü Infecções por nematódeos: triquinose, toxocaríase

      Miopatias tóxicas

ü L-triptofano (síndrome da mialgia e eosinofilia) e óleo de semente de colza adulterado (síndrome do óleo tóxico)

ü Fármacos: cimetidina, D-penicilamina, estatinas

      Miosite associada à doença do enxerto vs. hospedeiro

      Miosite associada a vasculites

      Miosite ossificante

      Miopatias inflamatórias idiopáticas

Miopatias não inflamatórias

      Miopatias congênitas: doença do núcleo central, centronuclear, bastonetes de nemalina

      Distrofias: Duchenne, Becker, cíngulo do membro, Emery-Dreifuss

      Miopatias mitocondriais

      Miopatias metabólicas: deficiência de maltase ácida, McArdle, deficiência de fosfofrutoquinase, deficiência de carnitina e carnitina palmitiltransferase

      Hipertermia maligna

      Miotomia

      Miopatias tóxicas: causadas por numerosos fármacos, tais como etanol, corticosteroides, cocaína, colchicina, cloroquina, estatinas, emetina, ipecac, zidovudina (AZT)

Outras síndromes

      Condições desnervantes: atrofia muscular espinal, esclerose lateral amiotrófica

      Distúrbios endócrinos: hipo e hipertireoidismo, acromegalia, diabetes, doença de Cushing, doença de Addison, hipocalcemia, hipocalemia

      Artrite de células gigantes/polimialgia reumática

      Neuropatias: síndrome de Guillain-Barre, polineuropatia autoimune

      Distúrbios da junção neuromuscular: síndrome de Eaton-Lambert, miastenia grave

      Deficiências nutricionais: deficiência de vitamina E, síndromes de má absorção

      Síndromes por uso excessivo

      Paralisia periódica

      Síndromes paraneoplásicas

      Síndromes reumáticas: lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, vasculite

      Síndromes de tendonite-fasciíte

      Traumatismo

 

Manifestações clínicas

Na síndromes de miosite, a inflamação muscular e a morte subsequente das células musculares constituem as principais caraterísticas da doença, mesmo que, pelo fato de as MII serem doenças do tecido conectivo sistêmico, possa haver envolvimento de outros sistemas com manifestação de inflamação ou outros processos patológicos. O envolvimento pulmonar, cardíaco e gastrintestinal pode se manifestar a qualquer momento e de diversas formas; inclusive, pode exercer um impacto mais significativo sobre a morbidade e mortalidade do que o próprio envolvimento muscular. Muitos pacientes relatam fadiga generalizada, dor muscular induzida pela prática de exercícios e resistência precária. Além disso, cada um dos eventos secundários resultantes da inflamação ou sua terapia – incluindo a substituição do músculo e outros tecidos afetados por tecido fibroso e adiposo, imunossupressão e infecções resultantes – pode alterar o curso da doença. A severidade da doença varia de erupções assintomáticas a condições prejudiciais à vida. Em casos raros, especialmente em crianças, a resolução da doença ocorre após um único episódio de manifestação patológica. Mais comumente, porém, as MII constituem distúrbios crônicos que requerem terapia prolongada.

 

Enfraquecimento muscular

A maioria dos pacientes com PM e DM desenvolve enfraquecimento de forma aguda ou subaguda, no decorrer de semanas a meses. Na MCI, contudo, o aparecimento insidioso é mais comum. Na PM e na DM, o enfraquecimento geralmente é proximal e simétrico, fazendo o paciente ter dificuldade para se levantar de cadeiras baixas e carregar objetos pesados. Em contraste, na MCI, o enfraquecimento costuma ser proximal e distal, por vezes assimétrico, de tal modo que um braço, mão, perna ou pé está mais envolvido do que o outro. A força muscular costuma ser avaliada por meio do exame manual do músculo, empregando-se uma escala semiquantitativa de 0 a 5, embora a resistência funcional muscular seja uma medida mais sensível da fisiologia muscular e possa ser estimada por vários métodos, incluindo a escala de avaliação da miosite.29 A escala de 0 a 5 do exame muscular é tradicionalmente definida do seguinte modo: 0/5 = sem contração muscular; 1/5 = contração apenas discernível ou espasmo, sem movimentação articular evidente; 2/5 = habilidade de mover a articulação em toda a amplitude de movimento sem resistência da gravidade, com necessidade de posicionamento cuidadoso; 3/5 = habilidade de mover a articulação em toda a amplitude de movimento contra a gravidade, exemplificada pelo realinhamento do joelho a partir de uma posição inclinada com o paciente sentado; 4/5 = capacidade de mover a articulação em toda a amplitude de movimentos, tanto contra a gravidade como contra algum tipo de resistência; e 5/5 = potência muscular normal. Também existem dispositivos para avaliação quantitativa da força muscular, alguns dos quais podem ser utilizados à beira do leito, como os dinamômetros manuais.

 

Alterações cutâneas

Muitas alterações cutâneas podem ser observadas nas MII. Assim como para todas as manifestações extramusculares, as alterações cutâneas podem preceder, seguir ou se desenvolver ao mesmo tempo que o enfraquecimento muscular. A erupção em heliotrópio, as pápulas de Gottron e o sinal de Gottron são tão característicos da DM que podem ser considerados adequados para atender aos critérios cutâneos de DM [Figura 1; Tabela 1].

Edema ou erupções fotossensíveis de cor vermelho-escura ou púrpura podem surgir difusamente, em particular na face, pescoço, parte superior do tórax e nas costas, bem como nas superfícies extensoras das articulações. Eritema e telangiectasias também ocorrem nas áreas periungueais, acompanhando as alterações capilares junto aos leitos ungueais. Pode haver desenvolvimento de calcificação na pele, tecidos subcutâneos, fáscia ou músculos, especialmente em crianças. A calcificação pode resultar em lesões drenantes que produzem erosão na pele e aumentam o risco de infecção.30 A hipo ou hiperpigmentação pós-inflamatória, seja localmente ou sobre áreas estendidas (poiquiloderma), bem como a atrofia cutânea são comuns nos casos de MII de longa duração.

 

Envolvimento gastrintestinal

A disfagia constitui o sintoma gastrintestinal mais comum. A disfagia é causada pelo enfraquecimento da língua, orofaringe ou esôfago; peristaltismo desregulado; ou disfunção cricofaríngea. Os pacientes também podem apresentar sintomas de esofagite por refluxo, distensão abdominal por acúmulo de gases, cólicas ou constipação, que podem resultar da inflamação mucosa ou de alterações vasculares intestinais.

 

Envolvimento esquelético

A dor articular e a artrite verdadeira, geralmente não erosiva e não deformante, são observadas com frequência na PM e na DM. As articulações metacarpofalângicas e interfalângicas proximais são mais comumente afetadas, porém os joelhos e outras articulações podem ser envolvidos. Os casos tratados de maneira indevida podem resultar em contraturas por flexão. Consequentemente, os médicos devem estar atentos para esta complicação e encaminhar estes pacientes aos especialistas em medicina de reabilitação no início do curso da doença.

 

Envolvimento pulmonar

A doença pulmonar afeta quase 50% dos pacientes com PM ou DM. A pneumonia é a mais comum das anormalidades pulmonares. A pneumonia por aspiração, muitas vezes recorrente, prevalece entre os pacientes que apresentam enfraquecimento da musculatura faríngea. A dispneia ao esforço e a tosse seca constituem sintomas comuns e geralmente são causadas pelo enfraquecimento dos músculos intercostais e do diafragma. O enfraquecimento da musculatura respiratória pode resultar em atelectasia.

A fibrose pulmonar, também conhecida como doença intersticial pulmonar, é observada em até 30% dos pacientes com miosite. Entretanto, ocorre em mais de 70% dos pacientes com miosite que apresentam síndrome antissintetase. A fibrose pulmonar é o mais preocupante dos achados pulmonares, por responder fracamente à terapia e apresentar prognóstico ruim. A fibrose pulmonar também pode levar ao desenvolvimento de hipertensão pulmonar e cor pulmonale. Durante o exame físico, é comum se detectarem estertores crepitantes basilares. O desenvolvimento dos sintomas pode ocorrer principalmente em pacientes com doença estabelecida antiga. A progressão pode ser lenta. De outro modo, também, o aparecimento de fibrose pulmonar sintomática pode ser rápido e ocorrer antes ou ao mesmo tempo que o desenvolvimento de enfraquecimento muscular. A tomografia computadorizada (TC) de alta resolução é útil para o diagnóstico de fibrose pulmonar e pode ser empregada no seguimento do curso dos processos de inflamação e fibrose junto ao pulmão. Os testes de função pulmonar podem mostrar volume pulmonar e capacidade de difusão diminuídos.

 

Anormalidades cardíacas

Embora muitos pacientes apresentem anormalidades eletrocardiográficas mínimas, a miocardite de significado clínico é rara. Quando ocorre, a miocardite pode resultar em insuficiência cardíaca ou arritmias intratáveis prejudiciais à vida. O desenvolvimento de inflamação ou fibrose pericárdica também foi relatado em um pequeno número de casos. As anormalidades do miocárdio encontradas nos pacientes com miosite podem ser detectadas clinicamente e também por meio da elevação dos níveis séricos de troponina I, mas não de troponina T, pois esta apresenta correlação com os níveis de CK.31 O envolvimento cardíaco também pode ser avaliado por meio da determinação das proporções de isozimas de CK (isto é, a proporção CK-MB:CK-MM) ao longo do tempo, por estudos de varredura com radionuclídeo ou por RM.32 As anormalidades de miocárdio podem ser confirmadas por biópsia.

 

Exames laboratoriais

Os exames laboratoriais exercem papel importante na avaliação das MII.33 Um dos indícios laboratoriais da existência de uma miopatia consiste nas atividades séricas das enzimas oriundas das células musculares. As elevações dos níveis de enzimas musculares ocorrem na maioria dos pacientes com miosite, em algum momento do curso da doença. A enzima medida com mais frequência é a CK (também conhecida como creatina fosfoquinase), devido à sua alta sensibilidade e especificidade muscular e pelo fato de os níveis de CK apresentarem uma correlação relativamente satisfatória com a atividade da miosite em muitos pacientes. Mesmo assim, os níveis séricos de outras enzimas com frequência estão anormais em pacientes com MII, incluindo os níveis de lactato desidrogenase, aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase e aldolase. As elevações dos níveis destas enzimas podem ser explicadas pelo papel que exercem na regeneração da musculatura esquelética. Os níveis de todas estas enzimas tendem a estar correlacionados com os níveis de CK.

Os níveis de CK geralmente são mais altos em pacientes com PM e DM, sendo mais baixos em pacientes com DM juvenil, síndrome de sobreposição da MTC e MCI. Os níveis de CK isolados jamais podem substituir uma avaliação abrangente do paciente, que inclui avaliações da força e da função. É importante lembrar que geralmente ocorre um atraso de 3 a 8 semanas entre a normalização dos níveis de CK e a melhora da força muscular, bem como um retardo de 5 a 6 semanas entre a elevação dos níveis de CK e a recidiva clínica. Se os níveis de CK não forem determinados, os elevados níveis séricos de transaminase apresentados pelos pacientes com miosite podem ser erroneamente atribuídos a uma doença hepática e, em consequência, levar à obtenção de uma biópsia hepática inapropriada. Como já mencionado, os níveis de troponina T também estão aumentados nos pacientes com miosite e apresentam correlação com os níveis de CK, enquanto a troponina I constitui um indicador mais específico de doença cardíaca. Os níveis de isozima CK-MB podem estar elevados, devido ao envolvimento cardíaco ou à presença desta isoforma na musculatura esquelética em regeneração. Desta forma, em alguns casos, a CK-MB é útil como medida adicional da atividade da doença nas MII.

Os níveis de CK e outras enzimas musculares não estão elevados em todos os pacientes com miosite. Os níveis destas enzimas são particularmente propensos a permanecerem normais em pacientes com DM juvenil, MCI ou síndrome de sobreposição da MTC, ou naqueles que perderam uma parte significativa da massa muscular durante um processo inflamatório muscular anterior, mesmo que haja evidências de doença ativa. Isto pode estar relacionado à presença de inibidores de CK de ocorrência natural no soro de pacientes com MII.34 Além disso, como os níveis séricos de CK estão relacionados à massa muscular, que é maior em homens do que nas mulheres, bem como nos afrodescendentes em comparação aos indivíduos de outros grupos raciais, é preciso considerar o tamanho corporal total, o sexo e os antecedentes étnicos na interpretação destes exames. Os marcadores inespecíficos de inflamação (p. ex., leucocitose, contagens plaquetárias elevadas, níveis de imunoglobulina, proteína C reativa e ESR) são encontrados com frequência em pacientes com miosite. Entretanto, estes marcadores em geral não têm utilidade na avaliação da inflamação muscular, pois muitas vezes refletem processos coexistentes. As concentrações anormalmente baixas de creatinina sérica costumam ser resultantes da perda de massa muscular causada por uma doença anterior. A urinálise realizada por meio do teste com vareta medidora de nível e que resulta positiva para sangue e proteínas, bem como a microscopia mostrando a ausência de hemácias, muitas vezes refletem a existência de uma mioglobinúria em curso que, em um paciente com MII, sinaliza a miosite ativa.

 

Autoanticorpos

Os autoanticorpos são encontrados em mais de 90% dos pacientes com miosite. Estes anticorpos muitas vezes são úteis para distinguir um caso de MII de um caso envolvendo outras formas de miopatia. As pesquisas de autoanticorpos também podem ser úteis para prever as variações da manifestação clínica e o curso da doença.5,35 Existem 2 categorias principais de autoanticorpos encontradas em pacientes com MII: autoanticorpos associados à miosite e autoanticorpos miosite-específicos.

Os autoanticorpos específicos para miosite, apesar da relativa especificidade para MII, são encontrados em apenas 30% dos pacientes com MII. Como não são sensíveis à existência de miosite, estes autoanticorpos não podem ser utilizados na triagem para detecção da doença. Cada uma das 3 categorias principais de autoanticorpos miosite-específicos (isto é, autoanticorpos antissintetase, antipartícula de reconhecimento de sinal [anti-SRP – em inglês, anti-signal recognition particle] e anti-Mi-2) está associada a manifestações clínicas, fatores genéticos e prognósticos de doença diferentes. Assim, os autoanticorpos miosite-específicos podem ser utilizados para definir subgrupos de MII [Tabela 3]. Todas estas associações foram documentadas utilizando-se métodos validados de imunoprecipitação e imunodifusão dupla. Os métodos mais modernos de ensaio imunossorvente ligado à enzima empregados na detecção destes anticorpos podem não ser tão sensíveis ou específicos quanto os métodos validados. Os testes de detecção de autoanticorpos miosite-específicos por métodos de imunoprecipitação são comercialmente disponibilizados. Estes ensaios não precisam ser realizados para todos os pacientes. Entretanto, podem ser particularmente úteis no diagnóstico de casos difíceis ou na predição do prognóstico de pacientes pouco responsivos à terapia.

Os autoanticorpos associados à miosite são encontrados não só na miosite, mas também em outros distúrbios autoimunes. Dentre estes autoanticorpos, os mais frequentes são anticorpos antinucleares. Outros autoanticorpos associados à miosite comuns incluem o fator reumatoide, anti-U1RNP, anti-La, anti-Ro, anti-PM/Scl e anti-Ku.

Alguns autoanticorpos novos foram recentemente identificados em pacientes com MII. Estes autoanticorpos ainda não foram devidamente estudados para afirmar com certeza que se tratam de anticorpos específicos ou apenas associados à miosite. Estes novos autoanticorpos aparentemente estão associados a diferentes aspectos clínicos e podem ser úteis no diagnóstico e tratamento destes pacientes.36,37 Entre eles, estão incluídos os autoanticorpos anti-p155/140, que são encontrados em crianças e adultos com DM e em casos de DM associada ao câncer; os autoanticorpos anti-MJ, que são encontrados com mais frequência em crianças e também são observados em adultos com DM, estando associados a contraturas musculares, atrofia e calcinose; os autoanticorpos anti-SAE (antismall ubiquitinlike modifer activating enzyme), que estão associados à disfagia, em vez de à doença pulmonar; os autoanticorpos anti-CADM-140, encontrados em pacientes com DM clinicamente amiopática que, por sua vez, apresentam as erupções da DM e, todavia, pouco envolvimento muscular, bem como alta frequência de doença intersticial pulmonar; e os autoanticorpos anti-200/100, observados em pacientes com miopatias necrotizantes imunomediadas associadas ao uso anterior de estatina.

 

Eletromiografia e teste de condução nervosa

A eletromiografia e o teste de condução nervosa são utilizados com mais frequência para distinguir miopatias e neuropatias, embora alguns especialistas acreditem que estes exames também possam ser utilizados na avaliação da atividade da doença em paciente com miosite. Na maioria dos pacientes com MII, estes testes revelam a ocorrência de potenciais de unidade motora polifásicos e de baixa amplitude, apontando a falta de contração sincronizada das fibras musculares junto às unidades motoras. A fibrilação muscular (isto é, ondas pronunciadas positivas) detectada por eletromiografia e a irritabilidade muscular junto ao ponto de inserção da agulha de teste evidenciam a existência de anormalidades de membrana características (porém inespecíficas) da miosite.

 

Análises de imagem

Ultrassonografia, TC, espectroscopia de ressonância magnética e RM são todas utilizadas para aprimorar o diagnóstico e a avaliação das MII. Dentre estas modalidades, a RM é a mais usada e estudada na avaliação e tratamento longitudinal da miosite, sendo considerada a melhor forma de avaliação não invasiva da miosite.38,39 Estas técnicas não invasivas e semiquantitativas proporcionam a possibilidade de examinar um volume maior de músculo do que aquele que pode ser obtido por biópsia. Em pacientes que apresentam manifestações clínicas típicas e naqueles para os quais a obtenção de uma biópsia possa representar uma experiência difícil e traumática (p. ex., crianças pequenas), as análises de imagem podem fornecer informação suficiente para proceder ao tratamento.

Uma RM T1-ponderada combinada a uma imagem T2-ponderada ou a uma imagem de inversão-recuperação com tau curto (STIR – em inglês, short tau inversion recovery) costuma ser a abordagem diagnóstica mais útil. A imagem T3-ponderada é mais útil do que qualquer outro método para avaliar o dano causado pela doença, pois define a anatomia muscular e as alterações ocorridas na massa muscular em decorrência de atrofia ou infiltração. A imagem T2-ponderada ou, de preferência, a imagem STIR é gordura-supressora e permite a detecção de áreas de inflamação, que aparecem como sinais brilhantes sobre um fundo mais escuro [Figura 3]. Como a inflamação muscular na MII é focal, os exames de RM são úteis para direcionar uma biópsia para a localização mais afetada pela patologia. Os exames de RM longitudinais também podem ser utilizados para documentar a efetividade da terapia imunossupressora e ajudar a determinar se o enfraquecimento muscular resulta da atividade da doença em curso, de um dano causado pela doença a partir de uma inflamação anterior, ou se é consequente a outra condição (p. ex., miopatia esteroide).

 

 

Figura 3. Imagem de ressonância magnética (RM) das coxas de 3 pacientes apresentando diferentes miopatias inflamatórias idiopáticas (MII). As imagens T1-ponderadas (linha de cima) mostram os aspectos associados ao dano causado pela doença, incluindo o grau de atrofia muscular, a substituição da musculatura por gordura (sinal brilhante) e calcificações (sinais bastante escuros). As imagens de inversão-recuperação com tau curto (STIR, short tau inversion recovery) (linha de baixo) são supressoras de gordura e mostram áreas de inflamação ativa (sinal brilhante) no músculo, fáscia, tecido subcutâneo e pele. O paciente com dermatomiosite (DM) (coluna da esquerda) apresentam atrofia muscular moderada e certo grau de substituição gordurosa da musculatura, calcificações e inflamação difusa no músculo, tecidos subcutâneos e pele. O paciente com polimiosite (PM) (coluna do meio) apresenta alguma substituição da musculatura por gordura, bem como inflamação de fáscia e de músculo. O paciente com miosite por corpos de inclusão (MCI) (coluna da direita) apresenta extensa atrofia muscular e inflamação no músculo restante.11

 

Biópsia muscular

A confirmação patológica das MII geralmente é desejável, considerando os numerosos distúrbios que mimetizam a miosite e os frequentes erros de diagnóstico. Entretanto, os pacientes que apresentam uma manifestação clássica da DM, incluindo as erupções patognomônicas, com frequência são tratados sem obtenção de biópsia muscular. Na ausência das erupções cutâneas características, dos autoanticorpos miosite-específicos e dos níveis elevados de enzimas musculares, torna-se necessário obter uma biópsia para confirmar o diagnóstico de MII. Para tanto, o melhor procedimento a ser utilizado é a obtenção de uma biópsia aberta de músculo, com a realização de uma avaliação histoquímica e imunopatológica abrangente. Nos centros que possuem um nível de experiência adequado, contudo, a biópsia por agulha constitui uma alternativa aceitável, contanto que as devidas preparações sejam disponibilizadas de maneira consistente para manipulação ideal do tecido. O principal objetivo da biópsia muscular é confirmar a presença de uma inflamação primária constituída de células mononucleares, em vez de uma inflamação secundária constituída por macrófagos e outras células, bem como excluir as numerosas causas possíveis de enfraquecimento muscular. Para obter resultados ideais, a escolha do sítio de biópsia, a coleta da amostra de biópsia, o congelamento rápido do tecido, o processamento e a coloração imuno-histoquímica da amostra, bem como a interpretação patológica da amostra devem ser realizados por profissionais que tenham bastante experiência na execução destes procedimentos. A avaliação histoquímica, imunopatológica e por microscopia óptica geralmente são medidas adequadas para fins diagnósticos na maioria dos casos de MII. Entretanto, pode ser necessário usar a microscopia eletrônica para demonstrar os tubulofilamentos característicos que definem a MCI.

 

Avaliação da malignidade subjacente

Como os pacientes adultos com MII apresentam risco aumentado de malignidade, é importante avaliar todos os novos pacientes quanto à existência de um câncer subjacente. Esta avaliação deve ser dirigida. A história deve indicar qualquer histórico familiar de cânceres, fatores de risco para desenvolvimento de câncer comprovados (p. ex., tabagismo) e quaisquer mudanças de hábitos que possam sugerir a existência de uma neoplasia. A avaliação deve incluir um exame físico abrangente, testes de sangue oculto nas fezes, urinálise, exames de bioquímica do sangue e radiografia torácica. A mamografia e a colonoscopia devem ser atualizadas com base na idade do paciente. Os homens devem ser submetidos ao teste de antígeno específico da próstata. As mulheres devem passar por exame ginecológico e teste de Papanicolaou. Os médicos devem adotar um limiar baixo para a realização dos exames de ultrassonografia pélvica ou TC, a fim de excluir a possibilidade de câncer de ovário, dada a frequência desta condição entre as mulheres com DM.40 Quaisquer anormalidades encontradas nestes exames iniciais devem ser acompanhadas por meio de investigações apropriadas e abrangentes, utilizando TC, RM ou outros tipos de varredura e exames de biópsia, conforme a indicação, para excluir de maneira conclusiva a possibilidade de malignidade. Do mesmo modo, quaisquer sintomas novos ou achados clínicos que se desenvolvam ao longo do tempo em pacientes com MII também devem ser cuidadosamente avaliados para excluir a possibilidade de câncer.

 

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial das MII inclui uma ampla gama de distúrbios neurológicos, endócrinos, metabólicos, distróficos, infecciosos e tóxicos, que podem afetar a musculatura41,42 [Tabela 4]. Existem numerosas condições que mimetizam as MII, e isto resulta em erros frequentes no estabelecimento do diagnóstico e na instituição de tratamentos inapropriados. Exemplificando, as erupções cutâneas fotossensíveis do lúpus ou as reações tóxicas à hidroxiureia podem ser confundidas com certas erupções da DM. O enfraquecimento muscular progressivo e a detecção de inflamação em uma biópsia de músculo podem ocorrer em uma variedade de distrofias. Os fatores que podem ser úteis para estreitar o diagnóstico na direção das MII incluem uma história familiar de autoimunidade, a ausência de neuropatia e fasciculações, a elevação dos níveis de CK (em geral, equivalente a 2 a 100 vezes o limite normal superior), a ocorrência de febre, artrite, erupções ou outras características de doenças de tecido conectivo, e a existência de anormalidades imunológicas ou evidências objetivas de respostas a tratamentos imunossupressivos anteriores [Tabela 5].

 

Tabela 5. Aspectos auxiliares para distinção das MII em relação as outras miopatias

Aspectos que aproximam da MII

Aspectos que afastam da MII

1. História familiar de autoimunidade

1. História familiar da mesma síndrome

2. Enfraquecimento simétrico, crônico e próximal > enfraquecimento distal

2. Enfraquecimento relacionado a atividade ou jejum, ou localizado na face

3. Atrofia muscular subsequente aos sintomas crônicos

3. Atrofia muscular precoce ou hipertrofia contínua

4. Ausência de neuropatia, fasciculações, cãibra

4. Neuropatia, fasciculações ou cãibras

5. Erupções fotossensíveis

5. Ausência de erupções

6. Febre, artrite, alterações no leito ungueal, ou outros sintomas de doença do tecido conectivo

6. Ausência de febre, artrite ou outros sintomas; sintomas de doença do tecido conectivo

7. Enzimas aumentadas em 2 a 100 x em relação ao normal

7. Enzimas < 2 x ou > 100 x o normal

8. Gamaglobulinopatia ou ANA, ou outros autoanticorpos

8. Ausência de gamaglobulinas anormais ou de autoanticorpos

9. STIR-IRM inflamatória

9. RM normal ou apenas atrófica

10. Resposta à terapia imunossupressora anterior

10. Irresponsividade à terapia imunossupressora prévia

ANA = anticorpo antinuclear; MII = miopatia inflamatória idiopática; RM = ressonância magnética; STIR = imagem de recuperação-inversão com tau curto (short tau inversion recovery).

 

Tratamento

As evidências que indicam o tratamento das MII são discretas, devido à heterogeneidade e raridade destes distúrbios, bem como aos diferentes critérios de classificação e planejamentos de estudo que têm sido empregados ao longo do tempo. Existem poucos estudos controlados, com nível adequado de poder, para guiar os clínicos na seleção das opções de tratamento com o objetivo de minimizar a inflamação em tecidos-alvo, aliviar os sintomas e reconstruir a força e resistência musculares. Grupos internacionais foram organizados para desenvolver um consenso acerca de algumas destas questões.3 Espera-se que seus esforços resultem futuramente no desenvolvimento de estratégias terapêuticas cada vez mais efetivas.

As metas gerais do tratamento de pacientes com MII determinam que o médico deve: (1) garantir um diagnóstico correto; (2) definir as preocupações do paciente e de seus familiares, bem como instruí-los acerca da miosite; (3) identificar todas as manifestações relevantes da doença; (4) determinar a extensão da atividade da doença e do dano causado em todos os tecidos afetados; e (5) desenvolver um plano de tratamento holístico e individualizado, que considere as expectativas do paciente, as manifestações clínicas, os aspectos prognósticos e os fatores de risco para eventos adversos decorrentes da terapia. Na maioria dos casos de pacientes com miosite, a remissão completa – ou seja, a resolução de todos os sinais, sintomas e evidências laboratoriais de doença ativa – constitui um objetivo realista. Isto não significa que os pacientes em remissão necessariamente voltem ao estado pré-doença. A miosite frequentemente produz danos irreversíveis à musculatura e outros tecidos, que podem resultar em atrofia e enfraquecimento musculares vitalícios.

Durante a avaliação de pacientes com miosite crônica, é necessário realizar uma avaliação essencial , apesar de difícil, que consiste em determinar o grau de atividade da doença (isto é, inflamação ativa que pode responder aos agentes imunossupressores) e a extensão dos danos causados pela doença (isto é, fibrose e cicatrização irresponsivas aos agentes imunossupressores) junto ao músculo e outros órgãos envolvidos, em um dado momento.29 É importante enfocar o tratamento em achados objetivos (enfraquecimento, erupções, artrite, entre outros), em vez de considerar apenas os valores laboratoriais anormais. Também é necessário reavaliar cuidadosamente os pacientes irresponsivos à terapia, para confirmar a existência de atividade associada à doença ativa e a acurácia do diagnóstico de MII.

 

Tratamentos não médicos

A reabilitação e a fisioterapia são importantes para manter a amplitude de movimentos e prevenir contraturas musculares durante a doença ativa. Informações limitadas sugerem que os exercícios provavelmente melhoram a força e a resistência, quando são iniciados de forma gradual, durante os períodos de relativo controle da doença.43 Mesmo assim, estudos prospectivos se fazem necessários para estabelecer totalmente a segurança e efetividade de diferentes tipos de exercício no processo de reabilitação dos pacientes com MII, em todos os estágios da doença.

Muitas erupções da DM são fotossensíveis, e a experiência clínica sugere que outros aspectos da doença também podem ser intensificados após a exposição à luz solar. Em consequência, proteger-se contra a exposição ao sol e evitar o uso de agentes fotossensibilizantes (p. ex., ibuprofeno, hidroclorotiazida e sulfonilureias) são considerações importantes para crianças e adultos com DM. Evitar atividades ao ar livre durante as horas de pico de radiação ultravioleta, em torno do meio-dia, bem como utilizar cremes bloqueadores solares com fator de proteção alto e usar roupas e acessórios de proteção solar, além de escurecer as janelas, são todas formas efetivas de minimizar a exposição.

 

Tratamento médico

Corticosteroides

Os corticosteroides são a terapia inicial e primária para estas doenças, sendo que a dose e a via de administração devem ser determinadas conforme a severidade da doença.11,44 A resposta à terapia com corticosteroides pode variar de acordo com os subgrupos clínico e sorológico de MII de um dado paciente [Tabela 3]. Vários fatores são importantes para alcançar uma resposta adequada aos corticosteroides, entre os quais: (1) uma dose inicial adequada (no mínimo 1 mg/kg/dia de prednisona ou de seu equivalente); (2) duração adequada da terapia (isto é, até ou após a normalização dos níveis séricos de CK); e (3) um desmame gradual da dosagem de corticosteroide (cerca de 10 mg/mês ou 15% da dose existente via oral), que geralmente é iniciado após a observação de reduções significativas nos níveis de enzimas musculares e de evidências de melhora clínica.

Séries de casos e estudos não controlados sugerem que pulsos endovenosos de altas doses de corticosteroides (1 g/dia, durante 3 dias), bem como agentes imunossupressores adicionais são úteis como tratamentos iniciais em casos graves, para pacientes pertencentes ao grupo de prognóstico ruim ou no caso dos pacientes que apresentam alto risco de complicações associadas ao uso de esteroides (isto é, idosos, diabéticos e indivíduos com osteonecrose). Isto se deve à atuação destes agentes como poupadores de corticosteroides e na indução de respostas clínicas mais precoces e duráveis. Os corticosteroides endovenosos também são úteis diante de recorrências graves da doença em que haja envolvimento de um sistema orgânico importante. A terapia de combinação utiliza corticosteroides e agentes poupadores de corticosteroides, limitando, assim, a morbidade associada ao uso das altas doses de corticosteroides da monoterapia. Em casos de pacientes que apresentam fatores prognósticos ruins, o uso da terapia de combinação ainda no início do curso da doença pode induzir respostas clínicas mais rápidas e duráveis do que aquelas obtidas com os regimes-padrão de corticosteroides.

Os corticosteroides são importantes como causas de um grupo diferenciado de efeitos colaterais, que inclui um aspecto cushingoide, fraturas osteoporóticas, osteonecrose, cataratas, infecções e miopatia por corticóide, além de enfraquecimento. Em consequência, é preciso considerar a redução da dosagem de corticosteroide para os pacientes que desenvolvem enfraquecimento crescente ao receberem doses altas de corticosteroide e também para aqueles que apresentam outras evidências de diminuição da atividade da doença. A suplementação com cálcio e vitamina D e o uso de bisfosfonatos são frequentemente recomendados para pacientes submetidos ao tratamento prolongado com corticosteroides.

 

Outras medicações para miosite

Não foram realizados estudos randomizados apropriados para definir o melhor tratamento para pacientes resistentes ao corticosteroides.44,45 No entanto, com base nos numerosos estudos não controlados e no pequeno número de estudos controlados realizados, foi proposta uma abordagem geral para tratamento destes pacientes [Figura 4]. Foram listados excelentes sites da web que fornecem informação atualizada sobre tratamento, testes comerciais para miopatias, relatórios de reuniões nacionais e atualizações sobre pesquisas recentes.

 

 

Figura 4. Abordagens terapêuticas para tratamento de pacientes com miosite.

DM = dermatomiosite; IgIV = imunoglobulina endovenosa; IV = via endovenosa; TNF = fator de necrose tumoral; VO = via oral.

 

Recursos da internet para informação sobre MII

The Myositis Association – http://www.myositis.org/

Trata-se do maior grupo de apoio para pacientes com miosite, com reuniões anuais, boletins mensais, atualizações de pesquisas recentes e estudos clínicos em andamento, bem como apoio para pesquisa

Neuromuscular Disease Center – Washington University, St. Louis, MO http://www.neuro.wustl.edu/neuromuscular/

Website útil para fins clínicos de diagnóstico diferencial de enfraquecimento muscular; contém muitas tabelas informativas e imagens patológicas

Myositis Autoantibody Testing – Oklahoma Medical Research Foundation, Oklahoma City, OK 405-271-7395 – http://www.omrf.org/OMRF/Core/MyositisLab.asp

Fornece testes comerciais validados para todos os autoanticorpos da miosite

Muscular Dystrophy Association – 800-344-4863 – http://www.mda.org

Grupo de apoio para pacientes que conta com uma rede de clínicos, estabelecimentos que realizam testes genéticos e um site útil na web

The International Myositis Assessment and Clinical Studies Group (IMACS) – http://www.niehs.nih.gov/research/resources/collab/imacs/main.cfm

Trata-se de um consórcio de pesquisadores da área de miosite que se dedicam ao desenvolvimento de consenso e padrões de conduta, bem como ao relato de estudos sobre miosite, planejamento, facilitação e realização de pesquisas sobre miosite em colaboração internacional

MII = miopatias inflamatórias idiopáticas.

 

A administração oral de metotrexato e azatioprina constituem opções terapêuticas frequentemente utilizadas na prática. Destas duas, o metotrexato é mais bem-tolerado pela maioria dos pacientes e parece resultar em uma maior taxa de resposta clínica, particularmente entre homens e pacientes com síndrome antissintetase.46 O metotrexato pode ser administrado por via oral ou subcutânea, a uma dosagem inicial de 7,5 a 10 mg/semana. Esta dosagem pode ser aumentada gradativamente para até 25 mg/semana, conforme a necessidade. A efetividade da azatioprina em pacientes com miosite foi demonstrada por um estudo prospectivo, controlado e duplo-cego, todavia com necessidade de instituir um tratamento com duração mínima de 6 meses.47 As doses iniciais de azatioprina devem ser de 50 a 100 mg/dia, e, quando necessário, a dose pode ser aumentada para 150 mg/dia. Doses maiores podem ser utilizadas em casos de pacientes refratários, contudo à custa do aumento da incidência de intolerância gastrintestinal e outros efeitos colaterais. Um ensaio genotípico, utilizando tiopurina S-metiltransferase (TPMT – em inglês, thiopurine S-methyltransferase), tem o potencial de identificar pacientes que apresentam risco de desenvolver leucopenia com o uso de azatioprina e, assim, limitar sua toxicidade. Para aqueles que apresentam atividade de TPMT anormal, o curso de azatioprina pode ser iniciado com uma dose inicial menor ou um regime alternativo selecionado.

Há relatos de que a administração de imunoglobulina endovenosa,48-50 ciclosporina,51-52 tacrolimo,53 micofenolato de mofetil,54 ciclosporina,54 agentes antifator de necrose tumoral (anti-TNF),55 agentes antilinfócito B (p. ex., rituximabe)56 ou combinações destes fármacos57 é efetiva em casos refratários. Contudo, alguns estudos sugeriram que os agentes anti-TNF podem causar aumento da atividade da doença em pacientes com miosite.58 A imunoglobulina endovenosa parece ser mais útil para crianças e adultos com DM, bem como para pacientes com infecções severas ou indivíduos em estado severamente imunocomprometido para os quais haja uma relativa contraindicação ao uso de outros agentes imunossupressivos. A ciclofosfamida, administrada como terapia de pulsos endovenosos ou doses diárias, pode ser útil para pacientes com síndrome antissintetase e para aqueles que apresentam complicações da DM relacionadas à vasculite.

O tratamento da MCI é controverso.59 Revisões retrospectivas da terapia, assim como vários estudos prospectivos sugerem que é possível diminuir ou estabilizar a taxa de deterioração e melhorar a força muscular com o tratamento dos pacientes com MCI que apresentam evidências de miosite ativa.60-62 A fisioterapia e o exercício, contudo, exercem os papéis mais importantes no tratamento da MCI a longo prazo.63

 

Complicações da miosite e seu tratamento

A doença cutânea na DM pode variar de erupções assintomáticas a ulcerações vasculíticas que se estendem para a musculatura, cujo tratamento deve ser ajustado de acordo com a severidade da doença. A inflamação subcutânea ou paniculite era considerada uma complicação rara.64 Entretanto, exames de RM sugeriram tratar-se de uma condição mais comum do que se pensava. Para os casos de doença cutânea branda, costuma ser adequado adotar medidas de fotoproteção e usar corticosteroides tópicos. Para casos de envolvimento mais extensivo, pode ser útil usar hidroxicloroquina, metotrexato, imunoglobulina endovenosa e micofenolato de mofetil. Um bolo endovenoso de corticosteroides e a ciclofosfamida podem ser úteis para os casos de vasculite cutânea severa.

As calcificações distróficas de tecido mole estão entre as manifestações da MII mais difíceis de tratar. Como nenhuma terapia se mostrou útil, o foco atualmente se concentra na prevenção por evitação de traumatismos e na minimização dos danos cutâneos e subcutâneos por meio do tratamento agressivo de qualquer inflamação cutânea e subcutânea. A remoção cirúrgica pode ser necessária nos casos em que a calcificação invade nervos ou outras estruturas essenciais.

A fibrose pulmonar constitui uma das complicações mais sérias da MII e é responsável pela alta morbidade e mortalidade. Não existe nenhuma terapia comprovada, porém há relatos de alguns casos em que a infusão de pulsos endovenosos utilizando corticosteroides, imunoglobulina, ciclofosfamida ou rituximabe, bem como o tratamento com ciclosporina ou tacrolimo melhora a doença intersticial pulmonar.65

 

Prognóstico

Na MII, os resultados variam dependendo dos fatores prognósticos apresentados pelo paciente, bem como do momento do início e da manutenção das intervenções terapêuticas apropriadas. Embora os dados sejam limitados, as informações atualmente existentes sugerem que um prognóstico relativamente ruim está associado à idade mais avançada no momento da manifestação da condição; atraso do diagnóstico e do tratamento; existência de miosite severa; envolvimento pulmonar, cardíaco ou gastrintestinal; certos subgrupos clinicopatológicos de MII (p. ex., MAC, MCI e PM); e certos subgrupos sorológicos de MII (isto é, que expressam autoanticorpos antissintetase e anti-SRP).11 As MII podem ser prejudiciais à vida. As causas mais comuns de morte são a doença pulmonar ou cardíaca, câncer e infecções. As taxas de sobrevida para pacientes com MII têm aumentado. Antes da introdução da terapia com corticosteroides, a sobrevida era de aproximadamente 50%. Nas últimas décadas, as taxas de sobrevida aumentaram para cerca de 80 a 90%. Esta melhora é provavelmente o resultado de muitos fatores, incluindo uma assistência médica geral de melhor nível, o diagnóstico mais rápido e o aprimoramento da abordagem geral das síndromes de miosite.

 

O autor não possui relações comerciais com os fabricantes de produtos ou prestadores de serviços discutidos neste capítulo.

 

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