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Jacob Levitt, MD, FAAD,

Vice Chairman, Residency Director, and Associate Professor, The Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 

 

Rachel Nazarian, MD*

Os autores e editores agradecem as contribuições dos autores da edição anterior, Elizabeth A. Abel, MD, e o finado Jean-Claude Bystryn, MD, pelo desenvolvimento e redação deste capítulo. Agradecemos a Dr. Robert Phelps por sua assistência editorial.

 

 

Uma bolha se refere a uma fenda cheia de líquido na epiderme. Uma vesícula específica é uma lesão menor que 1 cm, enquanto uma bolha específica é uma lesão maior que 1 cm. As doenças vesicobolhosas podem ser mais facilmente caracterizadas pela localização anatômica da fenda da bolha, que pode resultar da disfunção de proteína de adesão autoimune-mediada, proteínas geneticamente defeituosas, necrose de queratinócitos induzida por fármaco e causas infecciosas ou traumáticas. Uma lista abrangente de doenças bolhosas é apresentada na Tabela 1, organizadas primariamente pela localização anatômica da bolha. Embora exista uma miríade de doenças bolhosas autoimunes e genéticas, este capítulo enfoca o diagnóstico e o tratamento das seguintes entidades mais frequentes—distúrbios de pênfigo, penfigoide bolhoso (PB), infecção disseminada pelo vírus varicela-zoster, herpes simples disseminado e erupções farmacológicas bolhosas—além de abordar brevemente outras entidades menos comuns—epidermólise bolhosa (EB), dermatite herpetiforme (DH), dermatose bolhosa de IgA linear (DBAL), porfiria cutânea tardia e edema bolhoso. Os distúrbios vesicobolhosos  neonatais são abordados em outro capítulo.¹

 

Considerações diagnósticas básicas 

A maioria das doenças vesicobolhosas adquiridas comumente encontradas se manifestará com início agudo. A história é importante para excluir as hipóteses de (1) exacerbação pelo Sol (como na porfiria cutânea tardia), (2) imunossupressão concomitante (sugerindo varicela ou herpes disseminado) e (3) medicações (sugerindo eritema multiforme fármaco-induzido, necrólise epidérmica tóxica ou DBAL). O exame físico ajuda a distinguir (1) bolhas tensas versus bolhas flácidas (PB versus pênfigo vulgar [PV]); (2) distribuição das lesões (fotodistribuição para porfiria; envolvimento oral sugestivo de PV, pênfigo paraneoplásico (PPN) ou necrólise epidérmica tóxica mais que PB; envolvimento ocular sugestivo de penfigoide cicatricial mais que PV; e áreas gravidade-dependentes sugerindo edema bolhoso); e (3) predominância de lesões vesiculares (sugerindo, talvez, herpes intermitente ou varicela mais do que exacerbação de doença bolhosa autoimune primária em tratamento). As análises histológicas permitem diferenciar (1) causas infecciosas versus causas alérgicas versus causas imunológicas, e (2) alguns tipos de causas imunológicas entre si. Infelizmente, usando apenas a histologia, algumas entidades não podem ser prontamente distinguidas: (1) PV versus pênfigo foliáceo (PF) versus algumas formas de PPN, e (2) PB versus epidermólise bolhosa adquirida (EBA) versus lúpus bolhoso versus DBAL.

A biópsia deve incluir uma vesícula inteira e um pouco da pele circundante, onde for possível, contudo mais classicamente o tecido adjacente e, talvez, incluindo a própria bolha em si para possibilitar um ponto de aderência para o teto da lesão. No PV, a lesão frequentemente é uma erosão e não uma bolha, de modo que a probabilidade de a pele perilesional abrigar uma bolha subclínica é excelente. As condições bastante raras do penfigoide cicatricial e do PPN podem parecer clinicamente similares ao PV mais comum, e devem ser distinguidas histológica e imuno-histologicamente. O mesmo é válido para o penfigoide cicatricial e DBAL em relação ao PB.

A imuno-histoquímica é de dois tipos: imunofluorescência direta e imunofluorescência indireta. Na imunofluorescência direta, a pele do paciente é lavada com solução contendo anticorpos anti-IgA, anti-IgG, anti-C3, anti-IgM, e antifibrinogênio exógenos com marcação fluorescente, que localizam onde as imunoglobulinas patogênicas do paciente foram depositadas. Na imunofluorescência indireta, o soro do paciente é usado para lavar amostras de tecido ricas em um ou outro antígeno. Exemplificando, para excluir o PPN, o soro do paciente é aplicado ao epitélio da bexiga de rato, que contém a miríade de antígenos encontrados no PPN (membros da família de plaquinas e desmogleínas).¹ O esôfago de macaco é rico em desmogleína 3, principal antígeno encontrado no PV. O esôfago de cobaia é rico em desmogleína 1, principal antígeno encontrado no PF. Anticorpos anti-anticorpos humanos com marcação fluorescente indicam, então, a presença ou ausência de anticorpos patogênicos. O título é determinado no ponto em que a reação desaparece com diluições seriadas. Recentemente, ensaios imunossorventes ligados a enzimas (ELISAs) usando antígenos purificados passaram a ser disponibilizados para a obtenção de títulos mais precisos.² Para PB e EBA, a imunofluorescência direta resultará positiva ao longo da zona da membrana basal. Para distinguir estas duas entidades, realiza-se imunofluorescência indireta de pele humana normal. Essa pele é lavada em solução de NaCl a 1 M e isto leva à formação de uma bolha artificial ou divisão na zona da membrana basal, ao nível da lâmina lúcida. Os autoanticorpos IgG estão localizados no teto da bolha de pele partida por sais em casos de PB, e no assoalho da bolha em casos de EBA.

As imunoglobulinas perdem a antigenicidade quando em formalina, que é um fixador promotor de ligação cruzada. Sendo assim, ao submeter uma amostra de biópsia para imunofluorescência direta, é necessário transportá-la em solução conservante (p. ex., em solução de Michel, contendo sulfato de amônio).³ Alternativamente, a amostra pode ser colocada em gazes umedecidas com salina normal, mas deve ser mantida a 4°C para inativar as proteases e processada dentro de 24 horas, uma vez que as imunoglobulinas serão degradadas com o passar do tempo. Como a imunofluorescência direta requer meio de transporte diferente daquele usado na histologia de rotina, uma biópsia de 4 mm obtida por punção pode ser bisseccionada ou podem ser obtidas duas biópsias separadas por punção.

A meta final das análises histológicas e imuno-histoquímicas (e, às vezes, de microscopia eletrônica) é localizar o plano em que está havendo perda da adesão, com implicação de uma ou outra proteína de adesão cutânea (ou anticorpo dirigido contra essa proteína) como sendo o culpado fisiopatológico. Como sabemos que uma dada doença está associada fisiopatologicamente a uma ou outra proteína, estas análises nos permitem deduzir a doença em curso.

 

Tabela 1 Planos de bolha
Nível	Proteína	Doença(s)
Necrose dispersa ou em todo o queratinócito em todas as camadas da epiderme	N/A	Infecção pelo vírus varicela-zoster
	N/A	Infecção pelo vírus do herpes simples
Espongiose em todas as camadas da epiderme	N/A	Ponfolix
	N/A	Dermatite de contato alérgica
Necrose de queratinócito em todas as camadas da epiderme	N/A	Eritema multiforme
	N/A	Síndrome de Stevens-Johnson
	N/A	Necrólise epidérmica tóxica
Subcorneal	N/A	Miliária cristalina
Camada granular	Desmogleína 1	Síndrome da pele escaldada estafilocócica
	Desmogleína 1	Pênfigo foliáceo
	Desmogleína 1	Pênfigo paraneoplásico
Células espinhosas	Queratina 1, 10	Hiperqueratose epidermolítica
	N/A	Bolha por atrito
		Miliária rubra
Camada suprabasal	Desmogleína 3	Pênfigo vulgar
	Desmogleína 3, plectina, desmoplaquina I e II, envoplaquina, periplaquina, BPAg1	Pênfigo paraneoplásico
	Desmocolina 1	Pênfigo por IgA
Células basais	Queratina 5, 14; plectina; desmoplaquina; placofilina-1	Epidermólise bolhosa simples
Subepidérmico	N/A	Bolha de edema
	N/A	Porfiria cutânea tardia
	N/A	Dermatite herpetiforme
	N/A	Líquen plano bolhoso
	Fragmento proteolítico do antígeno BP180, uma proteína de 97 ou 120 kDa	Dermatose bolhosa de IgA linear
Hemidesmossomo	Colágeno XVII	Penfigoide bolhoso
	Colágeno XVII	Epidermólise bolhosa juncional
Lâmina lúcida	Ligação mais fraca	Pele partida com sal
Lâmina densa	Laminina 5	Penfigoide cicatricial
	Laminina 5	Epidermólise bolhosa juncional
	a6/b4 integrina	Epidermólise bolhosa juncional
Sublâmina densa	Colágeno VII	Epidermólise bolhosa adquirida
	Colágeno VII	Epidermólise bolhosa distrófica

NA = não aplicável.

 

As Figuras 1, 2 e 3 ilustram os diferentes planos de clivagem vistos à coloração de hematoxilina-eosina para PF, PV e PB, respectivamente, e os anticorpos de fluorescência direta correspondentes para PV e PB. Em geral, o principal anticorpo observado por imunofluorescência direta nestas três condições é a IgG. na histopatologia do PV, a acantose intraepitelial é vista à medida que as células basais perdem o contato desmossômico com as células vizinhas, ainda que retenham a fixação hemidesmossômica à membrana basal. Como resultado, uma típica “fileira de lápides” é vista como fila única de queratinócitos ao longo da membrana basal [ver Figura 2]. Em contraste, no PB, toda a epiderme está solta em consequência da ruptura dos hemidesmossomos [ver Figura 3].

 

Pênfigo

O pênfigo descreve um grupo de doenças bolhosas autoimunes crônicas caracterizadas por acantólise, ou seja, pela perda da coesão intercelular intraepidérmica. Os três subgrupos autoimune-mediados principais incluem PV, PF e PPN, dos quais PV é o mais comum. A doença de Hailey-Hailey,  também denominada pênfigo familiar benigno, resulta de uma patologia de canais de cálcio cutânea hereditária e não da presença de autoanticorpos.

 

 

Figura 1 Pênfigo foliáceo com divisão na camada superior espinhosa/ranular (aqui falta o teto da bolha; coloração de hematoxilina-eosina; aumento de 200x do original).

 

Pênfigo Vulgar

No PV, os autoanticorpos IgG são dirigidos contra proteínas desmossômicas, desmogleína 3 e, às vezes, também contra a desmogleína 1, levando à perda da adesão entre as células na parte mais profunda da epiderme, acima da camada de células basais. Uma forma rara de pênfigo por IgA resulta de autoanticorpos dirigidos contra a desmocolina 1.1 A causa é mais frequentemente idiopática, todavia a hipótese de PV fármaco-induzido (por não tiois, como dipirona e enalapril) deve ser considerada^.4

 

Apresentação clínica

 

O PV se manifesta mais comumente com erosões, em vez de bolhas, porque estas são tipicamente frágeis e, assim, se tornam descobertas [ver Figura 4]. Ocasionalmente, é possível encontrar bolhas intactas [ver Figura 5]. Em alguns casos, há formação de uma crosta verrucosa, friável e delgada [ver Figura 6] como teto da bolha. Isto gera confusão clínica, porque a lesão não se parece com uma bolha clássica nem com uma erosão clássica. Quando esta crosta verrucosa se torna hipertrófica e úmida (muitas vezes, na virilha ou axilas), é descrita como pênfigo vegetante (mas não difere do PV quanto à imunopatogenética) [ver Figura 7]. O pênfigo vegetante pode se tornar superinfeccionado. As áreas comumente envolvidas no PV são a mucosa oral, especificamente os lábios, as gengivas no ponto de encontro com os dentes, a mucosa bucal e o palato [ver Figura 8]. O envolvimento das conjuntivas é infrequente.⁵ O envolvimento da laringe pode resultar em rouquidão, enquanto o envolvimento da cavidade nasal pode resultar em epistaxe. A parte superior do dorso é outro sítio comum. O couro cabeludo pode ser particularmente refratário ao tratamento. Lesões com envolvimento sacral e glúteo, assim como as lesões no dorso, frequentemente são as últimas a cicatrizar, devido à compressão e ao atrito produzidos pela posição de decúbito dorsal. O envolvimento da unidade ungueal resulta em distrofia da unha. A aplicação de compressão lateral ao teto da bolha (ativa ou subclínica) usando os dedos da mão protegidos com luva causa seu deslocamento lateral, deixando erosão em seu sulco (sinal de Nikolsky) [ver Vídeo 1 (disponível apenas online ou em CD)]. Raramente, o PV está associado com timoma e/ou miastenia grave.^6,7 As exacerbações graves de pênfigo costumam ser fatais quando não são tratadas. Nestes casos, a taxa de desnudamento da pele excede a taxa de reparo cutâneo. A dor bucal impede uma ingesta nutricional adequada. A dor na pele limita o movimento expondo o paciente ao risco de pneumonia e trombose de veia profunda, enquanto extensivas áreas de erosão cutânea predispõem à superinfecção, perda de proteína e, menos comumente, a perturbações de equilíbrio hídrico.

As exacerbações do pênfigo podem ser (1) inicialmente leves e, com o passar dos dias, evoluir para exacerbações extensivas; (2) leves e permanecerem leves; ou (3) intensas desde o início. O curso é imprevisível e isto tem implicações no grau de agressividade da abordagem terapêutica. Mesmo com terapia, o curso da doença aumenta e diminui de intensidade. A remissão completa permanente é difícil de alcançar.

 

 

 

Figura 2 (a) Pênfigo vulgar, com divisão suprabasal, fazendo a camada basal parecer uma “fileira de lápides” (coloração de hematoxilina-eosina; aumento de 200x do original). (b) Pênfigo vulgar, imunofluorescência direta, com fluorescência máxima na camada espinhosa (imunofluorescência direta e aumento de 200x do original).

 

 

 

Figura 3 (a) Penfigoide bolhoso com divisão subepidérmica. Note a presença de eosinófilos (coloração de hematoxilina-eosina; aumento de 200x do original). (b) Penfigoide bolhoso, imunofluorescência direta, com revestimento fluorescente da junção dermoepidérmica (imunofluorescência direta e aumento de 200x do original). Figura 3b, cortesia de Beutner Laboratories.

 

 

 

Figura 4 Pênfigo vulgar, erosão.

 

 

 

Figura 5 Pênfigo vulgar, bolhas intactas.

  

 

Figura 6 Pênfigo vulgar, crosta friável.

 

 

 

Figura 7 Pênfigo vegetante, visto com frequência na virilha e na axila. Cortesia de Daniel Carrasco, MD.

 

 

Figura 8 Pênfigo vulgar, erosão oral no palato.

 

Antes do advento dos esteroides, cerca de 75% dos pacientes com pênfigo morriam dentro de 1 ano.⁸ Entretanto, as complicações do tratamento continuam sendo responsáveis por uma taxa de mortalidade aproximada de 5-15%.^9,10 A maioria dos pacientes com pênfigo entra em remissão parcial dentro de 2-5 anos. Em um estudo longitudinal dos resultados alcançados por 40 pacientes com PV, 45%  entraram em remissão completa e prolongada após 5 anos, e 71%  após 10 anos.¹¹

 

Diagnóstico e monitoramento

A suspeita de pênfigo deve ser considerada em pacientes com erosões orais refratárias ou crônicas, ou em pacientes com erosões, crostas e bolhas no corpo. O diagnóstico costuma ser evidente no momento da apresentação. Para fins de confirmação, recomenda-se obter biópsia para coloração com hematoxilina-eosina e realização de imunofluorescência direta. Os títulos basais de PV devem ser determinados e enviados a um laboratório especializado (p. ex., nos EUA, Beutner Laboratories [http://www.beutnerlabs.com]), se possível, capacitado a distinguir simultaneamente o PV de PF, PPN e PB. Outros exames basais são determinados pelas medicações previstas para uso.  Como os títulos de PV determinados por imunofluorescência indireta estão correlacionados com a atividade da doença, são úteis quando as erosões estão resolvidas e ainda há alto nível de imunossupressão.¹² Títulos altos sugerem um afunilamento suave, enquanto títulos baixos podem permitir um afunilamento mais rápido.

 

Terapia

A terapia será determinada pela gravidade inicial da condição no momento da apresentação, e pelas comorbidades do paciente. A proporção risco x benefício das diversas opções de tratamento também deve ser ponderada. Antigamente, um curso terapêutico típico poderia consistir na administração de uma dose alta de prednisona durante 1 mês (com os efeitos colaterais associados) aliada ou seguida de um agente poupador de esteroide (p. ex., micofenolato de mofetil).¹³ Quando o agente poupador de esteroide inicial falhava, tentava-se a administração contínua de prednisona com outro agente subsequente, como a azatioprina. Apesar destes regimes, um amplo subgrupo de pacientes continuava com doença inadequadamente controlada nos dois primeiros meses subsequentes à apresentação.

Nos últimos anos, duas classes de agentes muito caros e notavelmente efetivos têm se mostrado eficientes contra o pênfigo: imunoglobulina intravenosa (IVIg)¹⁴ e anticorpos anti-CD20 (p. ex., rituximabe).^15,16 A IVIg induz diminuição rápida e seletiva dos títulos de autoanticorpos do pênfigo.¹⁷ Os possíveis mecanismos incluem o catabolismo aumentado de anticorpos patogênicos,^18,19 interferência anti-idiótipo ²⁰ e prevenção de acantólise por meio da interferência nas elevações autoanticorpo-induzidas de caspases pró-apoptóticas.²¹ O rituximabe é um anticorpo anti-CD20 citolítico que atua diminuindo a população hiperrepresentada de células B produtoras de autoanticorpo.

Os regimes de dosagem, monitoramento especial e principais riscos associados a cada fármaco são listados na Tabela 2. Não há consenso quanto ao(s) tratamento(s) a ser instituído primeiro e com quais combinações. Para os casos graves com necessidade de terapia urgente, uma estratégia defende a inicialização de um curso de prednisona em dose alta por via oral ou intravenosa, na dosagem de 1 mg/kg/dia, iniciando a IVIg a 2 g/kg divididas ao longo de 3 dias e uma única dose de 1 g de rituximabe por via intravenosa. Os ciclos de IVIg podem ser mantidos mensalmente, até um total de 2-3 ciclos.  O rituximabe deve ser repetido em duas semanas, passando, então, a ser repetido a cada seis meses, conforme a necessidade (aquém do esquema de dosagem rotulado para artrite reumatoide). Decorridas duas semanas da primeira dose de rituximabe, os níveis de células B quantificados por CD19 devem ser quase nulos, mesmo assim uma segunda dose é administrada de forma rotineira na segunda semana. A prednisona pode ser continuada em dose alta, quando tolerada, até as lesões começarem a se reepitelizar e não haver formação de novas lesões (com frequência em 1-4 semanas), seguida de afunilamento lento com, digamos, 10 mg a cada 1-2 semanas. O avanço das bolhas com o afunilamento da prednisona necessitaria de um agente poupador de esteroide adicional, como micofenolato de mofetil ou azatioprina. A prednisona, então, seria aumentada em 5-10 mg acima da dose em que houve avanço das bolhas e mantida por 2-4 semanas, até que o novo agente poupador de esteroide pareça estar funcionando (evidenciado pela ausência de formação de novas bolhas e pela reepitelização das bolhas existentes). Neste momento, o afunilamento seria concluído. Medidas extremadas além das mencionadas anteriormente incluiriam plasmaférese ou ciclofosfamida.²² No evento da impossibilidade de descontinuar a prednisona, em geral é possível realizar a manutenção a longo prazo com uma dose baixa de 7,5 mg ou menos preferida, devido à falta de supressão do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal com esta dose ou com doses menores.^23,24

Dada a impossibilidade de prever se um caso brando evoluirá para um caso grave e devido à existência de equilíbrio com relação às toxicidades relativas de doses altas de prednisona versus micofenolato de mofetil versus rituximabe versus IVIg, alguém poderia argumentar facilmente em favor do uso de rituximabe e/ou IVIg como terapia de primeira linha (à parte das considerações referentes ao custo). As considerações referentes ao custo poderiam determinar a realização de triagem com prednisona e/ou micofenolato de mofetil como terapias iniciais, com um baixo limiar para mudar para IVIg e/ou rituximabe ao sinal de uma exacerbação grave.¹³ O momento de instituir o tratamento agressivo e definitivo com rituximabe não é após o afloramento de uma exacerbação grave e sim, imediatamente depois do início da progressão de doença branda para doença grave.

Outras terapias auxiliares [ver Tabela 2] que têm sido usadas com graus variáveis de sucesso são a dapsona,²⁵ etanercept,²⁶ ouro,²⁷ metotrexato,²⁵ ciclosporina²⁸ e plasmaférese.²⁹

 

Tabela 2 Fármacos sistêmicos usados no tratamento do pênfigo*
Fármaco	Dosagem	Principais efeitos colaterais	Monitoramento sugerido
Rituximabe115–117	1 g, IV, semanas 0 e 2, repetir em 6 meses; ou 375 mg/m2 nas semanas 0-4 e, subsequentemente todo mês, × 4 meses	Leucoencefalopatia multifocal progressiva, infecção, anafilaxia com a primeira dose, reativação de hepatite B, arritmias cardíacas, neutropenia tardia	HC, PMC antes de cada, CD19 basal e AgHbs de hepatite; seguidos de PMC e HC em um mês após a segunda dose
IVIg115,118,119	2 g/kg divididas ao longo de 3 dias a intervalos mensais × 1-3 meses; ou 2 g/kg divididas ao longo de 3 dias por mês, até a cicatrização de todas as lesões, seguida de aumento do intervalo em 2 semanas até completar 16 semanas, para, então, descontinuar	Trombose venosa profunda, acidente vascular encefálico, insuficiência renal, anemia hemolítica, meningite asséptica, edema pulmonar não cardiogênico, TRALI (lesão pulmonar aguda associada à transfusão), anafilaxia, pseudo-hiponatremia	Níveis séricos basais de IgA, PMC, HC
Prednisona (como exemplo para corticosteroide)1,120,121	1–2 mg/kg/dia, VO ou IV, até as lesões cicatrizarem ou mais nenhuma lesão nova aparecer; em seguida afunilar lentamente durante 3 meses; para controle agudo, administrar a megadose de 1 g/d × 5 dias (ao longo de 2-3 horas e com monitoramento cardíaco)	Diabetes, osteoporose, hipertensão, supressão do eixo HHS, infecção, necrose avascular da cabeça femoral, catarata, glaucoma, síndrome de Cushing, dano fetal no 1º trimestre, ruptura de parede livre ventricular esquerda (quando administrada após um IM recente), psicose, sem vacinas vivas	Glicose basal, pressão arterial, HC, potássio sérico, densitometria óssea, 25- Hidroxivitamina D; em seguida, pressão arterial mensal, glicose e potássio; pressão intraocular (se > 6 semanas)
Micofenolato de mofetil122	1,0-1,5 g VO 2x/dia; começar com 500 mg VO, 2x/dia, então aumentar para a dose-alvo após 1 semana	Linfoma e malignidade cutânea, leucoencefalopatia multifocal progressiva, neutropenia, aplasia pura de hemácias, hepatotoxicidade, infecção (varicela especialmente disseminada),arritmias, alterações GI incluindo enterocolite erosiva, defeitos inatos	Níveis basais de HC, PMC, seguido de HC e PMC semanais após cada aumento de dose (e/ou durante o primeiro mês de terapia); subsequentemente, 2x/mês durante os próximos dois meses, e depois 1x/mês durante o primeiro ano
Azatioprina123,124	50 mg, VO, 1x/dia na semana 1; em seguida, aumentar para a dose-alvo de 3 mg/kg dividida em 2 doses diárias	Neoplasia (linfoma, pele, retículo), mielotoxicidade, infecção, perturbação gástrica, hepatotoxicidade, defeitos inatos	Níveis basais de tiopurina metiltransferase, HC, PMC; em seguida HC e PMC semanalmente após cada aumento de dose (e/ou no 1º mês de terapia); subsequentemente, 2x/mês durante os próximos dois meses, e depois 1x/mês
Metotrexato125	Até 25 mg/semana tomadas em um único dia (considerar a dose de teste de 7,5–15 mg na primeira semana, aumentando em seguida para a dose-alvo semanalmente, subsequentemente)	Hepatotoxicidade e cirrose, fibrose pulmonar, infecção, mielotoxicidade, estomatite ulcerativa, câncer/linfoma, defeitos inatos	Níveis basais de HC, PMC; então, uma semana após o aumento da dose e, depois, mensalmente
Ciclosporina126	5 mg/kg, VO, dividida em duas doses diárias	Hipertensão, nefrotoxicidade, infecção, hipertricose, linfoma, hipercalemia, hipomagnesemia, hiperuricemia, hipertrigliceridemia, hiperplasia gengival	Basal: pressão arterial (em duas ocasiões distintas), creatinina sérica (considerar a média de duas medidas), ureia, HC, PMC, ácido úrico, triglicerídeos e magnésio; então, a cada duas semanas por 3 meses e, subsequentemente, a cada mês
Dapsona127,128	Até 300 mg VO, 1x/dia (mais frequentemente 100 mg, VO, 1x/dia)	Enzimas hepáticas elevadas, anemia hemolítica, metemoglobinemia, hipersensibilidade, agranulocitose, discrasias sanguíneas, hepatotoxicidade, neuropatia periférica (= 200 mg/dia)	Níveis basais de G6PD, HC, PMC; então, HC, PMC semanalmente no 1º mês; em seguida, mensalmente por seis meses e, depois, semianualmente
Aurotiomalato de sódio (como exemplo para ouro)129	Semana 1: dose de teste de 10 mg, IM; Semana 2: 25 mg, IM; então, 50 mg, IM semanalmente; quando não houver mais formação de novas bolhas, aumentar o intervalo entre as doses em 1 semana até chegar ao intervalo de 4 semanas, para então descontinuar; a dose total máxima é 0,8-1,0 g	Reação nitroide (reação vasomotora com náusea, rubor, desmaio), nefropatia com proteinúria, trombocitopenia, leucopenia, anemia, dermatite/prurido, estomatite, depósitos corneais de ouro, crisíase, gosto metálico	Basal: HC, PMC, urinálise; seguido de HC, PMC e urinálise antes de cada injeção durante o primeiro mês e, então, mensalmente

 

 

Tabela 2 (Continuação)
Fármaco	Dosagem	Principais efeitos colaterais	Monitoramento sugerido
Ciclofosfamida28,130,131	1,1-1,5 mg/kg/dia VO	Malignidade (em especial, bexiga urinária, mieloproliferativa, linfoproliferativa), defeitos inatos, esterilidade, cistite hemorrágica, fibrose da bexiga urinária, infecção, cardiotoxicidade, anafilaxia, leucopenia, trombocitopenia, alopécia	Níveis basais de HC, PMC, urinálise e RxT; em seguida, semanalmente por 2 meses e, depois, a cada mês; RxT a cada 6 meses
Plasmaférese com imunossupressão (metilprednisolona e azatioprina ou ciclofosfamida isolada)132,133	4-6 trocas de plasma (50 mL/kg) ao longo de 5-15 dias com solução de albumina humana a 5%	Síntese de autoanticorpo de rebote 7-14 dias após a plasmaférese, requerendo imunossupressão; sepse; desequilíbrios de volume e eletrólitos	PMC, magnésio, e fósforo após o tratamento
Etanercept134	50 mg, SC, 2x/semana	Reativação de tuberculose, infecção (primariamente do trato respiratório), reativação de hepatite B, exacerbação de insuficiência cardíaca congestiva, esclerose múltipla, síndrome lúpus-símile, malignidade (linfoma, leucemia e câncer de pele não melanoma), pancitopenia	PPD basal e, depois, anualmente; níveis basais de HC, PMC, então a cada 3-6 meses
Tetraciclina e niacinamida135	500 mg, VO, 4x/dia (tetraciclina) e 750 mg, VO, 2x/dia (niacinamida)	Perturbação GI, fotossensibilidade, pressão intracraniana aumentada, esofagite	Nenhum

HC = hemograma completo, com plaquetas e diferencial; PMC = painel metabólico completo, incluindo creatinina, ureia, aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase, bilirrubina total, albumina, potássio, sódio, glicose e cálcio; RxT = raio X de tórax; GI = gastrintestinal; G6PD = glicose-6-fosfato desidrogenase; HHS = hipotálamo-hipófise-suprarrenal; IVIg = imunoglobulina intravenosa; IM = infarto do miocárdio; PPD = derivado proteico purificado.

*Somente riscos selecionados foram listados. O monitoramento é amplamente baseado na prática do autor com orientação a partir de toda informação de prescrição de fármacos. Os leitores devem rever a bula destas medicações antes da prescrição.

 

Como o uso prolongado de prednisona ainda é empregado com muita frequência no tratamento do pênfigo, os seguintes tratamentos e monitoramentos devem ser considerados: (1) densitometria óssea basal, repetida anualmente³⁰; (2) níveis basais de vitamina D, supridos conforme a necessidade; (3) carbonato de cálcio (500 mg VO 2x/dia); (4) bisfosfonato para profilaxia contra osteoporose; (5) teriparatida, no evento em que a osteoporose induzida por prednisona já ocorreu; (6) triagem da pressão intraocular quando o curso terapêutico se estende por mais de 6 semanas; (7) profilaxia contra úlcera péptica com H₂-antagonista ou inibidor de bomba de próton; e (8) profilaxia contra Pneumocistis jiroveci  com trimetoprima-sulfametoxazol de potência única.³¹

Uma complicação séria que pode ocorrer com a terapia imunossupressora para PV é a infecção disseminada pelo vírus do herpes simples (e, às vezes, infecção disseminada pelo vírus varicela-zoster). Ocasionalmente, um paciente bem controlado, ainda que imunocomprometido, muitas vezes sob tratamento com micofenolato de mofetil, apresentará bolhas novas e não, necessariamente, com distribuição evidente. Neste momento, é preciso decidir se esta é uma exacerbação da doença que requer imunossupressão adicional ou se é varicela com necessidade de medicação antiviral e suspensão temporária da imunossupressão. O teste de imunofluorescência direta feito com uma vesícula ou um esfregaço de Tzank devem fornecer resultados rapidamente. A terapia empírica com 1 g de valaciclovir por via oral, 3 vezes ao dia durante 7 dias, raramente será prejudicial se houver qualquer dúvida quanto à possibilidade de varicela.³²

As medidas de suporte adotadas em casos de exacerbação grave do pênfigo incluem o controle adequado da dor durante as trocas de curativo e/ou mudanças de posição significativas; trocas diárias de curativos que consistem em gazes impregnadas com tribromofenato de bismuto a 3%/petrolato mantidas em posição com gazes enroladas (i.e., sem grudar fita adesiva na pele) [ver Figura 9]; e roupas de cama não aderentes (p. ex., lençóis Exu-Dry).

 

 

 

 

Figura 9 Gazes xeroformes sobre erosões de pênfigo, mantidas no lugar com gazes enroladas.

 

Pênfigo Foliáceo

No PF, os pacientes abrigam autoanticorpos contra desmogleína 1, localizada na camada granular. O plano de clivagem, portanto, é ainda mais superficial do que no PV. Uma forma endêmica de PF encontrada no Brasil é chamada “fogo selvagem” e parece ser deflagrada por um antígeno ambiental ainda não identificado. A síndrome de Senear-Usher, também conhecida como pênfigo eritematoso, localiza as lesões do PF nas bochechas e compartilha achados imunológicos associados ao lúpus. É interessante notar que uma toxina esfoliativa produzida por Stafylococcus aureus cliva a desmogleína 1 e causa a síndrome da pele escaldada estafilocócica ou impetigo bolhoso, cujas bolhas estão no mesmo plano que no PF. (Em contraste, o vesicante cantaridina causa acantólise na camada basal via clivagem enzimática de desmossomos, comportando-se histologicamente de forma mais parecida com o PV.33) Os tiois, como captopril ou penicilamina, e os tiois mascarados, como as penicilinas e cefalosporinas, podem causar PF fármaco-induzido.⁴

 

Apresentação clínica

As lesões no PF raramente se manifestam como bolhas [ver Figura 10] e sim como placas ou pápulas achatadas aparentemente hiperqueratóticas que podem evoluir para erosões [ver Figura 11]. As lesões podem se generalizar em uma forte exacerbação e formar eritroderma esfoliativo envolvendo todo o integumento. Não há envolvimento da mucosa oral.

 

Diagnóstico e Monitoramento

O diagnóstico é estabelecido por biópsia e imunofluorescência indireta de pele.

 

Terapia

As estratégias terapêuticas para o PF são, na maior parte, as mesmas adotadas para o PV. Entretanto, há quem diga que o PF responde mais prontamente à terapia. Nos casos menos graves, tem sido demonstrado que abordagens mais brandas, como a aplicação tópica de corticosteroides superpotentes,³⁴ dapsona³⁵ e antimaláricos,³⁶ são efetivas.

 

Pênfigo Paraneoplásico

No PPN, os pacientes têm uma neoplasia subjacente, mais comumente um linfoma não Hodgkin  ou leucemia linfocítica crônica (representando 70% dos casos).¹ Em média, a idade do paciente no momento do aparecimento da condição é 59 anos.^37,38 Diferente do observado no PV, a formação de crostas hemorrágicas nos lábios acompanhada de estomatite refratária é característica, sendo que o envolvimento conjuntival, genital e palmoplantar e frequente. O tratamento tipicamente é inefetivo, mas o rituximabe tem se mostrado promissor, a não ser pelo alerta de possibilidade de morte por sepse, de modo que sua coadministração com IVIg deve ser considerada.³⁹ A condição está associada a uma taxa de mortalidade de 90% em um mês a dois anos após o estabelecimento do diagnóstico.⁴⁰ Outras morbidades incluem a conjuntivite pseudomembranosa com formação de cicatriz e a bronquiolite obliterante.¹

 

 

 

 

Figura 10 Pênfigo foliáceo; uma bolha intacta rara.

 

 

Figura 11 Pênfigo foliáceo; crostas aderentes constituem o teto da bolha.

 

Doença de HAILEY-HAILEY

Também conhecida como pênfigo familiar benigno, a doença de Hailey-Hailey é um distúrbio cutâneo autossômico dominante, em que surgem placas fissuradas e maceradas em áreas intertriginosas [ver Figura 13]. O defeito genético envolve uma adenosina trifosfatase dependente de cálcio (ATPase)—a ATP2C1.⁴¹ A doença costuma ser confundida com intertrigo de cândida ou bacteriano. A terapia inclui esteroides tópicos e tratamento de infecção concomitante, quando presente. Como a condição pode ser bastante refratária ao tratamento, outras modalidades que alcançam graus variados de sucesso são o tacrolimo tópico ou a ciclosporina tópica, injeção de toxina botulínica e ablação a laser de dióxido de carbono.⁴²

 

 

 

Figura 12 Pênfigo paraneoplásico; erosões das palmas das mãos. Cortesia de Amit Pandiaa, MD.

 

 

 

Figura 13 Doença de Hailey-Hailey. Envolvimento característico de áreas intertriginosas.

 

Penfigoide bolhoso

No PB, os autoanticorpos têm como alvo os antígenos hemidesmossômicos, especificamente o antígeno PB 1 (também conhecido como BP230) e o antígeno PB 2 (também conhecido como BP180 ou colágeno XVII). Raramente, o PB pode ser induzido por fármacos e ter como causadores a espironolactona,⁴³ furosemida,⁴⁴ captopril,⁴⁵ penicilamina,⁴⁶ iodeto de potássio,⁴⁷ cipro?oxacina,⁴⁸ amoxicilina e ibuprofeno.⁴⁹ A descontinuação do fármaco agressor resulta em melhora.¹

 

Clínica

O PB ocorre, principalmente, em indivíduos com mais de 60 anos.¹ Entretanto, crianças pequenas podem ser afetadas, ainda que raramente. As bolhas são tensas [ver Figura 14] devido à origem na junção dermoepidérmica, de modo que o sinal de Nikolsky será negativo. Estas bolhas não deixam cicatrizes, mas podem causar hiperpigmentação pós-inflamatória. As bolhas podem ocorrer perifericamente e serem pouco numerosas ou generalizadas e resultarem em erosões amplamente disseminadas ao se romperem [ver Figura 15]. De modo não incomum, as bolhas são hemorrágicas. Em alguns casos, a manifestação original e/ou isolada do PB é o prurido com erupção urticariforme na ausência de bolhas francas [ver Figura 16]. Em outros casos, vesículas generalizadas podem mimetizar o herpes disseminado. O envolvimento mucoso e, mais ainda, o envolvimento ocular são raros. histologicamente, eosinófilos são vistos na derme superficial associados com bolhas subepidérmicas [ver Figura 3a]. Ocorrem exacerbações e remissões espontâneas. Na gravidez, o PB é chamado penfigoide gestacional ou herpes gestacional e pode ocorrer a partir do 2º trimestre até o pós-parto. Os autoanticorpos transplacentários podem produzir bolhas no recém-nascido. Esses anticorpos recorrem nas gestações subsequentes.⁵⁰

 

 

 

Figura 14 Penfigoide bolhoso, bolha tensa.

 

 

Figura 15 Penfigoide bolhoso grave com erosões amplamente disseminadas.

 

Diagnóstico e Monitoramento

O diagnóstico é estabelecido por biópsia usando imunofluorescência direta.  A imunofluorescência indireta também pode ser usada para fins diagnósticos, porém os títulos não se correlacionam com a atividade da doença, diferentemente do que ocorre no PV.⁵¹ O diagnóstico diferencial inclui erva venenosa, ataque de artrópode, eritema multiforme, varicela zoster disseminada e outros distúrbios bolhosos autoimunes (p. ex., EBA, DBAL, penfigoide cicatricial e PV).

 

Terapia 

A extensão da doença no momento da apresentação e a velocidade da progressão determinarão o qual agressiva a terapia deverá ser. Alguns pacientes nunca apresentam mais do que algumas bolhas, as quais podem ser tratadas com clobetasol tópico de acordo com a necessidade. Se a manifestação é amplamente disseminada ou progressiva, tipicamente é possível começar com prednisona a 1 mg/kg durante alguns dias seguida de afunilamento de uma a duas semanas.⁵² Os autores frequentemente usam 60 mg/dia por três dias, que então são desmamados em 10 mg a cada 2 dias. Havendo recidiva das bolhas com o afunilamento, torna-se necessário adotar uma opção poupadora de esteroide, além de voltar a acrescentar prednisona em uma dose pouco acima daquela em que houve exacerbação. As opções que poupam esteroides sistêmicos variam de acordo com a gravidade do PB. Tetraciclina (500 mg, VO, 4x/dia) e niacinamida (750 mg, VO, 2x/dia) são um regime que pode ser tentado até mesmo em paralelo ao afunilamento da prednisona inicial. Entretanto, apesar de seguro, esse regime não é consistentemente efetivo.⁵³ Uma segunda opção é o micofenolato de mofetil, na dose de até 1 g por via oral, duas vezes ao dia. Quando estes regimes falham, pode ser necessário usar IVIg e rituximabe nas doses usadas no PV.^54–57 Outros são a entender que a terapia intensiva administrada duas vezes ao dia usando apenas clobetasol tópico tem eficácia comparável e menos morbidade do que os esteroides sistêmicos no PB.⁵⁸ Doses baixas de metotrexato e dapsona também são outras opções adicionais.⁵⁹ Para os casos refratários, qualquer terapia listada na Tabela 2 para PV pode ser tentada para o PB.

 

 

Figura 16 Penfigoide bolhoso manifestado como lesões urticariformes.

 

Penfigoide cicatricial

O penfigoide cicatricial, também conhecido como penfigoide de membrana mucosa, é um raro distúrbio bolhoso autoimune crônico caracterizado pelo envolvimento e subsequente formação de cicatrizes nas superfícies mucosas, além de formação de bolhas na cabeça e na parte superior do tronco.¹ Vários epítopos, como a laminina-5 ou o colágeno XVII, presentes na membrana basal são alvejados. A formação de cicatrizes nas mucosas pode levar à cegueira, à obstrução de vias respiratórias e à disfonia. Na variante de Brunsting-Perry, há envolvimento da cabeça e do pescoço com alopécia cicatricial, porém o envolvimento de mucosas é mínimo.¹ O diagnóstico de pênfigo cicatricial requer a combinação de imunofluorescência direta positiva e envolvimento de mucosa com formação de cicatriz.  A imunofluorescência indireta ou o ELISA específico para antígenos do pênfigo cicatricial não são disponibilizados na clínica. Em casos brandos, o tratamento pode ser feito com até 150 mg de dapsona/dia.⁶⁰ Considerando a extrema morbidade associada aos casos graves, a IVIg e/ou o rituximabe são razoáveis como alternativas de primeira linha.⁶¹ Outras opções incluem ciclofosfamida, azatioprina, micofenolato de mofetil, metotrexato e plasmaférese.^62–64 Os esteroides orais isolados tipicamente requerem períodos estendidos com doses altas e são usados como parte da terapia combinada e como terapia de pulso. O tratamento da ferida, evitação de traumatismo e tratamento multidisciplinar com oftalmologia, otolaringologia e odontologia são úteis.¹ As sequelas a longo prazo da doença ocular incluem entrópio, triquíase, formação de catarata e glaucoma, que podem ser tratadas cirurgicamente. A cirurgia deve se seguir ao tratamento sistêmico para controlar a inflamação, uma vez que pode aumentar o risco de reicidência.⁶⁵ Complicações sistêmicas prejudiciais à vida adicionais, como estreitamento de laringe ou envolvimento traqueal, podem requerer dilatação e traqueostomia para prevenir disfagia ou asfixia, respectivamente.¹

 

Epidermólise Bolhosa Adquirida

EBA é uma doença bolhosa autoimune adquirida caracterizada por autoanticorpos IgG circulantes e ligados a tecidos, dirigidos contra o domínio não colagenoso  (NC1) do colágeno de tipo VII, um dos principais componentes das fibrilas de ancoragem que conectam a membrana basal a estruturas dérmicas. A EBA afeta primariamente adultos. As bolhas subepidérmicas cicatrizam com formando escaras atróficas ou milhetes, frequentemente sobre os membros em sítios de traumatismo mecânico (i.e., parte dorsal das mãos, cotovelos e joelhos).⁶⁶ Como resultado, pode haver distrofia da unha e pseudossindactilia. O envolvimento do couro cabeludo, ocular, laríngeo e esofagiano pode resultado em alopécia cicatricial, cegueira, estenose de laringe e disfagia. A enteropatia inflamatória é encontrada em cerca de 30% dos casos.⁶⁷ A EBA deve ser distinguida do PB, penfigoide cicatricial, lúpus eritomatoso bolhoso, porfiria cutânea tardia e epidermólise bolhosa distrófica dominante (particularmente em crianças). O diagnóstico é estabelecido por biópsia e imunofluorescência indireta de pele separada com sal. Autoanticorpos IgG são vistos na lâmina densa e sublâmina densa na EBA (versus hemidesmossomo e lâmina lúcida superior no PB). Ocasionalmente, a imunofluorescência indireta fracassa em identificar a EBA devido à ausência de anticorpos circulantes, tornando a microscopia imunoeletrônica o exame diagnóstico ideal. Considerando a natureza recalcitrante do distúrbio, é razoável adotar uma abordagem terapêutica similar a usada para PV, com uma triagem inicial usando prednisona e dapsona, e um limiar baixo para mudar para IVIg^68,69 e/ou rituximabe antecipadamente, em casos moderados a graves.⁷⁰ Outras terapias que têm sido tentadas incluem dapsona, infliximabe, ciclosporina e colchicina. O lúpus bolhoso responde drasticamente à dapsona, na qual se pode apoiar do ponto de vista diagnóstico.^1,71

 

Dermatite Herpetiforme

A DH é uma doença bolhosa crônica rara, atribuível à sensibilidade ao glúten que frequentemente está associada à enteropatia glúten-sensível (doença celíaca). Tipicamente, a condição afeta os descentes de norte europeus, principalmente os homens, e se manifesta entre 20 e 50 anos de idade. A gliadina é a fração solúvel em álcool do glúten, sendo que a condição é atribuída aos autoanticorpos IgA dirigidos contra a gliadina em ligação cruzada com a transglutaminase endomisial.^1,72 Os relatos de caso de DH fármaco-induzida implicam o acetato de leuprolida, inibidores de fator de necrose tumoral-a, medicações anti-influenza  e anticoncepcionais contendo progesterona.^73,74

 

Clínica

Os pacientes apresentam aglomerados pruriginosos de vesículas ou pápulas urticariformes, frequentemente escoriadas e simetricamente distribuídas sobre as superfícies extensoras dos membros, nádegas, couro cabeludo e dorso [ver Figura 17]. As membranas mucosas tipicamente são poupadas. A condição piora e melhora, muitas vezes conforme a ingesta dietética de glúten. A ingesta de iodo inorgânico causa exacerbações graves. As principais associações são a tireoidite de Hashimoto e o linfoma de células T associado a enteropatia.⁷⁵ O risco deste linfoma está correlacionado com o grau de exposição ao glúten.

 

Diagnóstico e Monitoramento

A histologia, a imunopatologia, a sorologia e a correlação clínica contribuem, todas, para o diagnóstico da DH. A coloração de hematoxilina-eosina revela a presença de microabscessos de neutrófilos nas pontas das papilas dérmicas e vesiculação ao nível da junção dermoepidérmica [ver Figura 18]. Este achado pode ser encontrado no lúpus bolhoso e na DBAL. A imunofluorescência direta de uma biópsia de pele obtida nas adjacências de uma vesícula deve mostrar a presença de depósitos granulares de IgA na papila dérmica. Também é possível observar deposição granular de IgA na zona da membrana basal. Quando encontrados isoladamente na membrana basal, os depósitos granulares de IgA são bastantes sensíveis e específicos para DH.⁷⁶ Quando estes depósitos são encontrados IgM, IgG ou C3, torna-se necessário considerar as hipóteses de vasculite por imunocomplexo e lúpus. Sorologicamente, haverá positividade para anticorpos IgA antiendomísio ou anticorpos IgA anti-transglu- taminase tecidual. Os títulos estão correlacionados com o grau de restrição ao glúten na dieta.^77-79 Em populações deficientes de IgA, os anticorpos IgG anti-transglutaminase tecidual devem ser quantificados.⁸⁰ O diagnóstico diferencial da DH inclui escabiose, herpes, DBAL, PB e lúpus bolhoso.

 

 

 

 

Figura 17 A dermatite herpetiforme, uma erupção extremamente pruriginosa, comumente se manifesta como papulovesículas agrupadas e escoriadas, muitas vezes com distribuição simétrica (na foto, aparece nas nádegas, que são um sítio comum de envolvimento).

 

Terapia

A DH deve levar ao encaminhamento ao gastrenterologista. A restrição ao glúten é a base da terapia. O glúten está presente no trigo, centeio e cevada, mas está ausente na aveia. O Gluten Intolerance Group (http://www.glúten.net) fornece uma lista de opções isentas de glúten. A dapsona, em doses de 50-200 mg/dia, trata a pele e promove resultados drásticos, mas não tem efeito sobre a enteropatia. Os pacientes pediátricos devem ser dosados em 0,5 mg/kg.¹ A glicose-6-fosfato desidrogenase deve ser checada com antecedência, a fim de evitar hemólise grave e metemoglobinemia. A neuropatia periférica pode ser vista com doses maiores e com a terapia prolongada.⁸¹ A agranulocitose é um efeito colateral raro, mas perigoso. Quando a dapsona não é uma opção, a sulfassalazina (forma com revestimento entérico) é uma alternativa na dose de 2 g/dia.⁸² Ambas as medicações devem ser afuniladas até a dose mínima supressora de prurido e de formação de novas lesões.

 

Dermatose bolhosa de IgA linear

A DBAL ocorre em crianças como doença bolhosa autoimune idiopática (conhecida como doença bolhosa crônica da infância ou DBCI) ou em adultos, nos quais é um fenômeno mais comumente induzido por fármaco. Classicamente, a vancomicina é o agente responsável, contudo as penicilinas, cefalosporinas e captopril, entre outros fármacos, têm induzido DBAL. ^83–85

A IgA linear tipicamente é autolimitada em crianças, durando em média 2-4 anos,⁸⁵ e tende mais a ser crônica em adultos. Clinicamente, aparecem bolhas que seguem uma distribuição anular ou surgem como lesões com característica de alvo, cuja borda externa é uma bolha anular, que são responsáveis pela descrição de “coroa de joias” que lhes é atribuída [ver Figura 19]. Raramente, as bolhas podem se tornar extensivas o bastante para mimetizarem a necrólise epidérmica tóxica. ⁸⁶ Na DBCI, as lesões são encontradas na parte inferior do tronco, coxa e virilha. A DBAL pode se manifestar como variante do penfigoide cicatricial, com formação de cicatriz mucosa e ocular. Histologicamente, neutrófilos são encontrados nas papilas dérmicas e, a imunofluorescência direta, IgA é encontrada em forma de depósitos lineares ao longo da zona da membrana basal. O diagnóstico diferencial inclui DH, PB, penfigoide cicatricial, EBA, eritema multiforme bolhoso e, nos casos extensivos, necrólise epidérmica tóxica. A monoterapia com 100 mg de dapsona/dia ou com prednisona resolve a maioria dos casos.^87,88

 

 

 

Figura 18 Dermatite herpetiforme (coloração de hematoxilina-eosina; aumento de 400x do original) com microabscessos neutrofílicos nas pontas das papilas dérmicas e vesiculação na junção dermoepidérmica. Cortesia de Steve Mercer, MD.

 

Epidermólise bolhosa

A epidermólise bolhosa abrange um grupo de doenças bolhosas hereditárias extremamente raras. As principais subdivisões são caracterizadas pela localização do plano das bolhas: epidermólise bolhosa simples (intraepidérmico), epidermólise bolhosa juncional (EBJ, lâmina lúcida) e epidermólise bolhosa distrófica (sublâmina densa) [ver Figura 20]. Junto a estas subdivisões principais, existem diversas variantes clínicas. Cada subdivisão está associada a um defeito genético envolvendo uma única proteína, que leva à formação de bolha ao nível da pele onde essa proteína está localizada. A Tabela 3 resume os aspectos pertinentes de cada variante de doença.

 

Clínica

A maioria das formas de epidermólise bolhosa resulta em formação de bolha como consequência de forças de cisalhamento. O reconhecimento antecipado de uma doença permite a adoção de medidas preventivas adequadas para evitar a morbidade excessiva a partir da formação de bolhas. Além das erosões e bolhas amplamente disseminadas, as complicações adicionais incluem contraturas limitadoras da amplitude de movimento, com frequência na epidermólise bolhosa distrófica recessiva (EBDR). O carcinoma de células escamosas em feridas crônicas que não cicatrizam é uma das principais causas de morte na EBDR, mas raramente na EBJ.⁸⁹ A ocorrência de melanoma é rara. Na EBDR e na EBJ, há estreitamento do esôfago, má absorção atribuível ao envolvimento do intestino delgado, constipação atribuível ao envolvimento do intestino grosso e estenoses anais. ¹ Ocorre hipoplasia de esmalte na EBJ.⁹⁰ A distrofia muscular ocorre na epidermólise bolhosa simples-distrofia muscular (EBS-DM), enquanto a atresia pilórica ocorre na EBJ-AP (EBJ com atresia pilórica). Insuficiência renal crônica e miocardiopatia podem ocorrer na EBDR. A sepse bacteriana é outra possibilidade. O estreitamento traqueolaringiano requer traqueostomia. As ulcerações e erosões corneais exigem tratamento rápido com pomada antibiótica. O enxerto de pele de espessura integral da pálpebra superior é indicado para os casos de ectrópio cicatricial. Por fim, a depressão não deve ser ignorada. Nas formas mais graves, a expectativa de vida pode ser drasticamente curta. ¹

 

 

 

Figura 19 Dermatose bolhosa de IgA linear. Note a configuração anular em “coroa de joias” das bolhas.

 

Diagnóstico

A facilidade de indução de bolha favorece a obtenção da biópsia destas lesões na forma intacta e logo que são formadas. A amostra deve ser obtida da borda de uma bolha, de modo a incluir tanto a pele envolvida como a pele sem envolvimento. Embora a microscopia eletrônica seja extremamente útil no processo diagnóstico, a falta de ampla disponibilidade impede seu uso de rotina na clínica. Fine e colaboradores definem os critérios diagnósticos usando microscopia eletrônica. ⁹¹ O mapeamento com imunofluorescência usando anticorpos “relevantes para epidermólise bolhosa” pode ser realizado submetendo a biópsia em solução de Michel a um laboratório com conhecimentos sobre este protocolo (p. ex., http://www.beutnerlabs.com). É necessário estabelecer a correlação clínica. A análise de mutação de DNA e o teste pré-natal também podem ser realizados (ver http://www.GeneDx.com), mas são caros e trabalhos. Os resultados negativos não excluem a doença. Fine e colaboradores fornecem uma lista útil de laboratórios diagnósticos. ⁹¹ O diagnóstico diferencial inclui a síndrome de Kindler, que consiste em bolhas acrais, poiquiloderma progressivo, fotossensibilidade e carcinoma de células escamosas tardio. ⁹¹

 

Terapia

Estes pacientes são mais bem tratados nos centros de terapia especializados em cuidar de pacientes com epidermólise bolhosa. Embora algumas dicas terapêuticas valiosas sejam oferecidas adiante, quatro fontes excelentes de informação são duas publicações de Fine e colaboradores ^91,92 e os websites da Dystrophic Epidermolysis Bullosa Research Association of America e da Stanford University, Department of Dermatology (que traz informação excelente sobre cuidados de ferida) [ver barra lateral, Websites úteis]. Uma abordagem multidisciplinar deve incluir pediatria, dermatologia, oftalmologia, gastroenterologia, cirurgia plástica, fisioterapia, odontologia, nutrição, psicologia e genética.

Os cuidados com a pele giram em torno da prevenção da bolha e de cuidados meticulosos com a ferida. A cicatrização da ferida tipicamente é comprometida como resultado de infecção local, deficiências nutricionais e defeitos proteicos subjacentes. Os pacientes estão primariamente expostos ao risco de infecção por Stafylococcus aureus e Streptococcus pyogenes, e devem ser acompanhados de perto para monitoramento da sepse. ⁹³ A pele desnudada deve ser tratada com antibióticos tópicos e, em seguida, protegida com curativo semioclusivo não aderente (p. ex., gazes impregnadas de geleia de petróleo cobertas com Aquafor), colocação de material curativo absorvente que também servirá de acolchoamento (em especial nas proeminências ósseas) e, por fim, compressão suave (p. ex., tela de estiramento). Não se deve nunca aplicar fita adesiva diretamente na pele. (Os tipos de curativos e locais onde são vendidos podem ser encontrados em http://www.debra.org.) A pseudossindactilia e as contraturas [ver Figura 21], vistas com frequência na EBDR, podem ser retardadas envolvendo cuidadosamente os dedos das mãos em extensão e evitando o atrito (i.e., não abrir tampas com rosca de garrafas) (ver o vídeo em http://dermatology.stanford.edu/gsdc/eb_clinic/eb-resources. html).⁹⁴ Os casos graves podem requerer procedimentos de degloving. As bolhas intactas devem ser rompidas com agulha calibre 18, na base, após serem limpas com swab de álcool. Isto evita a disseminação lateral no plano da bolha. O superaquecimento é uma preocupação a ser considerada com a cobertura extensiva da ferida, requerendo hidratação adequada e monitoramento frequente da temperatura, em especial nos climas quentes.⁹⁴

 

 

 

Figura 20 Planos de bolha cutâneos de epidermólise bolhosa (EB). Existem três formas principais de EB reconhecidas: epidermólise bolhosa simples (EBS), em que a separação ocorre junto à camada de células basais; epidermólise bolhosa juncional, em que a separação se junto à lâmina lúcida; e epidermólise bolhosa distrófica (EBD), em que a separação ocorre na sublâmina densa.

 

Algumas dicas valiosas para bebês incluem o uso de bico de Haberman para alimentação, que requer menos sucção para retirada de líquido, prevenindo erosões orais. O sulcralfato deve ser aplicado topicamente nas erosões dolorosas. Em casos graves, pode ser necessário usar tubo G. As fraudas devem ser revestidas com gazes impregnadas de petrolato. Após a evacuação, o ânus deve ser limpo com material umedecido com óleo mineral, em vez de toalhas de papel comuns ou outros tipos de lenços. Evitar medir a temperatura corporal por via retal, em vez disso, use um termômetro de orelha. Evitar usar derivações eletrocardiográficas adesivas normais. Caso essas derivações adesivas sejam necessárias, use as derivações Galicare obtidas em lojas de suprimentos médicos (são à base de silicina e não grudam forte demais). O prurido é comum à medida que as feridas cicatrizam e pode ser aliviado com hidratação. A anemia por perda de sangue crônica pode requerer suplementação de ferro ou transfusão. ⁹⁴ A constipação pode requerer uso regular de amolecedores de fezes. A natação é uma atividade física ideal. A higiene oral cuidadosa com escova de espuma e o uso de enxaguatórios previnem a formação de cicatrizes intraorais (a língua pode se fundir com o assoalho da boca). Os assentos de carro e as roupas de cama e colchões são mais adequados quando confeccionados com seda ou cetim sobre couro de carneiro ou espuma de caixa de ovos. Por fim, evite levantar os bebês pelas axilas.

A substituição de gene ex vivo tem levado à correção da doença,⁹⁵ sendo que um estudo mostrou que fibroblastos cutâneos manipulados por engenharia molecular foram bem-sucedidos em fornecer colágeno VII ao serem injetados por via intravenosa.^96,97 Mais recentemente, foi demonstrado que transplantes de medula óssea congênico selvagem e alogênico foram bem-sucedidos na promoção de melhora de sintomas e aumento de colágeno tipo VII em pacientes com EBDR e em modelos murinos.^97,98 Entretanto, não houve normalização das fibrilas de ancoragem em nenhum dos pacientes.⁹⁹

 

Doenças vesicobolhosas infecciosas 

Os responsáveis mais comuns pelas doenças desta categoria são o impetigo bolhoso estafilocócico, a infecção pelo vírus do herpes simples e a infecção pelo vírus varicela-zoster. O impetigo bolhoso [ver Figura 22] é causado por uma toxina esfoliativa elaborada por Stafylococcus aureus, que clica a desmogleína 1 na camada granular. As formas localizadas podem ser tratadas topicamente. Lesões mais generalizadas requerem antibióticos orais. A síndrome da pele escaldada estafilocócica [ver Figura 23] resulta da disseminação hematogênica da toxina esfoliativa elaborada a partir de outra fonte localizada de infecção estafilocócica, como a faringite estafilocócica.  O herpes simples disseminado é mais comum na pele eczematosa de pacientes com dermatite atópica, resultando em eczema herpético [ver Figura 24]. Pacientes com imunocomprometimento grave seja por infecção por HIV ou iatrogenicamente, também podem apresentar vesículas disseminadas. A infecção pelo vírus varicela-zoster disseminada terá um dermátomo identificável em adição às vesículas disseminadas [ver Figura 25], ocorrendo também em indivíduos imunocomprometidos. A terapia do herpes simples disseminado ou do zoster tipicamente requer administração intravenosa de aciclovir na concentração de 10 mg/kg a cada 8 horas.

 

Tabela 3 Epidermólise bolhosa*91
Doença	Subtipo da doença	Defeito proteico	Padrão de herança	Achados clínicos
EBS
	EBS, acantolítica letal	Desmoplaquina	AR	Erosões com vazamento, sem bolhas; unhas distróficas; alopécia; Dentes neonatais; morte precoce.
	EBS, deficiência de placofilina-1	Placofilina-1	AR	Erosão; unhas distróficas; hipotricose; ceratoderma focal; fissuras periorais; fissura da língua; ausência de cílios; retardo do crescimento.
	EBS superficial	?	AD	Erosões, sem bolhas; unhas distróficas.
	EBS, localizada	Queratina 5 ou 14	AD	Bolhas nas palmas e solas; erosões orais; ceratoderma focal em alguns adultos.
	EBS, Dowling-Meara	Queratina 5 ou 14	AD	Bolhas; ceratoderma difuso; bolhas arciformes (“herpetiforme”); anemia; constipação.
	EBS, outras generalizadas	Queratina 5 ou 14	AD	Bolhas; ceratoderma focal; achados oculares raros
	EBS com pigmentação mosqueada	Queratina 5	AD	Bolhas generalizadas; pigmentação mosqueada ou marrom reticulada.
	EBS–distrofia muscular	Plectina	AR	Bolhas ao nascimento; distrofia muscular na infância até a fase adulta; ptose; tecido de granulação e estenose do trato respiratório; morte precoce.
	EBS–atresia pilórica	Plectina ou a6/b4-integrina	? AR	Início ao nascimento; ausência de pele congênita disseminada; anemia; retardo do crescimento; erosões orais; atresia pilórica; asas nasais e aurículas deformadas; contraturas articulares; criptorquidismo; morte precoce.
	EBS-AR	Queratina 14	AR	Bolhas generalizadas, inclusive anogenitais; placas ictióticas; erosões orais; constipação.
	EBS-Ogna	Plectina	AD	Bolhas acrais; onicogrifose; tendência à contusão.
	EBS–migratória circinada	Queratina 5	AD	Bolhas generalizadas; eritema migratório circinado; hiperpigmentação pós-inflamatória marrom.
EBJ
	EBJ-Herlitz	Qualquer uma das três subunidades de laminina-332 (também conhecida como laminina-5)	AR	Aparecimento ao nascimento; bolhas generalizadas; unhas distróficas; tecido de granulação; pseudossindactilia; anemia; retardo do crescimento; erosões orais; cáries dentais; envolvimento dos tratos gastrintestinal e geniturinário;carcinoma de células escamosas [raramente]; morte precoce.
	EBJ–não-Herlitz, generalizado	Qualquer uma das três subunidades de laminina-332 ou colágeno tipo XVII (também conhecido como antígeno do penfigoide bolhoso-2)	AR	Aparecimento ao nascimento; bolhas generalizadas; unhas distróficas; anemia; retardo do crescimento; erosões orais; cáries dentais; envolvimento dos tratos gastrintestinal e geniturinário;carcinoma de células escamosas [raramente]; morte precoce.
	EBJ, não–Herlitz, localizada	Colágeno tipo XVII	AR	Aparecimento ao nascimento; localizada; unhas distróficas; cáries dentais.
	EBJ–atresia pilórica	Qualquer uma das duas subunidades de a6/b4-integrina	AR	Aparecimento ao nascimento; bolhas generalizadas; amplas áreas de aplasia cutânea; atresia pilórica; múltiplas deformações geniturinárias;  orelhas rudimentares; morte precoce.
	EBJ, inversa	Laminina-332	AR	Bolhas intertriginosas; unhas distróficas; cáries dentais; envolvimento do trato gastrintestinal.
	EBJ, início tardio	?	AR	Aparecimento na fase de adulto jovem; unhas distróficas; hiper-hidrose; ausência de dermatóglifos.
	Síndrome laringonicocutânea (também conhecida como Shabbir)	Cadeia a3 da laminina-332	AR	Aparecimento ao nascimento; erosões faciais e cervicais; unhas distróficas; tecido de granulação; envolvimento da laringe; cáries dentais; envolvimento da conjuntiva e do trato respiratório; incidência aumentada no Punjab; morte precoce.

 

Tabela 3 (continuação)
Doença	Subtipo da doença	Defeito proteico	Padrão de herança	Achados clínicos
EBDD
	EBDD, generalizada	Colágeno tipo VII	AD	Aparecimento ao nascimento; bolhas generalizadas; unhas distróficas; “lesões albopapuloides”; erosões orais; Envolvimento do trato gastrintestinal; anemia.
	EBDD, acral	Colágeno tipo VII	AD	Aparecimento na infância; bolhas nas mãos e pés; unhas distróficas.
	EBDD, pretibial	Colágeno tipo VII	AD	Aparecimento ao nascimento ou na infância; bolhas nas bochechas, mãos, pés e unhas; unhas distróficas; lesões do tipo líquen plano; cáries dentais; constipação.
	EBDD, pruriginosa	Colágeno tipo VII	AD	Aparecimento na infância; bolhas generalizadas ou localizadas; prurido; constipação.
	EBDD, apenas nas unhas	Colágeno tipo VII	AD	Aparecimento ao nascimento ou infância; apenas unhas distróficas.
	EBDD, dermólise bolhosa do recém-nascido	Colágeno tipo VII	AD	Aparecimento ao nascimento ou infância; bolhas generalizadas; unhas distróficas; cáries dentais.
	EBDR, generalizada grave	Colágeno tipo VII	AR	Aparecimento ao nascimento; bolhas generalizadas; unhas distróficas; anemia; retardo do crescimento; erosões orais; cáries dentais; envolvimento gastrintestinal e ocular; pseudossindactilia; insuficiência renal crônica; miocardiopatia; osteoporose; carcinoma de células escamosas; melanoma; morte precoce.
	EBDR, outro generalizado	Colágeno tipo VII	AR	Aparecimento ao nascimento; bolhas generalizadas; unhas distróficas; anemia; retardo do crescimento; erosões orais; envolvimento do trato gastrintestinal; pseudossindactilia; carcinoma de células escamosas; morte precoce.
	EBDR, inversa	Colágeno tipo VII	AR	Aparecimento ao nascimento; bolhas intertriginosas, acrais, lombossacrais e axiais; unhas distróficas; anemia; retardo do crescimento; erosões orais; cáries dentais; envolvimento dos tratos gastrintestinal e genitourinário; pseudossindactilia; estenose do canal auditivo externo.
	EBDR, pretibial	Colágeno tipo VII	AR	Aparecimento ao nascimento ou infância; bolhas nas bochechas, mãos, pés e unhas; unhas distróficas; lesões similares ao líquen plano; cáries dentais; constipação.
	EBDR, pruriginosa	Colágeno tipo VII	AR	Aparecimento na infância; bolhas generalizadas ou localizadas; prurido; constipação.
	EBDR, centrípeta	Colágeno tipo VII	AR	Aparecimento ao nascimento ou infância; bolhas nas bochechas e unhas; erosões orais.
	EBDR–dermólise bolhosa do recém-nascido	Colágeno tipo VII	AR	Aparecimento ao nascimento ou infância; bolhas generalizadas; unhas distróficas; cáries dentais.

AD = autossômica dominante; AR = autossômica recessiva; EBDD = epidermólise bolhosa distrófica dominante; EBS = epidermólise bolhosa simples; EBJ = epidermólise bolhosa juncional; EBDR = epidermólise bolhosa distrófica recessiva.

*Esta tabela pode não incluir todos os subtipos, cuja identificação e caracterização estão em contínua evolução.

 

 

Erupções bolhosas farmacológicas

Diferentemente das doenças bolhosas autoimunes, que tipicamente exibem um plano de clivagem particular na pele, as erupções do eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica envolvem necrose dispersa ou completa dos queratinócitos em todas as camadas da epiderme. Estes padrões de ração constituem um espectro de atividade de doença contendo sobreposição histológica e clinicamente. A eliminação do fármaco causal é, talvez, a consideração terapêutica mais importante para estes distúrbios. As formas puras de cada distúrbio são caracterizadas conforme descrito a seguir.

 

Eritema Multiforme

O eritema multiforme pode ser causado por uma miríade de agressores, contudo os fármacos e as infecções crônicas pelo vírus do herpes simples (latente ou ativa) e por Mycoplasma pneumoniae ainda são os responsáveis mais frequentes.^100,101  As lesões têm características de alvo e, por vezes, são centralmente bolhosas [ver Figura 26]. Pode haver envolvimento de mucosa causando erosões.¹⁰² O valaciclovir e os esteroides tópicos são as terapias padrão. Os casos graves ou recorrentes podem necessitar de corticosteroides orais ou talidomida.⁴²

 

Síndrome de Stevens-Johnson

Por definição, esta síndrome envolve menos de 10% da área de superfície corporal e duas membranas mucosas (lábios/oral, conjuntiva, narinas/vias aéreas, mucosa vaginal, prepúcio e ânus). Clinicamente, as lesões podem ser morbiliformes ou do tipo alvo, com a clássica formação de crosta hemorrágica nos lábios [ver Figura 27]. Os responsáveis são os fármacos e a infecção. Dentre os fármacos, ibuprofeno, naproxeno, sulfonamidas, alopurinol, anticonvulsivos (os seguintes apresentam reação cruzada: carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) e penicilinas são os mais comuns.¹⁰³ A terapia é controversa, com prednisona oral considerada para casos em estágio inicial e os casos em estágio mais tardio sendo tratados do mesmo modo que a necrólise epidérmica tóxica.^104,105 Recomenda-se consultar o oftalmologista para prevenção da formação de cicatriz conjuntival.

 

Websites úteis

Beutner Laboratories http://www.beutnerlabs.com Excelente recurso para teste de imunofluorescência com amostras de sangue e pele, para diagnóstico e tratamento de doença bolhosas.   International Pemphigus and Pemphigoid Foundation http://www.pênfigo.org Recurso excelente para médicos e pacientes que lidam com pênfigo e penfigoide bolhoso.   Dystrophic Epidermolysis Bullosa Research Association of America  http://www.debra.org Recurso excelente para médicos e pacientes que lidam com epidermólise bolhosa.   Department of Dermatology, Stanford University http://dermatologia.stanford.edu/gsdc/eb_clinic/eb-resources.html Recurso excelente para informação sobre tratamento de feridas de pênfigo e epidermólise bolhosa.   Gluten Intolerance Group http://www.gluten.net Recurso excelente para pacientes com dermatite herpetiforme, que fornece listas de alimentos isentos de glúten.

 

 

 

Figura 21 Epidermólise bolhosa distrófica recessiva com bolhas, contratura e pseudossindactilia.

 

 

 

Figura 22 Impetigo bolhoso, com erosões atribuíveis a toxinas esfoliativas que clivam a camada granular.

 

  

 

Figura 23 Síndrome da pele escaldada estafilocócica em adulto com insuficiência renal. Cortesia de Lauren Geller, DM.

 

 

Figura 24 Eczema herpético, mostrando vesículas e erosões disseminadas da infecção pelo vírus do herpes simples no contexto de comprometimento da barreira cutânea, neste caso, por dermatite atópica. Cortesia de Caroline Halverstam, DM.

 

 

Figura 25 Infecção pelo vírus varicela-zoster disseminada em paciente infectado por HIV.

 

 

 

Figura 26 Eritema multiforme bolhoso, ainda retendo alguns resquícios de aparência alvo-símile.

 

Necrólise Epidérmica Tóxica

Por definição, a histopatologia mostra necrose epidérmica de espessura integral e envolvimento de mais de 30% da área de superfície corporal [ver Figura 28]. O sinal de Nikolsky é positivo e a pele se torna bastante dolorida. Os fármacos amplamente responsáveis são similares àqueles que causam a síndrome de Stevens-Johnson. O tratamento envolve a adoção de medidas de suporte, vigilância contra infecção, monitoramento de síndrome de hipersensibilidade farmacológica e anulação do processo inflamatório. Para fins de suporte, deve ser feita a aplicação de gazes Xeroform na pele erodida, a perda inconsciente de líquidos deve ser reposta adequadamente e a alimentação por tubo nasogástrico deve ser instituída quando houver envolvimento oral grave. O envolvimento extensivo pode requerer tratamento na unidade de queimados. Devem ser realizadas culturas de amostras de pele, narinas, urina e sangue, além da obtenção de raiox torácico basal. A síndrome da hipersensibilidade farmacológica envolve hepatite, eosinofilia acentuada, leucocitose leucemoide e hipotireoidismo tardio. A terapia pode incluir IVIg, em doses de 2-3 g/kg igualmente divididas ao alongo de 3 dias, ou ciclosporina, na dosagem de 5 mg/kg por via oral em doses divididas (os autores preferem a administração de IVIg na dose de 2 g/kg).^106,107

 

 

 

Figura 27 Síndrome de Stevens-Johnson, com a clássica formação de crostas hemorrágicas nos lábios.

 

O uso de prednisona é controverso, exceto em casos de síndrome de hipersensibilidade farmacológica, assim como a adição de antibióticos profiláticos. A morte por sepse pode chegar a 35%.¹⁰³

 

Edema bolhoso

O edema bolhoso ocorre em áreas de edema dependente, mais frequentemente braços e pernas, muitas vezes no contexto de anasarca ou estase venosa aguda grave, como se observa na insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal ou cirrose hepática. ¹⁰⁸ A localização em áreas de edema e um resultado negativo de imunofluorescência direta ajudam a distinguir esta entidade do PB, DBAL ou da doença bolhosa fármaco-induzida.

 

 

 

Figura 28 Necrólise epidérmica tóxica, com sinal de Nikolsky positivo.

 

Porfiria cutânea tardia

A porfiria cutânea tardia é a mais comum das porfirias e representa um defeito de uroporfirinogênio descarboxilase (UROD).¹⁰⁹ Pode ser deflagrada por hepatite C ou HIV por motivos desconhecidos, e está associada à hemocromatose, porque o ferro inibe a UROD.^110,111 O acúmulo de uroporfirinas causa formação de bolhas na pele com a exposição à luz azul. Clinicamente, é possível ver bolhas cuja distribuição segue a exposição solar (face e mãos), milhetes na região dorsal das mãos, hipertricose da face e fotossensibilidade [ver Figura 29]. O diagnóstico é estabelecido pela elevação dos níveis de uroporfirina no soro e na urina de 24 horas. A urina exibirá fluorescência rosa ao ser iluminada com lâmpada Wood. O tratamento consiste na administração de 200 g de hidroxicloroquina, duas vezes por semana, ou na realização de flebotomia de 500 mL a cada 1-2 semanas, para níveis de hemoglobina da ordem de 10 mg/dL ou níveis de ferritina abaixo de 25 µg/L.^112,113

 

 

 

Figura 29 Porfiria cutânea tardia, mostrando hipertricose e erosões das áreas expostas à luz solar.

 

Condições bolhosas diversas

 

Outras condições bolhosas diversas incluem:

•Dermatite de contato alérgica, em especial, à erva venenosa, pode ser amplamente disseminada e associada à formação de bolhas. A inflamação extrema resulta no rápido acúmulo de líquido intersticial intraepidérmico, responsável pelo aparecimento das bolhas. O mesmo mecanismo está por trás da formação de vesículas palmoplantares no eczema de mão e pé (também conhecido como ponfolix).

•Líquen plano, raramente se manifesta com bolhas atribuíveis à inflamação intensa na junção dermoepidérmica.

•Bolhas por atrito ocorrem tipicamente nos pés. O plano de formação das bolhas é a camada espinhosa. ¹¹⁴

•Miliária, resulta do entupimento dos canais sudoríparos. Dependendo do nível de obstrução do canal sudoríparo, a condição é denominada miliária profunda (na junção dermoepidérmica), miliária rubra (na camada espinhosa) e miliária cristalina (no estrato córneo). Esta última pode se manifestar com vesículas minúsculas nos sítios de obstrução (i.e., no dorso de um paciente aquecido e confinado ao leito).

 

Para obter mais informação sobre doenças vesicobolhosas, consulte os websites listados na barra lateral.

 

Os autores não mantêm relações comerciais com os fabricantes de produtos ou prestadores de serviços mencionados neste capítulo.

 

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Agradecimentos

 

Figuras 1, 2a, 3a, 4-6, 8-11, 13-17, 19-22 e 25-29 – direitos de copyright por Jacob Levitt, DM. Direitos de publicação e distribuição por Decker Intellectual Properties.

 

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