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Derek Raghavan, MD, PhD, FACP

Andrew Stephenson, MD, FRCSC

Jorge A. Garcia, MD, FACP.

 

 

Câncer de Bexiga

O câncer de bexiga é responsável por mais de 90% das malignidades no trato urinário. É a sexta causa mais comum de câncer nos Estados Unidos, com 67.000 casos novos por ano, além de ser a causa de cerca de 13.000 mortes a cada ano. O gerenciamento desse tipo de doença se tornou um paradigma para a abordagem de malignidades como tumores sólidos¹ tendo em vista que o câncer de bexiga tem função de célula-tronco, com a capacidade de diferenciar ao longo de rotas histológicas distintas; o câncer de bexiga está associado à expressão de diversos oncogenes comuns; e responde a cirurgias, radiação e quimioterapia.

 

Epidemiologia e Etiologia

A incidência de câncer de bexiga aumenta com o avanço da idade e é quatro vezes mais elevada em homens do que em mulheres. Esse tipo de doença é observada com mais frequência na população branca do que nas populações africanas ou asiáticas. A incidência é mais elevada nos centros urbanos, sugerindo uma possível influência de fatores ambientais na carcinogênese. Tabagismo é o principal fator de risco, com uma relação confirmada entre dose e tempo de resposta para ambos os sexos.² A exposição ocupacional aos compostos carcinogênicos encontrados em corantes, borracha, tintas, plásticos, metais e emissões automotivas elevam significativamente o risco de câncer de bexiga. Outros fatores de risco estabelecidos incluem infecção crônica no trato urinário inferior, histórico de feixes de radiação externa na pelve, uso prolongado de sonda vesical de demora, ciclofosfamida, dietas com alto teor de gorduras e baixa ingestão diária de líquidos. Na Bacia do Mediterrâneo, a esquistossomose ainda é o principal agente causativo e, classicamente, está associado ao carcinoma de células escamosas.

Os cânceres no urotélio ocorrem em qualquer ponto ao longo do trato urinário, desde a pelve renal até a uretra, embora mais de 90% desse tipo de câncer ocorram no interior da bexiga. Mais de 90% dos cânceres de bexiga são carcinomas uroteliais, anteriormente conhecidos por carcinomas de células transitórias. Os tipos menos comuns são os carcinomas de células escamosas, adenocarcinoma e os carcinomas de células pequenas; tipos histológicos raros como sarcoma, linfoma e melanoma correspondem a menos de 1% dos casos.³ Embora a histogênese não seja totalmente compreendida, aparentemente o câncer de bexiga se origina em um tumor de célula-tronco⁴ e, consequentemente, tem capacidade para desenvolver padrões histológicos mesclados diferentes; por exemplo, um carcinoma urotelial dominante poderá coexistir com a diferenciação escamosa e escamoide. Com frequência, o câncer de bexiga está associado a algum defeito de campo na mucosa urinária, implicando em um nível precedente de alterações pré-cancerígenas que poderão afetar diversos sítios, cujo resultado é a probabilidade de que todo o revestimento do trato urinário corra o risco de desenvolver malignidades.

 

Fisiopatologia

Sob a perspectiva patológica, o câncer de bexiga é classificado como não invasivo (denominado “superficial”) ou invasivo [ver a Figura 1]. No momento do diagnóstico, aproximadamente 75% de pacientes são portadores de doença não invasiva, 20% têm câncer de bexiga invasivo e 5% se apresentam com metástases distantes.

O câncer de bexiga não invasivo se restringe ao nível da mucosa da bexiga e à lâmina própria; esse tipo de câncer inclui tumores papilares não invasivos (Ta), tumores papilares com invasão superficial na lâmina própria (T1) e carcinoma in situ (CIS). Embora a maioria desses tumores recorra após o tratamento, o histórico natural é variável em termos de risco de progressão para estágios e graus mais elevados. Os fatores de risco de progressão de câncer de bexiga superficial incluem estágio, grau, tamanho e multifocalidade tumoral, assim como a presença de CIS. Os tumores papilares não invasivos apresentam baixo risco de progressão (menos de 10%), embora as lesões de alto grau desenvolvam câncer de bexiga invasivo em aproximadamente 50% de pacientes com T1.^5,6 Os cânceres de bexiga desenvolvem e progridem ao longo de pelo menos duas rotas moleculares discretas que possivelmente são responsáveis por essas diferenças na capacidade de invasão e no potencial metastático.^7,8 As deleções do cromossomo 9 (INK4A/locus p16) e a superexpressão do receptor 3 do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR3) são observadas na maior parte dos tumores papilares não invasivos superficiais, embora sejam detectados apenas em um subgrupo limitado de tumores de alto grau ou de tumores invasivos. As deleções de 3p, 5q, 11p, 13q, 17 e 18q estão ausentes na maior parte dos casos de tumores não invasivos, embora sejam observadas com frequência nos cânceres invasivos. A divisão em tumores de alto e baixo grau em níveis funcionais se correlaciona com as decisões da Organização Mundial da Saúde e da American Joint Committe on Cancer (AJCC) para diminuir as quatro categorias anteriores de diferenciação para duas categorias (baixo e alto grau).⁹ Os tumores de bexiga invasivos são aqueles que penetram além da lâmina própria. Esses tumores são agressivos e tendem a metastatizar rapidamente. O fator prognóstico mais importante é a profundidade da invasão tumoral (estágio). Os tumores T2, que se estendem até a camada muscular, têm prognóstico melhor que os tumores T3 e T4, que se estendem além da camada muscular, no interior das adiposidades perivesicais ou nas vísceras pélvicas adjacentes. No geral, entre 35 a 50% de pacientes com câncer de bexiga invasivo apresentam metástases distantes ocultas coexistentes no momento da apresentação; o risco varia de 25% para tumores T2 a 60 a 80% para tumores T3 e T4.¹⁰

O nível de diferenciação (grau) também é um fator importante. A maior parte dos de tumores invasivos é de alto grau. A invasão vascular ou linfática está associada à elevação no risco de invasão nos tecidos moles e de metástases distantes. Outros fatores prognósticos adversos incluem ausência de expressão de antígenos de grupos sanguíneos na superfície celular do tumor, ploidia de DNA, expressão do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR, do inglês epidermal growth factor receptor) e presença de mutações do gene supressor p53. Os maus prognósticos se correlacionam também com a expressão de outros genes, incluindo p16, p21 e Rb; esses genes poderão atuar em conjunto com p53 para regular o crescimento tumoral.⁸

 

 

 

 

Figura 1: O carcinoma de bexiga pode ser dividido em estágios de acordo com a profundidade de penetração tumoral no interior da parede da bexiga e, no caso de doença em estado avançado, com a localização das metástases. A doença superficial compreende carcinoma papilar não invasivo (Ta); carcinoma in situ, também conhecido por tumor achatado (Tis); e tumores que se estendem apenas nas submucosas (estágio T1). A doença invasiva se caracteriza pela extensão além das submucosas. A invasão no interior da camada muscular é designada como estágio T2: pT2a denota tumor que invade músculos superficiais (a metade interna) e pT2b denota tumor que invade músculos profundos (a metade externa). Tumores no estágio T3 são aqueles que invadem a adiposidade perivesical: os tumores pT3a são microscópicos e os tumores pT3b são macroscópicos (i.e., há uma massa extravesical). Os tumores no estágio T4 invadem os órgãos adjacentes: T4a invade a próstata, útero ou vagina e T4b invade a parede pélvica ou abdominal. Doença metastática representa a disseminação para os linfonodos regionais (i.e., linfonodos abaixo da bifurcação aórtica [estágios N1 a N3]), envolvimento dos linfonodos acima da bifurcação aórtica, ou envolvimento de qualquer osso ou tecido mole (estágio M1).

 

Diagnóstico

Descobertas Clínicas

A maior parte dos cânceres de bexiga causa hematúrias indolores grandes ou microscópicas que ocorrem de forma abrupta ou intermitente. Condições como aumento da frequência urinária, noctúria e urgência urinária podem ser resultado de irritações na parede da bexiga ou de perdas de volume causadas por lesões que ocupam espaço e, com frequência, são diagnosticadas erroneamente como cistite intersticial crônica. Ocasionalmente, as primeiras evidências clínicas de câncer invasivo de bexiga são dor abdominal, dor nos flancos, dor pélvica, alteração nos hábitos intestinais ou massa palpável. Obstruções no orifício ureteral com hidronefrose subsequente e insuficiência renal possivelmente ocorram com tumores invasivos, embora esses tumores possam permanecer silenciosos sob o ponto de vista clínico até o avanço local. Em casos raros a pneumatúria está associada à presença de fístula no intestino.

O câncer invasivo de bexiga pode se estender localmente no interior da próstata, vesículas seminais, reto, útero ou vagina, vértebra sacral e tecidos moles retroperitoneais. A disseminação desse tipo de câncer ocorre através dos vasos linfáticos, pulmões, fígado, pele, peritônio e ossos¹, podendo produzir metástases cerebrais ou meningite carcinomatosa. Dependendo do tipo de prática, 5 a 20% de todos os pacientes com câncer de bexiga se apresentam com sintomas de lesões metastáticas. Possivelmente ocorram sintomas constitucionais com a disseminação da doença, porém, mesmo assim, as síndromes paraneoplásicas clínicas são relativamente raras em casos de câncer urotelial.

 

Descobertas Laboratoriais

A urinálise de rotina em pacientes com câncer de bexiga demonstra a presença de hematúria em 85% de pacientes; o grau de hematúria se correlaciona com a extensão da lesão. A urografia intravenosa possivelmente revele a presença de defeitos de preenchimento intravesical, além de gerar informações anatômicas sobre o trato urinário, tais como a presença de hidronefrose e hidroureter. Eventualmente se utiliza a ultrassonografia para acessar a parede da bexiga e avaliar os rins e ureteres. A citologia urinária é um método conveniente e de baixo custo para obter diagnósticos teciduais com alta especificidade. A sensibilidade da citologia urinária é fraca, variando de 85 a 65%, porém a sensibilidade poderá variar de 85 a 90% nos casos de lesões de alto grau. A visualização direta e a biópsia do tumor por cistocopia são os padrões de ouro para o diagnóstico e acompanhamento de câncer de bexiga; nos anos recentes, a aplicação dessa técnica se tornou mais fácil pela introdução da instrumentação flexível. Para melhorar a sensibilidade da citologia urinária e para diminuir a necessidade de avaliação citoscópica periódica durante o acompanhamento de pacientes com câncer de bexiga superficial, foram desenvolvidos ensaios de biomarcadores com base na urina cuja finalidade é detectar antígenos tumorais solúveis na urina ou marcadores com base celular com o fragmento 22 de proteínas da matriz celular (NMP-22), proteína 4 da estrutura nuclear do câncer de bexiga (BLCA-4) e antígeno do tumor de bexiga (ATB). Esses ensaios envolvendo tumores de bexiga (p.ex., NMP-22, BTA-TRAK, BLCA-4, ImmunoCyt) podem ser feitos através de testes com fita em consultórios médicos ou em laboratórios centrais. A realização de estudos de coorte e estudos caso-controle é muito importante tendo em vista que diversos desses marcadores possivelmente sejam mais sensíveis do que a citologia urinária, sendo que alguns testes foram aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para uso em combinação com citoscopia, embora a aprovação se aplique apenas ao diagnóstico de recorrências.¹¹

 

Determinação de Estágios

O processo de determinação de estágios para câncer de bexiga exige obtenção de históricos e de exames físicos completos, juntamente com estudos laboratoriais que incluam hemograma completo e testes das funções hepática e renal. A função renal pode ser comprometida por fatores causativos do câncer, como a nefropatia analgésica, ou pela obstrução do fluxo externo renal por massas tumorais. Ocasionalmente, algum paciente poderá apresentar contagem de leucócitos excessivamente elevada, secundária à produção de fatores estimuladores de colônias de granulócitos (G-CSF, do inglês granulocyte colony-stimulating factors) pelo câncer de bexiga. Não existem marcadores tumorais específicos para câncer de bexiga, embora alguns pacientes apresentem níveis sanguíneos elevados de gonadotrofina coriônica humana (hCG, do inglês human chorionic gonadotropin) e/ou do antígeno carcinoembriônico, em especial nos casos de apresentações avançadas. Nos casos de pacientes com câncer de bexiga superficial, recomenda-se fazer uma avaliação do trato urinário superior no momento do diagnóstico com varreduras por tomografia computadorizada (TC) no abdome e na pelve (ou um urograma por TC) ou com pielograma intravenoso (PIV), tendo em vista que aproximadamente 4% dos pacientes com câncer de bexiga poderão desenvolver lesões no trato superior. As varreduras por TC no abdome e na pelve permitem também fazer avaliações de linfadenopatia e do envolvimento de outros órgãos, assim como possibilitam identificar a presença de hidronefrose causada por lesões que obstruem a bexiga e comprometem a função renal. As radiografias torácicas são opções de imagens para todos os pacientes com doença invasiva. Em alguns centros, as varreduras por TC no tórax são preferíveis às radiografias torácicas iniciais como parte das determinações rotineiras de estágio. Entretanto, cabe observar que a sensibilidade total da TC para determinar a extensão local da doença é fraca.

As varreduras ósseas por radionuclídeos é uma técnica opcional para determinações de estágio, embora a produtividade seja baixa em pacientes com níveis séricos normais de fosfatase alcalina. As varreduras feitas através de imagens por ressonância magnética (RM) possivelmente sejam úteis para definir a extensão de doenças abdominais ou pélvicas, especialmente em pacientes com disfunção renal que não sejam candidatos adequados à TC intensificada com contraste. O papel da tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PET, do inglês positron emission computed tomography) ainda não foi claramente definido para os casos de câncer de bexiga, embora seja óbvio que os resultados falsos negativos limitem sua utilidade. Nesse contexto, em nossa prática, as varreduras PET positivas poderão ser usadas como uma orientação para definir a inoperabilidade como resultado da presença de metástases distantes.

No futuro, estudos moleculares mais sofisticados provavelmente se transformem em instrumentos rotineiros para o diagnóstico e gerenciamento de câncer de bexiga. Por exemplo, os registros indicam que as mutações no gene p53 sejam preditoras importantes de resultados nos casos de câncer de bexiga invasivo¹², embora um teste randomizado recente não tenha conseguido confirmar sua utilidade (ver abaixo). A expressão do gene Rb, p21, EGFR, trombospondina-1, fenótipo da resistência a múltiplos medicamentos e glutationa, pode também ser preditora de histórico natural ou de resposta à terapia^78,8,12,13 sendo que ao final os ensaios sobre essas mutações poderão ser incluídos no protocolo padrão de determinação de estágios.

 

Gerenciamento

Câncer de Bexiga Não Invasivo

O gerenciamento de câncer de bexiga não invasivo envolve a ressecção endoscópica de tumores visíveis na bexiga, seguida pela instilação pós-operatória de agentes quimioterápicos intravesicais (como a mitomicina C) para impedir a recorrência desse tipo de tumor.¹⁴ Múltiplas biópsias aleatórias de urotélio com aparência normal, para excluir a presença de carcinoma in situ associado, são imprescindíveis nos casos de suspeita de doença de grau elevado (tumores grandes ou diversos tumores conforme indicações da citologia urinária positiva). Recomenda-se a repetição da ressecção endoscópica dentro de um período de 4 semanas, após a ressecção inicial, nos casos de doença de grau elevado ou de tumores T1, tendo em vista que até 50% desses pacientes poderão apresentar evidências de invasão na musculatura própria com a repetição de biópsias.^5,15

O gerenciamento subsequente de pacientes com câncer de bexiga superficial é orientado pelo grau e pelo estágio da doença. Pacientes com câncer de bexiga não invasivo papilar de baixo grau têm baixo risco de progressão para doença invasiva, embora o risco de tumores recorrentes seja estimado em até 80%. Usualmente, os pacientes com grande risco de recorrência, indicado por fatores como tamanho do tumor, tumores multifocais ou tumores recorrentes anteriores, devem receber terapia intravesical adjuvante para diminuir o risco de recorrência em 14 a 44%.¹⁶ De um modo geral, administra-se a terapia intravesical dentro de um período de 6 a 8 semanas após a ressecção; esse tipo de tratamento consiste de quimioterapia ou imunoterapia com o bacilo Calmette-Guérin (BCG). O mecanismo de ação do BCG provavelmente envolva respostas imunológicas locais. Não há nenhuma evidência de que o BCG seja mais eficaz do que a quimioterapia para impedir a recorrência tumoral em pacientes com doença de baixo grau.

Os efeitos colaterais dos agentes intravesicais incluem disúria, frequência urinária e hematúria. O BCG também poderá causar uma síndrome semelhante à influenza e, considerando que se trata de uma micobactéria atenuada, poderá produzir infecções locais, regionais e sistêmicas. Infecções granulomatosas provavelmente ocorram em sítios extravesicais, tais como próstata, epidídimo, testículos, rim, fígado e pulmão. A sepse causada pelo BCG é a complicação mais séria e poderá colocar os pacientes em risco de vida. O envolvimento sistêmico (conhecido por BCGose) é tratado com terapia antituberculose tripla por 6 meses. Levando-se em consideração o risco de complicações infecciosas com o BCG, alguns médicos preferem a quimioterapia. Na era atual, que se caracteriza pela contenção, um estudo canadense recente demonstrou que houve uma melhora na relação custo-benefício da quimioterapia adjuvante após a ressecção transuretral de tumores de bexiga, em comparação com a ressecção tumoral transuretral isoladamente.¹⁷

Todos os pacientes devem ser monitorados de perto com cistoscopia periódica e avaliação da citologia urinária em intervalos de 3 a 6 meses para detectar a presença de tumores recorrentes nos estágios iniciais. Os pacientes com câncer de bexiga superficial de risco elevado (i.e., Ta, alto grau, ou T1 ou CIS) têm um risco de 50% de desenvolver câncer de bexiga invasivo e um risco de morte de 35% causada por câncer de bexiga^.6 Consequentemente, defende-se o uso de cistectomia radical com desvio urinário, particularmente em pacientes com expectativa de vida longa, tendo em vista que os índices de cura se aproximam de 90%, e a postergação da cistectomia até o desenvolvimento da recorrência invasiva está associada à redução no tempo de sobrevida.¹⁸ No entanto, na América do Norte a abordagem padrão para tratamento de câncer de bexiga superficial de alto risco, após a ressecção endoscópica, é o BCG intravesical. Alguns testes randomizados sugerem que o BCG é superior a outros agentes intravesicais para impedir a progressão tumoral, sendo que estratégias iniciais de preservação da bexiga envolvendo o BCG intravesical apresentam resultados de longo prazo que se assemelham à cistectomia imediata. A manutenção da terapia com BCG está associada  à redução na recorrência tumoral e à redução na necessidade de cistectomia, em comparação com um único regime de indução por 6 semanas. Ainda não foi definido o programa ideal de liberação.

Os pacientes que desenvolvem câncer de bexiga T1 ou câncer de bexiga superficial de alto grau, em especial depois de 6 meses da terapia com BCG, devem se submeter à cistectomia radical. Estratégias alternativas envolvendo quimioterapia de salvamento (p.ex., gencitabina) ou imunoterapia (p.ex., baixas doses de BCG ou interferon alfa) são opções a serem consideradas para pacientes que não podem fazer cistectomia.

 

Câncer de Bexiga Invasivo

Na América do Norte e na Europa a cistectomia radical e a linfadenenectomia pélvica bilateral são os tratamentos-padrão para câncer de bexiga invasivo.¹⁹ A cistectomia radical envolve a remoção em bloco de órgãos pélvicos anteriores tais como bexiga, próstata e vesículas seminais em homens, e bexiga, uretra, útero, ovários e manguito vaginal em mulheres.^19,20 Os ureteres são reconectados a um reservatório intestinal com um desvio urinário. Tradicionalmente, esse reservatório foi modelado para drenar em um saco coletor externo preso na parede abdominal. Entretanto, reservatórios continentes como a bolsa de Indiana e a neobexiga ortotópica se tornaram populares porque permitem graus mais elevados de continência sem necessidade do saco coletor externo, melhorando, consequentemente, o estilo de vida e a autoimagem. Os pacientes esvaziam a bolsa de Indiana através de cateterização intermitente, enquanto que a neobexiga ortotópica envolve a criação de um reservatório intestinal que permanece preso na uretra, permitindo que o paciente elimine a urina normalmente sem autocateterização.

A cistectomia radical isoladamente é curativa em 10 a 40% de pacientes com metástases regionais dependente do estágio, sendo que os índices de sobrevida total de 5 anos variam de 45 a 65%. As taxas de recidiva se relacionam ao estágio e aumentam com a extensão da doença. A cistectomia radical isoladamente é curativa em 20 a 40% de pacientes com metástases regionais para os linfonodos pélvicos; o resultado é influenciado pelo estágio do tumor primário, pelo número de linfonodos envolvidos e pela presença de extensão extranodal.^9,19,20 Os registros indicam que a dissecção de modelos de nodo, incluindo os nodos ilíaco comum e pré-sacral, produz resultados melhores em pacientes com um número maior de nodos e com extensão extranodal.^20-23 Entretanto, ainda não está claro se a melhoria nos resultados é uma decorrência de cirurgias mais agressivas, da tendenciosidade na seleção de casos e de outros fatores. O uso de quimioterapia sistêmica para abordar o problema do envolvimento de linfonodos será discutido mais adiante (ver abaixo).

A cistectomia radical laparoscópica, com ou sem assistência da robótica, foi aplicada em séries pequenas em centros especializados em cirurgia laparoscópica.^24,25 Na maioria dessas séries, a cistectomia e a dissecção de linfonodos são executadas por meios laparoscópicos e o desvio urinário através de pequenas incisões na linha média, menores do que as cirurgias convencionais usuais. As vantagens potenciais incluem perda reduzida de sangue, menor incidência de dor pós-operatória e tempo mais curto de convalescença. As desvantagens incluem dificuldades técnicas e possíveis limitações na eficiência oncológica decorrentes de uma observação menos clara dos nodos e das estruturas pélvicas na busca de envolvimento tumoral. Além disso, os dados atuais não são randomizados e se caracterizam pela seleção cuidadosa de casos e de um tempo curto de acompanhamento. Até o momento não há dados randomizados que demonstrem a equivalência dessa nova tecnologia em relação às abordagens-padrão, que não refletem bem em seu processo evolutivo.²⁶ Outra inovação é o uso de cistectomia que preserve a próstata e de desvio urinário ortotópico para melhorar a continência urinária e a função sexual depois das cirurgias, embora isso ainda não tenha sido validado por testes randomizados, nem tenha sido demonstrado que as melhoras tenham longa duração.²⁷ Além do mais, as implicações do potencial para ignorar câncer de próstata oculto em homens mais velhos também não foram abordadas de uma forma estruturada.

Nos casos de pacientes com doença invasiva localizada e que não sejam candidatos cirúrgicos, por escolha ou por doença intercorrente, a radiação é a terapia alternativa definitiva na América do Norte, embora seja importante observar que a radioterapia radical é o tratamento definitivo padrão em alguns centros britânicos, canadenses e europeus.^28,29 Até o presente momento, ainda não foi realizado nenhum estudo randomizado bem estruturado que fizesse a comparação entre radioterapia e cirurgia em pacientes com características semelhantes.

Um regime terapêutico relativamente padronizado é a aplicação de pelo menos 65 a 70 Gy durante um período de 7 a 8 semanas, focando o componente principal da dosagem no tumor e nas áreas adjacentes, definidas por varreduras por TC com o paciente na posição em prono. As características que levam ao uso bem sucedido da radioterapia incluem idade avançada, estado de mau desempenho, preferência pessoal, ausência de anemia, ausência de hidronefrose e estágio T mais baixo. As toxicidades da radiação incluem dermatite, proctite ocasionalmente complicada por hemorragias e obstruções, cistite ou fibrose, impotência, incontinência e desenvolvimento de malignidades secundárias na região ao redor do campo de radiação.

Abordagens com modalidades combinadas que incorporam quimioterapia sistêmica com modalidades locais definitivas (p.ex., radioterapia, ressecção transuretral de tumor) foram estudadas extensivamente nos últimos anos na esperança de preservar a bexiga ou de melhorar a sobrevida total.¹ O princípio lógico é que a quimioterapia sistêmica poderá diminuir a extensão de tumores locais durante o controle de metástases ocultas. Testes de quimioterapia concorrente e radiação sugerem que esta abordagem permite obter altos índices de preservação da bexiga em comparação com a radiação isoladamente [ver a Tabela 1].^30-34 Entretanto, o único teste randomizado conhecido demonstrou que o benefício da sobrevida não é significativo sob o ponto de vista estatístico, embora, na realidade, não tivesse força estatística suficiente para avaliar a sobrevida.³⁰ A cirurgia de salvamento se torna extremamente difícil nas situações de falha da quimioterapia com radiação e de progressão local e recidiva por causa da formação de aderências muito densas.

Com frequência, o uso de quimioterapia sistêmica ou de cirurgia para diminuir o volume de tumores de bexiga (i.e., quimioterapia neoadjuvante) pode ser extremamente útil e às vezes resulta na remissão completa. Os testes randômicos iniciais de quimioterapia sistêmica neoadjuvante, seguida por radioterapia definitiva ou cistectomia, não apresentaram benefícios significativos na sobrevida com a aplicação de abordagens de modalidades combinadas, embora a maior parte das quimioterapias que foram aplicadas nesses testes fossem regimes com agente único. A introdução de quimioterapia com múltiplos medicamentos em regimes neoadjuvantes produziu benefícios em termos de sobrevida [ver a Tabela 2].^35,36 Uma atualização recente de um período de 20 anos do grande teste realizado pelo International Intergroup também confirmou a obtenção de benefícios estatisticamente significativos na sobrevida com a quimioterapia neoadjuvante à base de cisplatina, metotrexato e vimblastina (CMV).³⁷

Acreditava-se também que a quimioterapia administrada depois de cistectomia radical em pacientes com envolvimento de linfonodos poderia melhorar a sobrevida sem doenças [ver a Tabela 2].^38-40  Entretanto, nos testes existentes, que falharam por causa da má estrutura e do tamanho inadequado da amostra, a melhoria na sobrevida total não chegou a ser demonstrada com significância estatística. Embora essas falhas não tenham sido apresentadas em um grande teste randomizado internacional que esteve em andamento por diversos anos, este teste acrescentou muito pouco e foi encerrado prematuramente sem resultados conclusivos.

 

Tabela 1: Estudos de Quimioterapia Mais Radiação em Câncer de Bexiga Invasivo
Série	Número de Pacientes	Estágio T Clínico	Regime Quimioterápico	Preservação da Bexiga (%)	Sobrevida Total	Acompanhamento Mediano (meses)
Coppin et al30	42	T2-T4	Cisplatina	Não relatada	61% após 2 anos	50
Dunst et al184	139	T1-T3	Cisplatina ou carboplatina	79	26% após 10 anos	69 no mínimo
Housset et al32	54	T2-T4	5-FU, cisplatina	78	59% após 3 anos	18-58
Shipley et al31	53	T2-T4	Cisplatina, metotrexato, vimblastina	85	53% após 4 anos	48
Sauer et al185	115	T1-T4	Carboplatina, cisplatina	84	43% após 10 anos*	Indisponível
Tester et al33	46	T2-T4	Cisplatina	83	60% após 3 anos*	36

5-FU = 5-fluorouracil

*Sobrevida com causa específica

 

O primeiro relatório de um teste randomizado intergrupos relevante, que fez a comparação entre cistectomia radical versus cistectomia radical e três ciclos de quimioterapia adjuvante com metotrexato, vimblastina, doxorubicina (Adriamicina) e cisplatina (MVAV) em pacientes com câncer de bexiga invasivo e com a mutação p53, não conseguiu demonstrar que a quimioterapia tenha produzido algum benefício.⁴¹

 

Câncer de Bexiga Metastático

A quimioterapia ainda é o tratamento de escolha para pacientes com câncer de bexiga metastático. O primeiro passo importante na era da quimioterapia moderna foi o desenvolvimento do regime MVAC.⁴² Com a aplicação desse regime várias séries apresentaram uma sobrevida mediana de aproximadamente 12 meses em pacientes com câncer de bexiga avançado e metastático. Naquela época, a sobrevida mediana sem quimioterapia variava entre apenas 4 e 6 meses.¹ O regime MVAC produziu uma taxa de resposta de 39% com sobrevida mediana de 12,5 meses, que foi estatisticamente superior à taxa de resposta de 12% e à sobrevida mediana de 8 meses no grupo que havia recebido somente cisplatina.

 

Tabela 2: Resultados de Testes Clínicos de Quimioterapia Adjuvante e Neoadjuvante para Câncer de Bexiga Invasivo, Estágios T1-T4
Série	Regime Neoadjuvante (Neo) ou Adjuvante (Adj)	Terapia Definitiva	Sobrevida Mediana com/sem Terapia Neoadjuvante (meses)	Sobrevida Atuarial no Longo Prazo com/sem Terapia Neoadjuvante
Shipley et al31	CMV (Neo)	RT/C	36/36	48%/49% após 5 anos
MRC-EORTC37	CMV (Neo)	RT/cistectomia	48/36	36%/30% após 10 anos
Intergroup35	MVDC (Neo)	Cistectomia	72/45	55%/45% após 6 anos
Nordic-1 teste173	DC (Neo)	Cistectomia	Não atingida/72	59%/51% após 5 anos
USC40	CDCy (Adj)	Cistectomia	52/29	-
Stanford University39	CMV (Adj)	Cistectomia	63/36	-

C = cisplatina; CDCy = cisplatina, doxorrubicina, ciclofosfamida; D = doxorrubicina; M = metotrexato; MRC-EORTC – Medical Research Council/European Organization for Research and Treatment of Cancer; RT = radioterapia; USC = University of Southern California; V = vimblastina.

 

Os benefícios de sobrevida persistiram depois de um acompanhamento mínimo de 6 anos, embora a esmagadora maioria de pacientes em ambos os braços de randomização tenha falecido naquela ocasião.⁴⁴ As limitações óbvias do regime MVAC que se tornaram evidentes a partir dessa análise abriram caminho para a investigação de novos agentes.

Alguns dos agentes citotóxicos mais recentes com atividade de agente único demonstrada contra câncer urotelial incluem paclitaxel, gencitabina, docetaxel, ifosfamida e pemetrexed, que apresentam taxas de resposta entre 20 e 30% [ver a Figura 2]. A combinação desses agentes com outros medicamentos padrões ou investigacionais resultou em taxas de resposta variando de 50 a 80%, em geral com toxicidade menos aparente em comparação com o regime MVAC convencional.^45-49

 

 

 

 Figura 2: Varreduras por tomografia computadorizada em um paciente com metástases hepáticas de câncer de bexiga antes (a) e depois (b) do tratamento com o regime de combinação de gencitabina e cisplatina.

 

Um dos testes da fase III que comparou o regime com gencitabina e cisplatina com o regime MVAC foi concluído recentemente.⁴⁸ Embora não tenha sido programado para ser um teste de equivalência, esse estudo sugeriu que não há grandes diferenças na sobrevida entre os dois regimes; entretanto, sugeriu que a combinação de gencitabina e cisplatina (GC) é substancialmente menos tóxica do que o regime MVAC. Como consequência, um consórcio (International Intergroup) fez uma comparação entre o regime GC com uma combinação dos medicamentos gencitabina, cisplatina e paclitaxel (GCP) para uso em pacientes com carcinomas uroteliais metastáticos anteriores que não haviam sido tratados. A estrutura do estudo se baseou em um teste espanhol da fase II que sugeria uma sobrevida mediana de 22 meses com GCP; embora houvesse uma pequena vantagem na sobrevida, em comparação com a combinação GC, ela não era significativa sob o ponto de vista estatístico; consequentemente, não surgiu nenhum tratamento padrão novo.⁵⁰ Cabe ressaltar que embora apenas os pacientes “elegíveis” foram analisados com base na intenção de tratamento, a diferença entre os regimes GCP e GC foi significativa sob o ponto de vista estatístico, embora a diferença clínica não tenha sido expressiva. Após a explosão inicial de atividades no período de 1980 a 2000, o progresso lento no gerenciamento de malignidades uroteliais metastáticas foi decepcionante, tendo em vista que não surgiu nenhum agente inovador.

É importante ressaltar que ocorreram migrações de estágio durante o gerenciamento de câncer de bexiga em estado avançado (possivelmente por causa do uso intensivo de quimioterapia em pacientes com doença metastática assintomática ou de pequeno volume detectado por técnicas de rastreamento tais como TC, RM e PET no período pós-operatório). No Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, a experiência inicial com o regime MVAC na década de 1980 produziu uma sobrevida mediana de aproximadamente 12 meses,⁴² enquanto que os dados daquela instituição obtidos na década de 1990 mostraram uma sobrevida mediana de 18 meses, usando uma variante do regime MVAC com uma escalada de doses relativamente menores.⁵¹ Deve-se manter esse fato em mente ao considerar a utilidade de combinações mais recentes como o regime à base de ifosfamida, paclitaxel (Taxol) e cisplatina (platinum) (ITP), que também produz uma sobrevida mediana de 18 meses. Antes que os regimes mais modernos sejam aceitos na prática clínica rotineira, o nível de segurança e de eficácia deverá ser definido em comparação com os padrões atualmente aceitos através de testes randomizados.

Além da quimioterapia, os agentes mais modernos que têm como alvo as proteínas reguladoras de células poderão ter aplicação no gerenciamento de câncer de bexiga. Testes clínicos atualmente em curso estão avaliando a eficácia de agentes que modulam a função do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR, do inglês epidermal growth factor receptor), assim como de outros inibidores da tirosina quinase. Esses agentes estão sendo testados como monoterapia e em combinação com quimioterapia. A capacidade para identificar a expressão do oncogene HER-2/neu, EGFR e outros preditores moleculares de respostas aos tratamentos possivelmente permitirá a adequação de estratégias terapêuticas mais específicas. Cabe ressaltar que os dados sugerindo que os inibidores de angiogênese, com foco na inibição da tirosina quinase ou na função do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF, do inglês vascular endothelial growth factor), como o sunitinibe, têm efeito anticancerígeno contra alguns cânceres de bexiga em estado avançado. Taxas de resposta de até 20% foram observadas em pacientes que haviam recebido tratamento pesado com quimioterapia, embora aparentemente a maior parte dessas respostas seja de curta duração.⁵² Todavia, esse contexto oferece uma oportunidade para novas investigações e maiores avanços.

O papel da cirurgia pós-hemoterapia com objetivos curativos também foi explorado em pacientes com câncer de bexiga metastático que apresentavam respostas clínicas mais significativas à quimioterapia.⁵³ O princípio lógico para este fato se baseia no alto índice de recidiva observado em sítios que respondem à doença, e têm o suporte da incidência de 33% de câncer viável observado em espécimes ressectadas depois de respostas clínicas completas. Taxas de sobrevida de 5 anos ao redor de 40% foram registradas em pacientes que haviam sido tratados com ressecção completa de sítios metastáticos após a aplicação de quimioterapia à base de cisplatina,⁵³ embora seja importante ressaltar que tratam-se de casos cuidadosamente selecionados.

 

Câncer Renal

As neoplasmas renais são incomuns e correspondem a 3% de todas as malignidades adultas nas sociedades ocidentais. A maior parte desses tipos de câncer é formada por carcinomas de células renais (CCRs), embora haja descrições de outros tipos de tumores raros nos rins, incluindo carcinomas uroteliais, sarcomas, tumores de Wilms em adultos, tumores neuroectodérmicos periféricos, linfomas e tumores de células germinativas.^54,55 Além disso, os rins podem ser sítios de metástases tumorais, em geral malignidades nos pulmões, seios e trato gastrointestinal. Os carcinomas uroteliais ocorrem predominantemente na pelve renal e são tratados como os carcinomas que surgem na bexiga e em outros sítios.

 

Epidemiologia e Etiologia

Os carcinomas de células renais afetam anualmente quase 40.000 pessoas nos Estados Unidos, sendo que a incidência está aumentando significativamente, com relatos de mais de 12.000 mortes a cada ano.⁵⁶ Usualmente essa doença se apresenta no período entre a quinta e a sétima décadas de vida, com uma idade mediana de 60 anos no momento do diagnóstico. A incidência em homens é duas vezes maior em relação às mulheres. Os carcinomas de células renais (CCRs) acometem todos os grupos étnicos, sem nenhuma predileção racial. A maior parte dos CCRs é esporádica, embora ao redor de 4% de casos se apresentem em padrões hereditários. Esse tipo de câncer renal familiar inclui a doença de von Hippel-Lindau (VHL)⁵⁷ e os cânceres papilares de células renais familiares. Aproximadamente 1,6% de CCRs fazem parte da doença VHL autossômica dominante, que também se caracteriza pela presença de hemangioblastoma na retina e no sistema nervoso central, feocromocitoma e cisto pancreático. Os CCRs na síndrome de von Hippel-Lindau são distintos dos casos esporádicos, tendo em vista que tendem a ser multifocais e bilaterais e surgem em indivíduos mais jovens. Os carcinomas de células renais e os angiomiolipomas malignos também estão associados ao complexo da esclerose tuberosa, que é um distúrbio autossômico dominante de etiologia desconhecida que se caracteriza pela presença de convulsões, retardo mental e hamartomas.

A etiologia real dos CCRs é totalmente indefinida.⁵⁶ As associações documentadas incluem tabagismo, dieta, obesidade e hipertensão. Tabagismo é o fator de risco mais consistente para câncer renal; as estimativas indicam que são responsáveis por 20 a 30% de casos.⁵⁸ A relação entre carcinoma de células renais e hipertensão essencial ou uso de agentes anti-hipertensivos permanece controversa. O risco de pacientes com doença renal policística recessiva ou com doença renal autossômica dominante não é mais elevado do que na população em geral. Entretanto, observou-se uma incidência variando de três a seis vezes mais elevada de CCR em pacientes que faziam diálise de longo prazo e em receptores de transplantes renais, possivelmente por causa do desenvolvimento de doença renal cística adquirida. Aparentemente, a exposição ocupacional a produtos químicos é pouco significativa, embora uma gama de ocupações diferentes tenha sido implicada em estudos isolados de controle de casos.

O isolamento do gene VHL em 1993 no cromossomo 3p25 foi um avanço clínico na compreensão da genética molecular dos carcinomas de células renais.⁵⁶ Subsequentemente, descobriu-se que este gene codificava uma proteína supressora de tumores que impedia a formação de um complexo de alongamento transcricional e inibia a transcrição de determinados genes-alvo na proliferação celular. Ao nível molecular, ambas as cópias do gene VHL possivelmente sejam responsáveis pelas formas não hereditárias de CCRs de células claras, considerando que a mutação somática ou a metilação do gene VHL foi encontrada em 50 a 75% de casos esporádicos de carcinomas de células renais.^56,59,60 Até o presente momento, aparentemente o gene VHL não está envolvido no desenvolvimento de carcinomas renais de células não claras.

 

Biopatologia

Alguns estudos imuno-histoquímicos sugerem que os CCRs podem surgir a partir de células tubulares convolutas proximais. De maneira geral, os tumores são massas arredondadas bem demarcadas que se projetam a partir do córtex. Tipicamente, os carcinomas renais de células claras são amarelos por causa do alto teor de lipídeos. Nos cortes transversais é comum a presença de áreas de necrose, degeneração cística, hemorragia e calcificação.⁶¹ Sob o ponto de vista histológico, os CCRs se classificam em cinco tipos: carcinoma convencional ou de células claras (75 a 85%), papilar (10%), cromófobo (5%), de ducto coletor (1%) e medular (1%).⁵⁴ Os casos que não se enquadrarem em nenhuma dessas cinco categorias através de análises histopatológicas ou moleculares são tipificados como “sem classificação”; os casos sem classificação correspondem entre 3 a 5% dos cânceres renais.

 

Biologia Molecular

O gene VHL codifica uma proteína aminoácido 213 (pVHL). Em condições normais de oxigênio e função normal do gene VHL, as moléculas de ubiquitina têm o complexo como alvo, levando à proteólise do fator-a induzível por hipóxia (HIF-a, do inglês hypoxia-inducible fator-a).^62,63 Em condições de hipóxia ou de função anormal da pVHL, o HIF não está sujeito à degradação, consequentemente, caso sua ativação seja constitutiva. Portanto, o HIF-a se acumula e se transloca para o interior do núcleo, onde forma um complexo com HIF-ß. Esse novo complexo leva à transcrição de genes induzíveis por hipóxia incluindo VEGF, PDGF, EPO e GLUT-1, entre outros.

Recentemente, o gene VEGF foi reconhecido como o alvo terapêutico mais importante em casos avançados de carcinomas de células renais. Na realidade, na esmagadora maioria de pacientes com CCR de células claras, o gene VEGF é superexpresso em tecidos tumorais, fato que é demonstrado pelo nível de transcritos de RNA mensageiro e de proteína VEGF identificado no tecido tumoral dos carcinomas de células renais.⁶⁴

A proteína VEGF é uma glicoproteína dimérica e um membro da superfamília de fatores de crescimento do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF, do inglês platelet-derived growth fator) que inclui VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E e o fator de crescimento placentário (PIGF, do inglês placenta growth factor). O VEGF é crucial para a angiogênese normal e está associado a tumores. Os efeitos pró-angiogênicos do VEGF foram bem tipificados e incluem indução da divisão de células endoteliais e migração e promoção da sobrevida de células endoteliais, através da proteção contra apoptose, e da reversão da senescência de células endoteliais.^65,66 O VEGF exerce seu efeito biológico por meio da interação com receptores presentes na superfície celular. Esses receptores transmembrânicos da tirosina quinase incluem o receptor do fator de crescimento do endotélio vascular tipo 1 (VEGFR-1, do inglês vascular endothelial growth factor receptor type 1) e o VEGFR-2 (KDR/Flk-1), que são expressos seletivamente nas células endoteliais vasculares; o VEGFR-3 (Flt-4), expresso no endotélio linfático e vascular; e o receptor da neuropilina (NRP-1), expresso no endotélio vascular e nos neurônios.⁶⁷

O alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR, do inglês mammalian target of rapamycin) é outra rota intracelular que surgiu como alvo terapêutico potencial dos carcinomas de células renais metastáticos. O mTOR é um efetor no sentido do fluxo do fosfatidilinositol-3-quinase (PI₃ kinase) e na rota de sinalização da proteína Akt. Basicamente, o mTOR regula as rotas de transdução de sinal envolvendo o acoplamento de estímulos de crescimento com a progressão do ciclo celular, proliferação celular, sobrevida, mobilidade e angiogênese.⁶⁸ A inibição da rota de sinalização do mTOR resulta na inibição de atividades como rotas translacionais, inibição da fosforilação da proteína do retinoblastoma, aceleração da renovação da ciclina D₁ e prevenção da ativação da quinase dependente da ciclina. Cabe ressaltar que a ativação de mTOR estimula a translação e a estabilização proteica, com aumento subsequente na atividade do fator induzível por hipóxia.

 

Diagnóstico

Descobertas Clínicas e Laboratoriais

Os pacientes com carcinoma de células renais se apresentam com uma série de sintomas; infelizmente, a grande maioria de pacientes é assintomática até a doença atingir um estado avançado. Levando-se em consideração que o leito renal é uma área silenciosa sob o ponto de vista clínico, alguns tumores podem ter grandes dimensões no momento da apresentação [ver a Figura 3]. Pela mesma razão, apenas 40% dos  pacientes apresentam doença confinada nos rins por ocasião do diagnóstico, sendo que quase um quarto de pacientes se apresenta com sintomas de lesões metastáticas.^69,70 Com a intensificação no uso de ultrassonografia e de TC no diagnóstico de sintomas abdominais inespecíficos e de outras condições, a maior parte dos carcinomas de células renais é descoberta de forma incidental como pequenos tumores em estágios clinicamente assintomáticos. A tríade clássica de hematúria, dor nos flancos e massa palpável acabou se transformando em uma apresentação menos comum e usualmente se caracteriza pela apresentação de resultados desfavoráveis.⁷⁰ Entretanto, observa-se a apresentação de um ou dois desses três sintomas em 30 a 40% dos  pacientes: aproximadamente 70% de pacientes têm hematúria grave ou microscópica e 50% têm dor abdominal ou dor nos flancos. Por outro lado, apenas 40% de pacientes apresentam massa palpável. A presença de sintomas constitucionais (p.ex., febre, sudorese noturna, anorexia e perda de peso) é mais comum em pacientes com doença avançada. Hipertensão é uma presença provável nos casos em que o tumor comprimir os vasos do parênquima renal, aumentando a produção de renina. A disseminação metastática ocorre através do sangue ou dos vasos linfáticos. Os sítios comuns de metástases distantes incluem órgãos como pulmões, linfonodos, fígado, ossos e cérebro, embora haja descrições de lesões metastáticas virtualmente em todos os órgãos do corpo.

 

 

 

Figura 3: Carcinoma de células renais. A figura mostra um grande carcinoma primário de células renais que ocupou uma parte substancial da cavidade abdominal, porém que foi removido por meios cirúrgicos sem derrame tumoral.

 

Provavelmente a citologia exfoliativa da urina indique a presença de células de carcinoma. Os testes sanguíneos iniciais poderão revelar elevação nos níveis séricos de creatinina ou de ácido úrico; nas doenças em estado mais avançado provavelmente sejam observadas concentrações séricas da fosfatase alcalina ou manifestações de síndromes paraneoplásicas.

As síndromes paraneoplásicas são características relativamente comuns dos carcinomas de células renais, sendo que as mais importantes são hipercalcemia e eritrocitose – causadas pela secreção ectópica do hormônio da paratireoide – assim como a proteína imunorreativa e a eritropoietina, respectivamente. Anemia é uma presença frequente. Hiponatremia causada pela secreção inadequada de hormônio antidiurético e pela síndrome de Cushing, a partir da produção do hormônio adrenocorticotrófico, também é uma ocorrência ocasional. Há descrições de estados hipercoaguláveis que se apresentam como trombose venosa ou embolia pulmonar. Outras síndromes paraneoplásicas raras relatadas incluem amiloidose, disfunção hepática não metastática, encefalite, eritema gyratum repens, miopatia e polimialgia reumática.

 

Estudos de Imagens

Observa a presença de hematúria nas situações em que o tumor invade o sistema coletor, embora, de maneira geral, esse sinal seja encontrado em menos de um terço de casos. O exame completo de pacientes com hematúria é bem definido e já foi revisto.⁶¹ Usualmente, em pacientes com sintomas ou sinais que sugerem a presença de alguma malignidade renal, obtém-se a demonstração inicial de uma lesão por massa por meio de técnicas como pielografia intravenosa (PIV), TC, RM ou ultrassonografia [ver a Figura 4]. A PIV ajuda a fazer a distinção entre cistos renais e lesões malignas e possivelmente revele a presença de complicações como obstrução ureteral e hidronefrose. A ultrassonografia é um método conveniente para avaliar suspeitas de massa renal, além de ser especialmente útil para diferenciar lesões sólidas de lesões císticas. A combinação de PIV e ultrassonografia facilita a distinção entre cistos benignos e massas sólidas com precisão superior a 90%. Essa combinação também poderá ser usada para avaliar as dimensões do rim contralateral e excluir a hipótese de obstrução e hidronefrose, porém não é confiável para avaliar as veias renais, a veia cava inferior intra-hepática e os linfonodos retroperitoniais.

Tomografia computadorizada (TC) é a técnica de escolha para diagnóstico e determinação de fases. Nas situações em que for aplicada com contraste intravenoso, a TC define com precisão a anatomia topográfica renal, o tamanho e a localização de tumores e a relação entre tumor e vasos adjacentes (veia renal e veia cava inferior). A TC possibilita avaliar também possíveis disseminações extracapsulares, envolvimento de vasos sanguíneos ou de linfonodos regionais, assim como a invasão de órgãos adjacentes como adrenais, baço, pâncreas e fígado. A RM é uma opção que poderá ser usada como alternativa à TC em pacientes com contraindicações ao uso de contraste com iodo ou com resultados equivocados na TC. Raramente se utiliza a arteriografia renal. Nos casos que exigirem mapeamento pré-operatório da vasculatura, os estudos de imagens preferidos são TC ou RM. O papel da tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PET, do inglês positron emission computed tomography) ainda não foi definido para esse tipo de doença, embora a maioria dos dados sugira que não seja confiável para detecção de metástases.

 

Determinação de Fases

A determinação de fases dos carcinomas de células renais (CCRs) é extremamente importante e deverá incluir histórico e exames físicos detalhados, estudos hematológicos e bioquímicos básicos e radiografia torácica. Em determinados casos é imprescindível fazer varreduras do tórax por TC para excluir a hipótese de metástases pulmonares e mediastinais ocultas. As varreduras ósseas permitem excluir metástases esqueléticas, embora a produtividade seja particularmente baixa em pacientes assintomáticos com níveis sanguíneos normais de fosfatase alcalina. As imagens do cérebro por TC ou RM são recomendadas para uso em pacientes com sintomas ou sinais neurológicos e em pacientes na fase pré-operatória com tumores renais de grande porte.

De maneira geral, não é necessário fazer aspiração com agulha fina (AAF) dos tumores, tendo em vista que, mesmo que o resultado da AAF seja normal, o tumor terá de ser removido, levando-se em consideração a possibilidade de resultados falso-negativos. Por outro lado, se houver envolvimento extrarrenal aparente do tumor, a melhor indicação é a obtenção de biópsia orientada por TC ou ultrassom da lesão primária nos casos em que a ressecção cirúrgica definitiva não fizer parte do planejamento.

 

 

 

Figura 4: Algoritmo para avaliação diagnóstica de massas renais.

 

A determinação das fases tumorais segue o padrão do sistema TNM [ver a Tabela 3] e se fundamenta em fatores como extensão do tumor primário (T), envolvimento de linfonodos (N) e presença ou ausência de metástases (M).⁷¹ Tradicionalmente, os tumores T1 foram definidos como aqueles limitados aos rins, com diâmetro de 7 cm ou menos; tumores T2 como aqueles limitados aos rins, porém com diâmetro acima de 7 cm; este grupo foi recentemente subdividido em T2a (= 10 cm) e T2b (10 cm); tumores T3, como aqueles que se estendem até o interior das veias maiores ou que invadem os tecidos periféricos, mas que não vão além da fáscia de Gerota; e tumores T4 como aqueles que se estendem além da fáscia de Gerota e, mais recentemente, aqueles com envolvimento adrenal ipsilateral. Outras alterações na sétima edição do AJCC Cancer Staging Manual incluem classificação do envolvimento de veias renais com T3a e simplificação do estado nodal para N0 ou N1.⁷¹

O estágio patológico dos carcinomas de células renais (CCRs) é o fator prognóstico mais importante. O estágio I ou CCR II (tumor confinado no interior da cápsula renal) está associado a uma sobrevida de 5 anos de 60 a 90%; estágio III (tumor que invade a veia renal, veia cava inferior, gordura perinéfrica ou glândula adrenal) com sobrevida de 5 anos variando entre 15 e 35%; e estágio IV (T4 ou N1 ou doença metastática) com sobrevida de 0 a 15%. Ainda é de aceitação geral o fato de que os pacientes assintomáticos apresentam melhores prognósticos do que os pacientes com sintomas significativos relacionados a tumores; o estado normal de desempenho (i.e., 0) vem sendo incorporado em muitos algoritmos prognósticos mais recentes como determinante favorável. Os fatores prognósticos adversos mais relevantes incluem invasão vascular microscópica, grau nuclear elevado e conteúdo de aneuploides no DNA. O desenvolvimento de modelos matemáticos permitiu  incorporar esses determinantes prognósticos em um único algoritmo preditivo para uso em pacientes individuais,^72,73 embora esses algoritmos ainda não tenham sido incorporados na prática do padrão internacional, pois ainda dependem de validação extramural.

A histologia de células não claras foi investigada como determinante prognóstico, embora sua avaliação seja muito difícil por causa do número relativamente pequeno de casos e da heterogeneidade dos tipos histológicos (incluindo cromófobo, ducto coletor e carcinomas papilares). No que diz respeito ao CCR de células convencionais ou de células claras, os subtipos papilares e cromófobos parecem ser menos agressivos, cujo potencial metastático é bastante reduzido.^74,75 Entretanto, os tumores metastáticos do tipo de células não claras provavelmente apresentem resistência às terapias sistêmicas e resultem em sobrevida mais curta em comparação com as variantes de células claras.⁷⁶ Os carcinomas de ducto coletor e medulares são agressivos; a presença de metástases distantes é frequente no momento do diagnóstico e há menos sobreviventes no longo prazo. Um estudo que comparou 29 casos de CCR não classificado com 264 casos de CCRs de células claras mostrou a presença de um comportamento biológico mais agressivo e piores resultados clínicos com tumores não classificados.⁷⁷ Entretanto, esse estudo sugeriu também que a imunoterapia em combinação com nefrectomia poderá melhorar os resultados em comparação com a nefrectomia isoladamente ou sem nenhum tratamento ativo. Por outro lado, outra variante de malignidade renal, conhecida por oncocitoma, que se caracteriza por infiltração densa de mitocôndrias no interior do citoplasma, raramente gera metástases, e o resultado é excelente apenas com gerenciamento cirúrgico.

 

Histórico Natural e Prognóstico

Além da extensão anatômica da doença, outros fatores clínicos como mau desempenho e presença de sintomas poderão influenciar a sobrevida.

 

Tabela 3: Sistema de Determinação de Fases TNM para Carcinomas de Células Renais64
Tumor primário (T)	TX	O tumor primário não pode ser avaliado
	T0	Não há evidências de tumor primário
	T1	Tumor < 7 cm de diâmetro e limitado aos rins
	T1a	Tumor com 4 cm ou menos na dimensão maior e limitado aos rins
	T1b	Tumor > 4 cm e < 7 cm e limitado aos rins
	T2	Tumor > 7 cm na dimensão maior e limitado aos rins.
	T3	O tumor se estende até as veias principais ou invade a glândula suprarrenal ou os tecidos periféricos; não se estende além da fáscia de Gerota.
	T3a	O tumor invade diretamente a glândula suprarrenal ou os tecidos periféricos; não se estende além da fáscia de Gerota.
	T3b	O tumor se estende até a veia renal ou suas ramificações segmentares (contendo músculo) ou a veia cava abaixo do diafragma.
	T3c	O tumor se estende até a veia cava acima do diafragma ou invade a parede da veia cava.
Linfonodos regionais (N)*	NX	Os linfonodos regionais não podem ser avaliados
	N0	Não há metástases nos linfonodos regionais
	N1	Metástase em um único linfonodo regional
	N2	Metástases em mais de um linfonodo regional
Metástases distantes (M)	MX	A metástase distante não pode ser avaliada
	M0	Não há metástase distante
	M1	Metástase distante
Agrupamento de estágios	I	T1	N0	M0
	II	T2	N0	M0
	III	T1	N1	M0
		T2	N1	M0
		T3a	N0	M0
		T3a	N1	M0
		T3b	N1	M0
		T3b	N0	M0

 

Tabela 3: Sistema de Determinação de Fases TNM para Carcinomas de Células Renais64
		T3c	N0	M0
		T3c	N1	M0
	IV	T4	N0	M0
		T4	N1	M0
		Qualquer T	N2	M0
		Qualquer T	Qualquer N	M1

*A lateralidade não afeta a classificação N.

 

Foram desenvolvidos diversos modelos na tentativa de integrar a determinação das fases anatômicas, a histopatologia e os parâmetros clínicos. O sistema de estadiamento integrado da UCLA incorpora ao esquema de classificação TNM o estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) e o grau histológico de Fuhrman. Com base nessas variáveis foram identificadas cinco categorias prognósticas distintas e o respectivo impacto sobre os resultados pós-nefrecomia.⁷⁸

Além disso, foram desenvolvidos outros modelos cujos alvos específicos eram pacientes com carcinomas de células renais (CCRs) em estado avançado.^79-81 Inicialmente, Motzer e colaboradores identificaram cinco fatores prognósticos para prever a sobrevida e, com base nesses fatores, classificaram os pacientes com CCR metastático em três grupos de risco.⁷⁹ Esses fatores incluíam baixo estado de desempenho de Karnofsky (< 80%), nível sérico elevado de lactato desidrogenase (LDH, do inglês lactate dehydrogenase) (> uma vez e meia o limite superior do nível normal), baixa concentração de hemoglobina (abaixo do limite inferior do nível normal), nível sérico corrigido elevado de cálcio (> 10 mg/dL) e ausência de nefrectomia anterior. Enquanto o tempo mediano de óbito de pacientes com fatores de risco zero (risco favorável) era de 20 meses, o tempo mediano de sobrevida era de 10 meses em pacientes com um ou dois fatores de risco (risco intermediário) e de 4 meses em pacientes com três ou mais fatores de risco (risco baixo).

Uma análise subsequente, que se limitou a 463 pacientes que foram tratados inicialmente com interferon alfa, identificou um período de tempo inferior a um ano, contado após o diagnóstico inicial até o início da terapia com aquele medicamento, como indicação adicional de mau prognóstico.⁷⁹ Após incluir essa nova característica adversa, o tempo mediano de sobrevida de pacientes com zero, um ou dois, ou  três ou mais fatores de risco foi de 30, 14 e 5 meses, respectivamente.⁸⁰ Um estudo subsequente, conduzido por Mekhail e colaboradores fez a validação externa e prospectiva deste modelo e identificou dois fatores prognósticos adversos adicionais: antes da radioterapia e na presença de doença visceral metastática em mais de um sítio.⁸¹ Nesse estudo, a sobrevida mediana era de 26 meses para pacientes sem nenhum ou com apenas um fator adverso, 14 meses para pacientes com dois fatores adversos, e 7 meses para pacientes com mais de dois fatores de risco adversos.

 

Gerenciamento

Carcinomas de Células Renais de Estágios I, II e III

O tratamento padrão para CCR nos estágios I a III é a ressecção cirúrgica. No passado, o procedimento convencional era nefrectomia radical, que envolve a remoção em bloco da fáscia de Gerota com seus conteúdos e, usualmente, adrenalectomia ipsilateral.⁸² A ressecção de linfonodos regionais poderá ser feita durante a cirurgia. Entretanto, em pacientes com tumores bilaterais, tumores em um rim solitário ou no rim contralateral com funcionamento inadequado, ou em pacientes com fatores de risco para insuficiência renal crônica (p.ex., diabetes mellitus, hipertensão), a cirurgia com preservação de néfrons (ou nefrectomia parcial) deverá ser feita no momento em que for tecnicamente viável. Além dessas indicações imperativas, nos dias atuais a nefrectomia parcial é considerada o tratamento padrão em pacientes com tumores renais menores (tipicamente com 4 cm ou menos) e com o rim contralateral funcionando normalmente. No caso desses pacientes, a nefrectomia parcial produz a mesma taxa de controle local e de sobrevida no longo prazo que a nefrectomia radical.^83,84 Em comparação com a nefrectomia radical, a nefrectomia parcial está associada a um risco reduzido de desenvolvimento de insuficiência renal crônica. No entanto, a cirurgia com preservação de néfrons não tem nenhum risco de complicações pós-operatórias, tais como hemorragia e formação de fístulas no trato urinário.^84,85

A nefrectomia laparoscópica vem sendo feita com uma frequência cada vez maior nos casos de lesões renais clinicamente localizadas – tipicamente lesões com menos de 10 cm – e, aparentemente, os resultados no médio prazo se assemelham aos resultados conseguidos com nefrectomia laparoscópica radical aberta.⁸⁶ As vantagens da nefrectomia laparoscópica radical incluem menor perda de sangue, dor pós-operatória reduzida e período mais curto de convalescença. Além disso, os procedimentos percutâneos e laparoscópicos ablativos que utilizam crioablação e ablação com radiofrequência (ARF) foram desenvolvidos como alternativas minimamente invasivas para pacientes com tumores renais pequenos (< 3 cm) que não têm condições físicas de fazer nefrectomia por causa de enfermidades comórbidas e da idade avançada. Nas situações em que o controle do câncer for avaliado apenas por estudos de imagens, os registros indicam que as taxas de controle local de curto prazo variam de 80 a 95%, embora dois estudos de pacientes que haviam sido tratados com ablação com radiofrequência (ARF), seguida de ressecção cirúrgica, mostraram que a maior parte dos pacientes apresentou evidências histológicas de câncer viável.⁸⁷ Consequentemente, essas abordagens não são consideradas como padrão.

A radioterapia pré-operatória e pós-operatória não diminui a recorrência local e nem aumenta o tempo de sobrevida. Da mesma forma, ainda não foi comprovado que a quimioterapia sistêmica tenha algum papel no gerenciamento dos estágios I, II ou III dos carcinomas de células renais. Os testes de quimioterapia ou imunoterapia adjuvante sistêmica foram decepcionantes, embora a inibição da tirosina quinase (ver abaixo) ainda não tenha sido avaliada. Diversos testes randomizados envolvendo a ação do inibidor do VEGF e do inibidor do mTOR em pacientes com doença de alto risco ainda se encontram em curso.

 

Carcinomas de Células Renais de Estágio IV

De maneira geral, o resultado de pacientes com carcinomas de células renais (CCRs) metastáticos de estágio IV é muito fraco, tendo em vista que, usualmente, esses CCRs são resistentes à quimioterapia.⁶⁹ A maior parte dos estudos clínicos mais antigos apresentou taxas de resposta abaixo de 6%. Os registros indicam que infusões contínuas de floxuridina produziram taxas de resposta de 14 a 27%, embora geralmente as respostas tenham sido parciais e de curto prazo de duração. Alguns investigadores da Universidade de Chicago publicaram dados provocativos sugerindo que a combinação semanal de gencitabina e a infusão contínua de fluorouracil poderá produzir remissões sustentadas em até 10% dos casos,⁸⁸ embora esses dados ainda não tenham sido confirmados. Em muitos casos de remissões relatadas, a existência de doença metastática autêntica não foi confirmada histologicamente antes da aplicação da quimioterapia. Essa confirmação é importante, tendo em vista a possibilidade de encontrar reações granulomatosas nos pulmões e nos linfonodos de pacientes com CCRs supostamente metastáticos.

Recomenda-se a aplicação de intervenção cirúrgica em pacientes com lesões metastáticas solitárias passíveis de ressecção. A radioterapia é uma opção que poderá ser usada para atenuar os sintomas de metástases para os ossos ou para o cérebro ou de metástases que causam compressão na medula espinhal.

A literatura registra casos de regressão espontânea de doenças metastáticas produzidas por carcinomas de células renais, cuja incidência varia de 0,8 a 3%. Os relatos de regressão espontânea se referem a sítios metastáticos como cérebro, ossos, linfonodos regionais e distantes, fígado e, com mais frequência, os pulmões. Há documentações ocasionais do desaparecimento completo e durável desses tumores. O mecanismo desse fenômeno é desconhecido, embora tenha sido atribuído a fatores imunológicos associados à redução do volume tumoral. Em muitas situações, a regressão espontânea ocorreu em metástases presumidas que não haviam sido confirmadas por biópsias e, provavelmente, na realidade elas tenham sido granulomas reativos. Muitas das regressões espontâneas ocorreram depois da remoção cirúrgica de tumores primários, porém, em face da raridade relativa desse fenômeno, não se recomenda a execução de nefrectomia rotineira em pacientes com carcinomas de células renais de estágio IV com o simples propósito de atingir regressões espontâneas. Em vez disso, a nefrectomia é uma opção a ser utilizada apenas para atenuação de sintomas locais como dor e hematúria ou talvez como assistência ao impacto de imunoterapias.

Em estudos multicêntricos de pacientes com CCRs em estado avançado observou-se que a nefrectomia mais imunoterapia sistêmica com interferon oferece benefícios significativos na sobrevida sob o ponto de vista estatístico em comparação com a imunoterapia isoladamente.^89,90 Embora a diferença não tenha sido expressiva, a ordem de magnitude se assemelha à diferença entre MVAC e a cisplatina como agente único no Intergroup Advanced Bladder Cancer Study,^43,44 teste que levou ao estabelecimento da MVAC como padrão de tratamento de câncer metastático de bexiga. Além disso, as caudas das curvas de sobrevida eram estatisticamente diferentes. Entretanto, os críticos sugeriram que os resultados no braço da combinação de nefrectomia e imunoterapia eram equivalentes aos resultados registrados em testes com terapias de modalidade única que haviam sido feitos na Europa e que seria necessário tomar muita cautela ao interpretar esses dados neste estágio inicial. Embora esta crítica seja razoável, a realidade é que esses testes eram randomizados e muito bem estruturados e cuja comparação refletia coortes randomizadas. Portanto, havia uma probabilidade menor de que esses testes fossem sujeitos a várias tendenciosidades seletivas de comparações históricas e não randomizadas. Consequentemente, parece razoável avaliar a combinação de nefrectomia e imunoterapia como um novo padrão de tratamento. Entretanto, ainda não está suficientemente evidente se este fato se aplica às combinações que envolvem a interleucina-2 (IL-2) e outras citocinas mais recentes. A seleção de pacientes adequados é extremamente importante para maximizar os benefícios da nefrectomia citorredutora. Os candidatos ideais incluem indivíduos que atendam aos seguintes critérios: (1) bom estado de desempenho; (2) tumor primário passível de ressecção representando a maior parte da carga tumoral; (3) evidências de doença extrarrenal com progressão rápida; e (4) nenhuma comorbidade médica proibitiva.

Antes da aprovação do sorafenibe e do sunitinibe pela FDA (em dezembro de 2005 e janeiro de 2006, respectivamente), o uso de modificadores de respostas biológicas como interferon-alfa e IL-2 era o padrão de tratamento à base de imunoterapia nos casos avançados de carcinomas de células renais. Diversos testes avaliaram programas alternativos para aumentar a eficácia antitumoral da IL-2 ou para diminuir a toxicidade enquanto mantinha a atividade;^91-94 nenhum desses estudos registrou benefícios na sobrevida com administração de doses elevadas de IL-2. Na realidade, a taxa de resposta objetiva (ORR, do inglês objective response rate) e a sobrevida sem progressão (SSP) com alta dose de IL-2 versus baixa dose de IL-2 ou a combinação de baixa dose de IL-2 e interferon-alfa são bastante parecidas. Enquanto a ORR em relação à alta dose de IL-2 esteja na faixa de 20 a 25%, com apenas 5 a 7% de pacientes apresentando respostas completas e duráveis, a ORR com baixa dose de citocinas varia de 15 a 22%, com poucas respostas completas.^84,85 A seleção apropriada de pacientes minimiza a ocorrência de efeitos colaterais potenciais, tendo em vista que os pacientes que recebem altas doses de IL-2 têm grande risco de desenvolver a síndrome do vazamento capilar, que pode causar hipotensão, arritmias cardíacas, acidose metabólica, insuficiência renal e choque. Outras toxicidades documentadas com altas doses de IL-2 incluem febre, náusea, vômito, erupção cutânea e, em casos raros, alucinações e psicose.⁹¹ Medidas de suporte como uso de vasopressores e monitoramento em unidades de terapia intensiva são bastante comuns.

Estudos adicionais investigaram o benefício da administração de baixas doses de interferon alfa em pacientes com CCR em estado avançado. Estudos randomizados de pequeno porte realizados na Europa demonstraram que a sobrevida melhorou com o interferon alfa em comparação com o acetato de megestrol ou com a quimioterapia à base de vincristina.^95,96 Entretanto, a taxa de resposta objetiva e a sobrevida sem progressão permaneceram bastante baixas, ou seja, 10 a 20% e 5,5 meses, respectivamente.⁹⁷ De maneira geral, os especialistas acreditam que o uso de citocinas esteja associado a melhores resultados,⁹⁸ embora a maior parte dos dados disponíveis possivelmente esteja sujeito às limitações da tendenciosidade seletiva nos casos mais importantes.

Aparentemente, os fatores imunológicos influenciam a sobrevida de longo prazo em pacientes com CCR em estado avançado. Com embasamento em estudos que mostram que o transplante alogênico de células-tronco poderá induzir enxerto curativo versus reações leucêmicas em algumas malignidades hematológicas, o transplante alogênico não mieloablativo de células-tronco do sangue foi usado com algum sucesso em casos avançados de CCR.⁹⁹ Embora a seleção de casos muito graves seja uma característica da aplicação desse tipo de estratégia, a doença de enxerto versus doença de hospedeiro é um problema da mais alta relevância.¹⁰⁰

 

Terapias em Evolução para Carcinomas de Células Renais em Estado Avançado

A melhor compreensão da biologia molecular dos carcinomas de células renais (CCRs), assim como a importância e a superexpressão do VEGF nesse tipo de doença, levou ao desenvolvimento de várias estratégias terapêuticas novas [ver a Tabela 4]. Essas estratégias têm como alvo a rota sinalizadora do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF, do inglês vascular endothelial growth fator), que promove angiogênese e é crítico para o crescimento, proliferação e metástase de tumores [ver a Figura 5].

O medicamento bevacizumabe, um anticorpo monoclonal humano recombinante que liga e neutraliza todas as isoformas biologicamente ativas do VEGF, foi o primeiro agente com alvo no VEGF que demonstrou atividade antitumoral nos casos avançados de carcinomas de células renais. Em um teste randomizado realizado com pacientes com CCR avançado refratário às citocinas observou-se que houve um aumento de quatro vezes no tempo de progressão da doença com altas doses de bevacizumabe (administração intravenosa de 10 mg/kg a cada 2 semanas) em comparação com placebo.¹⁰¹ Além disso, houve quatro respostas parciais em pacientes que haviam recebido altas doses de bevacizumabe, ao passo que não foi observada nenhuma resposta no grupo de placebo. Da mesma forma, um teste randomizado de fase II, que avaliou a combinação de erlotinibe e bevacizumabe ou bevacizumabe e placebo em pacientes com CCR avançado que não haviam sido tratados, demonstrou que a adição de um inibidor do receptor do fator de crescimento epidérmico ao bevacizumabe não se traduz em melhores resultados clínicos. A sobrevida sem progressão mediana deste estudo era de 9 meses. Da mesma forma, a taxa de resposta objetiva de pacientes que foram tratados com bevacizumabe era de 13 a 14%, sendo que mais de 65% atingiram o estado de doença estável nos termos do Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST).¹⁰²

A adição de bevacizumabe à terapia padrão à base de citocinas com interferon alfa foi avaliada em dois testes randomizados separados de fase III, fato que levou a FDA a aprovar o uso de bevacizumabe em casos avançados de carcinomas de células renais.^103,104

 

Tabela 4: Atividade Clínica de Agentes-Alvo Novos Selecionados em Casos Avançados de Carcinoma de Células Renais
Estudo	Agente	Alvo	Desenho do Teste (Número de Pacientes)	Terapia Anterior	Taxa de Resposta Objetiva (%)	Tempo para a Progressão (meses)
Yang et al101	Bevacizumabe	VEGF (ligante)	Fase II randomizada (116)	Citocinas	10l’	4,8
Bukowski et al102	Bevacizumabe	VEGF (ligante)	Fase II randomizada (150)	Nenhuma	13,7l?	8,5
Motzer et al106	Sunitinibe	VEGF-R	Fase II de braço único (63, 106)	Citocinas	40?	8,2
					34?	8,3
Motzer et al107	Sunitinibe	VEGF-R	Fase randomizada III vs IFN (750)	Nenhuma	37?	11,1 vs 5
Escudier et al110	Sorafenibe	VEGF-R e Raf	Fase randomizada III vs placebo (903)	Várias	2?	5,5 vs 2,8 (p=0,000001)
Hudes et al111	Tensirolimo	mTOR	Fase randomizada III vs IFN vs tensirolimo  + IFN (626)	Nenhuma*	9?	3,7 vs 1,9 (IFN) (p=0,0001)

IFN = interferon alfa 2b; mTOR = alvo da rapamicina em mamíferos; Raf = rota Raf da quinase; VEGF = fator de crescimento do endotélio vascular; VEGF-R = receptor do fator de crescimento do endotélio vascular.

*Estudo conduzido em pacientes de baixo risco.

? Critérios da Organização Mundial da Saúde.

? Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)

 

Embora não se tenha conseguido nenhuma melhora na sobrevida com esta combinação, ambos os estudos demonstraram que houve uma melhora significativa na sobrevida sem progressão mediana e na taxa de resposta objetiva. Nesse regime, a contribuição do interferon no efeito antitumoral não está muito evidente nos dias atuais, considerando que nenhum deles tinha um braço da monoterapia com bevacizumabe, o que impediu a avaliação da relação entre risco e benefício com a adição de citocinas.

 

 

Figura 5: Mecanismos de atividade de agentes selecionados que têm como alvo o fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF).⁵⁷ O VEGF liga-se ao bevacizumabe e impede sua ligação com o receptor do VEGF tipo 2 (VEGFR-2). O sunitinibe e o sorafenibe inibem a fosforilação do VEGFR-2, que é crítico para a função receptora; além disso, o sorafenibe inibe a enzima quinase Raf, que está envolvida em uma das rotas intracelulares que é ativada após a ligação com o VEGF. Erk (extracelular receptor quinase) = receptor quinase extracelular; MEK (mitogen and extracellular quinase) = mitogênio e quinase extracelular; p38MAPK (p38 mitogen activated protein kinase) = proteína quinase ativada pelo mitogênio p38; PI3K (phosphoinositide e-kinase) = fosfoinositida 3-quinase; PBK (protein kinase B) = proteína quinase B.

 

Da mesma forma, ainda não se conhece a dose apropriada de interferon alfa com bevacizumabe.

Uma abordagem alternativa à inibição do VEGF envolve os inibidores de tirosina quinase de moléculas pequenas. Esses agentes inibem diversos receptores na superfamília dividida no domínio da quinase do receptor de tirosina quinases, incluindo o VEGFR e o receptor do fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGFR, do inglês platelet-derived growth factor receptor). O sunitinibe se tornou a terapia padrão para o tratamento de primeira linha de CCR em estado avançado, com embasamento em dois estudos de fase II envolvendo pacientes com doença refratária às citocinas^105,106 e em um teste randomizado de fase III subsequente contra o interferon alfa que demonstrou uma melhora na sobrevida sem progressão na taxa de resposta objetiva mediana em comparação com o interferon alfa.¹⁰⁷ Um teste recente de fase III randomizado, controlado por placebo e duplo-cego, que avaliou a eficácia e a segurança de um único agente, o pazopanibe, em pacientes com carcinoma de células renais metastático e refratário às citocinas e que não haviam feito nenhum tratamento, levou a FDA a aprovar este composto para uso em CCR em estado avançado.¹⁰⁸ Observou-se uma melhora significativa na sobrevida sem progressão na taxa de resposta objetiva em pacientes que haviam sido tratados com pazopanibe.

Embora tenha sido inicialmente concebido como inibidor do Raf-1, o sorafenibe não inibe o VEGFR e o PDGFR. Após a demonstração do impacto biológico do sorafenibe em um teste de fase II,¹⁰⁹ um teste randomizado de fase III mostrou que 80% dos pacientes que haviam sido tratados com sorafenibe apresentaram sobrevida sem progressão (SSP) por um período de tempo mediano de 24 semanas, em comparação com uma taxa de SSP de 55% e uma duração de 12 semanas com placebo; as taxas de resposta objetiva (ORR) foram de 2% no braço de sorafenibe e de 0% no braço de placebo.¹¹⁰ O tensirolimo, um inibidor do mTOR, passou a integrar o arcabouço contra CCR em estado avançado. Um teste randomizado envolvendo pacientes com doença em estado avançado e com múltiplos fatores prognósticos adversos mostrou uma pequena melhora, porém significativa, sob o ponto de vista estatístico, na sobrevida como único agente, em comparação com o interferon alfa (10,9 meses versus 7,3 meses).¹¹¹ O tensirolimo foi aprovado em maio de  2007 pela FDA para tratamento de CCR em estado avançado. Uma classe semelhante de agentes, o everolimo, se tornou recentemente o novo padrão terapêutico no tratamento de segunda linha de pacientes com CCR em estado avançado que não tiveram sucesso ou que eram intolerantes ao tratamento de linha de frente com sunitinibe ou sorafenibe.¹¹²

Embora a terapia com alvo no VEGF tenha indubitavelmente revolucionado o tratamento de carcinomas de células renais (CCRs), ainda falta muito para atingir respostas completas e duráveis na grande maioria de pacientes. Portanto, abordagens multidisciplinares ainda são indispensáveis no tratamento de pacientes com CCRs metastáticos. Nenhuma terapia simples poderá ser considerada como tratamento padrão nesse grupo desafiador de pacientes. Pelo contrário, os pacientes deverão ser orientados sobre as características da doença (p.ex., histologia, estadiamento, critérios de risco, terapia anterior) e seu impacto na seleção do tratamento, no prognóstico e no resultado. A individualização terapêutica se fundamenta nessas características, sendo que a discussão concisa a respeito do perfil da relação risco e benefício de cada novo agente terapêutico e o momento exato de iniciar a terapia sistêmica devem ser o primeiro passo antes da seleção de uma terapia específica.

Em que pesem os avanços clínicos mais recentes no tratamento de CCR em estado avançado, a cura ainda permanece imprecisa no sentido em que esses agentes (à exceção de doses elevadas de IL-2) aparentemente produzem respostas completas e duráveis. Além disso, as toxicidades causadas por doses elevadas de IL-2 não são triviais e poderão superar os benefícios clínicos, que são observados em apenas um pequeno percentual de pacientes. Da mesma forma, os efeitos colaterais dos agentes que têm o VEGF e o mTOR como alvos são bastante significativos, em especial levando-se em consideração que a maior parte dos pacientes que responde à terapia é obrigada a continuar o tratamento indefinidamente. A ausência de melhora na sobrevida global observada em estudos de fase III deve ser interpretada com muita cautela, tendo em vista que essa descoberta é o reflexo das alterações recentes no paradigma de tratamento dessa doença em que, no momento da progressão, a maior parte dos pacientes continua recebendo terapias múltiplas subsequentes, obscurecendo potencialmente o impacto na sobrevida das terapias simples contempladas nos testes de fase III. A necessidade de investigações adicionais sobre a relação entre magnitude e duração de respostas objetivas, progressão da doença e sobrevida total ainda é um fator crítico. Além disso, o surgimento simultâneo de diversos agentes ativos em casos de CCR levanta muitas questões importantes sobre fatores como seleção de agentes, razão entre risco e benefício de terapia de combinação versus monoterapia, e momento e utilidade em casos de doença refratária; essas perguntas precisam ser feitas nos testes prospectivos.¹¹³

 

      Tumores de Células Germinativas nos Testículos

O gerenciamento de tumores metastáticos de células germinativas testiculares se transformou em um dos paradigmas de tratamentos bem sucedidos de câncer, refletindo o progresso no desenvolvimento da quimioterapia e o aprimoramento na compreensão dos princípios da biologia tumoral e a importância do gerenciamento multidisciplinar.¹¹⁴ O conhecimento mais profundo dos fatores de risco permitiu que os oncologistas adequassem o tratamento ao nível de risco. Em resumo, o câncer testicular se tornou o modelo de uma neoplasia curável. Com o desenvolvimento da quimioterapia com base na cisplatina e da integração apropriada entre quimioterapia e cirurgia, é possível atingir taxas de cura próximas de 90% em pacientes com câncer testicular metastático de células germinativas. Levando-se em conta a descoberta de que algumas estratégias de tratamento estão associadas a efeitos tardios significativos, algumas modificações nos regimes padrão de tratamento estão sendo investigadas com muita cautela, no esforço de diminuir a ocorrência desses efeitos tardios.

 

Epidemiologia e Etiologia

Aparentemente está ocorrendo um aumento na frequência de câncer testicular na sociedade ocidental. No início do Século XX foram identificados cerca de dois ou três casos por 100.000 homens em cada ano. Nos dias atuais a incidência anual é de aproximadamente cinco a sete novos casos por 100.000 homens. Esse tipo de enfermidade acomete predominantemente homens brancos e não é comum na população negra e asiática. A etiologia é desconhecida, embora associações específicas tenham sido identificadas com torção testicular, infertilidade, histórico familiar de câncer testicular, carcinoma in situ (ou neoplasia intratubular de células germinativas), presença de alguma anormalidade específica no braço curto do cromossomo 12 e múltiplos nevos atípicos.^114-117 

Patogênese

A maior parte dos tumores de células germinativas surge a partir de tecidos derivados de células primordiais que se originam no interior das bordas genitais e, usualmente, migram para a linha média testicular.^114,118 Com menor frequência essas células migram para o retroperitônio, mediastino e região pineal; essas regiões são fontes de tumores de células germinativas extragonadais. Dois grandes grupos de tumores - tumores de células germinativas seminomatosos e não seminomatosos - são formados nesses sítios; esses dois grupos têm fontes comuns.^114,118 Nos testículos os tumores surgem a partir de lesões pré-malignas denominadas neoplasmas intratubulares de células germinativas.¹¹⁵ Menos de 5% dos cânceres testiculares consistem de linfomas e de tumores de células não germinativas.¹¹⁸ As diferentes rotas evolutivas desses tumores são especialmente importantes em relação às recorrências tardias (ver abaixo).

O tipo mais comum de seminoma, a variante clássica, consiste de células redondas ou poligonais uniformes com abundância de citoplasma e um nucléolo central.¹¹⁸ As descrições de variantes espermatocísticas e anaplásicas são menos comuns, embora seja importante observar que, eventualmente, a variante anaplásica representa um diagnóstico errôneo de tumor de células germinativas não seminomatoso (NSGCT, do inglês nonseminomatous germ cell tumor).¹¹⁹ Aproximadamente 30% dos seminomas incluem células sinciciotrofoblásticas gigantes; esta situação poderá produzir a proteína marcadora hCG. Identificou-se um subgrupo de seminomas que se assemelha, sob o ponto de vista morfológico, a uma variante sólida do carcinoma do seio endodérmico, com pior prognóstico em comparação com outros seminomas, nas situações em que forem tratados com radioterapia convencional ou com regimes quimioterápicos padrões.¹¹⁹ Os novos determinantes bioquímicos de resultado identificados em estudos sobre o genoma humano possivelmente expliquem as diferenças no histórico natural desses tumores – por exemplo, aberrações na expressão de c-kit ou de outros genes que regulam o ciclo celular.¹¹⁴

Os NSGCTs possuem vários subtipos histológicos: carcinoma embrionário, teratoma maduro e imaturo, tumor do saco vitelino (também conhecido por tumor do seio endodérmico) e coriocarcinomas.⁵⁹ Muitos NSGCTs incluem diversos desses elementos: a análise histológica pode mostrar também a presença de câncer não diferenciado, tecido trofoblástico e componentes variáveis de cartilagem, tecido glandular ou pelos.^114,118 Alguns elementos do NSGCT podem produzir hCG, enquanto que, classicamente, o tumor do seio endodérmico produz a-fetoproteínas (AFPs). Os carcinomas embrionários também podem produzir AFPs e possivelmente tenham alguma associação com a presença de hCG. A presença de AFP na circulação significa que algum tumor possui elementos não seminomatosos, mesmo que o tumor primário tenha sido diagnosticado como seminoma puro; este fato é uma indicação para tratar o paciente contra malignidades de células germinativas não seminomatosas.

Os seminomas e os NSGCTs têm muitas características em comum, incluindo idade jovem na apresentação; padrão ordenado de disseminação a partir dos testículos até os tecidos de suporte adjacentes ou no sentido do cordão espermático até os canais linfáticos regionais e distantes e, eventualmente, até os sítios viscerais através de metástases sanguíneas; e elaboração de marcadores tumorais.^114,118 Ambos possuem marcadores típicos no braço curto do cromossomo 12¹¹⁶ e estão associados à torção testicular, carcinoma in situ nos testículos,¹¹⁵ sendo que há uma associação inexplicável com a síndrome de nevos atípicos múltiplos.¹¹⁷ Ambos padrões histológicos foram ligados a um gene de suscetibilidade localizado no toXq27.¹²⁰ Os tumores de ambos os tipos são altamente sensíveis à quimioterapia.^121,122

Há diferenças importantes entre seminomas testiculares e NSGCTs. Nos casos de seminomas, a faixa etária na apresentação da doença é um pouco mais elevada, a prevalência de segundos tumores primários subsequentes é ligeiramente maior, e os padrões metastáticos são diferentes. Os seminomas têm radiossensibilidade acentuada, enquanto que os NSGCTs têm radiorresistência marcante. O ligante c-kit é expresso mais marcantemente nos seminomas, em comparação com os NSGCTs.¹²³ Acreditava-se anteriormente que os seminomas poderiam ser mais sensíveis do que os NSGCTs ao tratamento com moduladores desses ligantes, como o mesilato de imatinibe, embora isso aparentemente não seja verdade em relação aos moduladores atualmente disponíveis no mercado. Os seminomas extragonadais (disgerminomas) são sensíveis à quimioterapia e sua cura é relativamente fácil.^124,125 Por outro lado, os NSGCTs extragonadais apresentam taxas de recidiva muito mais elevadas e taxas de cura muito mais baixas do que seus equivalentes testiculares.^124,125 As razões para essas diferenças são desconhecidas, levando-se em consideração que os tumores testiculares e extragonadais compartilham virtualmente histologias e associações etiológicas idênticas e têm padrões disseminatórios semelhantes.

 

Diagnóstico

Descobertas Clínicas

O câncer testicular primário geralmente se apresenta como um aumento dolorido no volume dos testículos que, com frequência, é observado no autoexame. Entretanto, a despeito da defesa popular em prol do autoexame testicular (AET), não existem dados de testes randomizados que comprovem que os programas de AET melhorem a sobrevida dos pacientes nos casos de câncer testicular. A eventual presença de dor localizada geralmente está associada a hemorragias no interior do tumor.¹²⁶ Ocasionalmente, tumores de grandes proporções poderão arrastar o cordão espermático e provocar dor referida na região do flanco; portanto, esse tipo de sintoma não indica necessariamente a presença de metástases em linfonodos retroperitoneais. O envolvimento dos linfonodos não é comum a menos que o paciente já tenha se submetido a alguma cirurgia para torção testicular, ou tenha sofrido alguma violação escrotal como parte da abordagem inicial ao tumor primário (erro crucial de gerenciamento). Classicamente, a drenagem linfática dos testículos segue uma rota que leva aos nodos que se localizam no nível dos hilos renais ipsilaterais.¹²⁷ A disseminação linfática contralateral não é comum no lado esquerdo na ausência de tumores muito volumosos, embora, às vezes, ocorra no lado direito. Os sintomas de tumores mestastáticos de células germinativas são proteiformes e dependem dos sítios de envolvimento.¹²⁸ Com frequência, a disseminação mestastática ocorre primeiramente nos sítios de linfonodos retroperitoneais que, possivelmente, resulta em dor lombar ou em dor na região central ou inferior do abdome. Ocasionalmente, a obstrução ureteral causada por metástases avançadas nos linfonodos poderá provocar cólica renal. A fossa supraclavicular esquerda é um sítio relativamente comum de disseminação. As metástases pulmonares podem ser assintomáticas ou, caso sejam extensivas, podem estar associadas a condições como dispneia, tosse, hemoptise ou dor torácica. Embora não sejam comuns, as metástases cerebrais poderão se apresentar como cefaleia, confusão, demência ou síndromes neurológicas focais e, eventualmente, são detectadas nos exames rotineiros completos para fins de determinação de fases.¹²⁹ O envolvimento do fígado e dos ossos, embora tenha sido observado no passado com bastante frequência, nos dias atuais é distintamente incomum no momento da apresentação da doença, embora possa estar associado a recidivas. O coriocarcinoma não poderá ser considerado como subtipo histológico mais provável nas situações em que essas características forem observadas na apresentação. Entretanto, ocasionalmente, os seminomas geram metástases para os ossos.

Os tumores de células germinativas possivelmente estejam associados a sintomas não específicos ou constitucionais, incluindo fraqueza, sudorese, febre, indisposição e astenia, em especial nos casos de doença em estado avançado. A ginecomastia poderá sinalizar a presença de câncer testicular que, usualmente, está associado a níveis circulatórios elevados de hCG; curiosamente, às vezes, essa condição, após a conclusão de alguma terapia, reflete apenas a ocorrência de alterações no meio hormonal, e não sinaliza necessariamente a ocorrência de recidiva.

A apresentação dos tumores de células germinativas extragonadais se assemelha à apresentação dos tumores gonadais, embora seja mais fortemente influenciado pelo sítio de origem. Por exemplo, os tumores de células germinativas pineais possivelmente estejam associados a condições como cefaleia, confusão, alterações visuais, síndromes semelhantes a acidente vascular cefálico e outras apresentações neurológicas que envolvem o sítio de envolvimento intracraniano. A apresentação dos tumores de células germinativas retroperitoneais é idêntica à dos tumores testiculares com metástases retroperitoneais, sendo que única diferença é que os tumores de células germinativas retroperitoneais não têm um tumor testicular primário óbvio. Os tumores de células germinativas mediastinais geralmente estão associados a condições como dispneia, tosse, dor torácica ou dor lombar e, eventualmente, à síndrome da veia cava superior. Em geral, o NSGCT mediastinal está associado a metástases no momento da apresentação; os sintomas refletem os sítios de envolvimento.

Cabe observar que o diagnóstico de câncer testicular geralmente sofre algum retardo por causa de fatores relacionados aos pacientes e aos médicos e, sabidamente, esse fato se correlaciona com doença mais avançada na apresentação. Na fase inicial até um terço dos cânceres testiculares são diagnosticados erroneamente como epididimite ou outras condições, sendo que os pacientes que se apresentam com ginecomastia ou com uma massa cervical podem se submeter a um diagnóstico ou a procedimentos terapêuticos desnecessários antes que seja feito o diagnóstico correto. O diagnóstico de câncer testicular deve ser considerado em qualquer homem jovem com uma massa mediastinal ou retroperitoneal na linha média, mesmo nos casos de exames testiculares normais.

 

Testes Laboratoriais

O uso de técnicas de geração de imagens na avaliação inicial da extensão da doença e na avaliação serial (juntamente com exames físicos repetidos) facilita o monitoramento da eficácia do tratamento. As radiografias simples e as tomografias computadorizadas (TCs) são as modalidades-padrão; a TC substituiu a linfangiografia.¹³⁰ A RM é mais eficaz do que a TC para estudos de metástases cerebrais. Apesar das evidências preliminares de que a tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PET, do inglês positron emission computed tomography) com fluorodesoxiglicose marcada possa ser útil na avaliação de câncer residual viável depois de quimioterapia para tratamento de tumores metastáticos de células germinativas (em especial seminomas avançados), essa tecnologia ainda não conquistou um lugar definitivo no processo de gerenciamento por causa de relatos conflitantes sobre especificidade e sensibilidade. Uma variável que causa bastante confusão é a absorção passiva da fluorodesoxiglicose por tecidos tumorais necróticos nos NSGCTs após uma quimioterapia bem sucedida.

A medição dos marcadores tumorais AFP e hCG em circulação é parte integrante do exame diagnóstico inicial e do monitoramento da terapia. Os primeiros espécimes deverão ser obtidos antes da orquiectomia radical. As a-fetoproteínas (AFPs) têm meia-vida normal de 5 a 7 dias e a meia-vida da gonadotrofina coriônica humana (hCG, do inglês human chorionic gonadotropin) varia de 24 a 36 horas.¹³¹ Qualquer falha na queda do nível do marcador em circulação, com base nos gradientes de meia-vida normal depois de uma orquiectomia, sugere a liberação continuada do marcador no sangue por alguma doença metastática oculta. Esses casos exigem investigação e tratamento adicionais. No caso de pacientes portadores de doença metastática, os níveis absolutos de marcadores tumorais no sangue são marcadores prognósticos independentes (ver abaixo). Durante a quimioterapia a liberação de marcadores por células cancerígenas agonizantes poderá resultar na elevação transitória dos níveis séricos do marcador tumoral; depois dessa elevação, os níveis declinam de acordo com os gradientes de meia-vida normal. Consequentemente, as medições seriais ajudam a confirmar se o paciente está respondendo adequadamente ao tratamento. Caso essas medições repetidas não sejam feitas durante a quimioterapia não será possível verificar a liberação do marcador e, consequentemente, o cálculo da meia-vida do marcador tumoral será incorreta; este fato sugere que há um declínio prolongado no marcador tumoral, implicando incorretamente na presença de doença resistente. Outro importante marcador tumoral, porém inespecífico, é a lactato desidrogenase (LDH, do inglês lactate dehydrogenase). Embora os níveis de LDH sejam elevados em muitas condições, benignas e malignas, níveis dez ou mais vezes mais elevados em relação ao limite superior do nível normal estão associados a resultados significativamente piores com a quimioterapia padrão (ver abaixo).

 

Determinação de Fases

A extensão do câncer de células germinativas é classificada de acordo com sistemas padronizados de determinação de fases com fundamento na avaliação patológica do espécime de orquiectomia para a extensão do tumor, imagens não invasivas e dissecção de linfonodos retroperitoneais (DLNRP), isoladamente ou em combinação. Os regimes de determinação de fases são métodos de imagens não invasivos e DLNPR em alguns casos de NSGCT. Em anos mais recentes, as classificações europeias e norte-americanas de câncer testicular se tornaram muito semelhantes [ver a Tabela 5], sendo que vale a pena observar que não houve nenhuma modificação na classificação na edição mais recente do sistema AJCC.¹³² Os níveis séricos pós-orquiectomia dos marcadores tumorais AFP, hCG e LDH se tornaram importantes no processo de classificação de doenças de baixo grau. A introdução do estágio I_s foi uma das modificações feitas na última década, como uma categoria aplicável aos casos de NSGCT, em que não há evidências de disseminação, porém em que os pacientes apresentam elevação persistente nos níveis pós-orquiectomia de AFP ou  hCG. De maneira geral, esses pacientes são tratados da mesma forma que pacientes com doença em estágio avançado com base no pressuposto de que essas elevações nos níveis dos marcadores resultam de metástases ocultas.

 

Tabela 5: Classificação por Estágios de Câncer Testicular
Envolvimento Clínico	Sistema de Classificação
	Royal Marsden*122	Norte Americano Convencional	AJCC 2010132
Apenas os testículos	I	A	I
Nodos abdominais	II	B	IIA-IIC
Mediastino/supradiafragmático	III	C	IIIA
Metástases viscerais	IV	C	IIIA-IIC

AJCC = American Joint Commission on Cancer.

*O sistema Royal Marsden possui também subclassificações (A, B, C) que dependem da extensão da doença.

 

Nos casos de doença avançada ou metastática os níveis dos marcadores tumorais e os sítios de envolvimento contribuem para o estágio da doença, que se correlaciona com taxas de sobrevida de 5 anos em resposta à quimioterapia.

 

Gerenciamento

Doença de Estágio I

Um dos temas mais controversos no gerenciamento de tumores de células germinativas é o tratamento de pacientes que se apresentam sem evidências de doença metastática (estágio clínico I). Neste grupo, aproximadamente 65 a 75% de pacientes com NSGCT e 80 a 85% de pacientes com seminoma são curados com orquiectomia. Consequentemente, qualquer tratamento adicional expõe a maior parte dos pacientes a toxicidades relacionadas a tratamentos desnecessários. O aprimoramento tecnológico na imagiologia médica não diminuiu a proporção de pacientes com metástases ocultas no momento da apresentação; consequentemente, os números para subestadiamento clínico permanecem constantes desde 1985.

O potencial de recorrência dos cânceres testiculares de estágio I é indicado por fatores prognósticos adversos, incluindo extensão local no cordão espermático e nas estruturas adjacentes, histologia não diferenciada (i.e., carcinoma embrionário) e invasão vascular e linfática.^133,134 Além disso, a incapacidade dos marcadores tumorais de se normalizarem adequadamente está associada à elevação no risco de recidiva¹³³, além de ser uma indicação para dissecção de linfonodos retroperitoneais (DLNRP) ou quimioterapia. Alguns especialistas sugerem que a presença de coriocarcinoma seja um determinante prognóstico adverso, embora algumas análises multivariadas não tenham conseguido dar suporte a essa teoria por causa do pequeno número de casos e da associação significativa com outros fatores, tais como envolvimento do cordão e incapacidade de normalização dos níveis de hCG.

Tradicionalmente, o gerenciamento de NSGCT de estágio I é feito com orquiectomia inguinal, seguida por DLNRP. A dissecção de linfonodos retroperitoneais contribui para a cura em aproximadamente dois terços de pacientes com doença retroperitoneal, incluindo até 90% de indivíduos com doença limitada (nodos < 2 cm, com envolvimento de 5 ou menos nodos).^135,136 Quase todos os pacientes que apresentarem recidiva subsequente poderão ser curados com quimioterapia, sendo que as taxas de sobrevida superam 90 a 95%.^135,136 A DLNRP está associada a uma mortalidade perioperatória rara, sendo que o risco de complicações graves no longo prazo é inferior a 10% nos casos em que for executada por cirurgiões experientes. No longo prazo as sequelas da dissecção de linfonodos retroperitoneais incluem cicatriz na linha média, risco de 1% de obstrução no intestino delgado, e disfunção ejaculatória resultante de alguma lesão nas fibras simpáticas pós-ganglionais de T12 a L3 e no plexo hipogástrico. O desenvolvimento de técnicas que preservam os nervos, aplicáveis mais em DLNRP adjuvante depois de orquiectomia, diminuiu a taxa de disfunção ejaculatória em torno de 5% ou menos.¹³⁷ A radioterapia adjuvante deixou de ser aplicada porque não aumenta o tempo de sobrevida depois de orquiectomia para NSGCT de estágio I.¹³⁸

Nos dias atuais, como alternativa, em muitos centros a orquiectomia para NSGCT de estágio I é seguida de vigilância ativa ao invés de radioterapia. No caso de pacientes com fatores de risco mais relevantes e com confirmação de resultados normais na imagiologia, a taxa de recidiva varia entre 20 e 25% depois da aplicação de orquiectomia isoladamente. Consequentemente, a vigilância ativa deve evitar que em torno de 75% dos pacientes tenham de se submeter a terapias adjuvantes desnecessárias (dissecção de linfonodos retroperitoneais ou radioterapia).¹³⁹ A contrapartida é que, porque o risco de recidiva é mais elevado com a vigilância do que depois de DLNRP, poucos pacientes fazem cirurgia abdominal extensiva embora, por outro lado, mais pacientes precisem fazer quimioterapia subsequente.

O risco mais importante associado à vigilância ativa envolve falta de regularidade, ou seja, pacientes que não seguem os programas de acompanhamento ou médicos inexperientes ou que não estejam suficientemente familiarizados com as exigências de programas rigorosos de acompanhamento. Em qualquer uma dessas situações, os pacientes que têm recidivas possivelmente se apresentem com doença em estado muito avançado com pouco potencial de cura.

Não existe programa de acompanhamento exclusivo comprovado que possa ser considerado ideal. Entretanto, todas as abordagens bem sucedidas incluem diagnóstico inicial meticuloso, exame médico completo e acompanhamento de rotina bem estruturado, com avaliação serial do estado clínico e dos níveis dos marcadores tumorais e varreduras por TC e radiografias torácicas [ver a Tabela 6]. Levando-se em consideração que a maior parte das recidivas ocorre durante os primeiros dois anos, os estudos de imagens e os testes de vigilância são intensos no período de 0 a 2 anos, sendo que os testes são menos frequentes no período de 3 a 5 anos.¹⁴⁰ O risco de recidivas tardias torna obrigatória a vigilância depois de 5 anos. Na maioria dos centros os pacientes são observados em intervalos de 2 a 3 meses no primeiro ano; em intervalos de 3 a 4 meses no segundo ano; em intervalos de 6 meses no período entre o terceiro e quinto ano; e anualmente a partir de então. Na maior parte das visitas clínicas as medições dos marcadores tumorais e as radiografias torácicas ainda são necessárias. As taxas de cura variam de 90 a 95% ou mais com a vigilância ativa nos centros com médicos experientes na condução de programas de vigilância e que tenham políticas claras para seleção e acompanhamento de pacientes.^139,141 Ocasionalmente, os pacientes têm recidivas impossíveis de receber tratamento terapêutico e, em raras ocasiões, apresentam complicações relacionadas à quimioterapia, tais como leucemia, por exemplo.¹⁴² Todavia, as taxas de cura com dissecção de linfonodos retroperitoneais (DLNRP) adjuvante e protocolos radioterápicos também não atingem o nível de 100%, de modo que a vigilância ativa ainda é uma opção razoável. No processo de escolha entre vigilância ativa e terapia adjuvante é importante que o médico explique detalhadamente as várias opções e envolva o paciente no processo decisório.

Uma inovação mais recente, que encaramos com alguma preocupação, é a aplicação de quimioterapia adjuvante, tipicamente com dois ciclos de cisplatina (platina), etoposida e beomicina (PEB), como alternativa à DLNRP, em doença de risco elevado de estágio I (indicada por estágio T avançado, coriocarcinoma ou invasão linfovascular), especialmente na Europa. Os relatos iniciais sugeriam taxas de cura total e de cura sem recidiva,¹⁴³ porém a segurança dessa abordagem não foi validada ao longo do tempo, principalmente no contexto de efeitos tardios. Da mesma forma como ocorre com a DLNRP, a aplicação de quimioterapia para melhorar os resultados em uma pequena proporção de pacientes em situação de risco expõe a maior parte dos indivíduos aos riscos de toxicidade precoce ou tardia. Não consideramos esta alternativa como padrão de tratamento na América do Norte.

Por várias décadas o tratamento padrão de seminoma de estágio I depois de orquiectomia foi a radioterapia adjuvante no retroperitôneo e nos nodos pélvicos ipsilaterais.^144,145 A sobrevida no longo prazo específica para câncer foi superior a 95% com esse tipo de abordagem, cujas recidivas foram inferiores a 5%. A maior parte dos pacientes apresentou reações agudas, incluindo náusea transitória e, ocasionalmente, diarreia. Há registros de toxicidade gastrointestinal moderada e grave – moderada em 5% de pacientes e grave em menos de 2% - que se manifesta com mais frequência como dispepsia ou doença ulcerosa péptica (DUP). A toxicidade gastrointestinal ocorre predominantemente no limite mais elevado da faixa normal de dosagem de 25 a 35 Gy. Apesar de proteger os testículos contralaterais, a oligospermia também é uma complicação reconhecida. Além disso, ocasionalmente a ocorrência de secundas malignidades talvez esteja associada a esse tipo de tratamento.¹⁴⁵

As doses e os tipos de radiação foram modificados para limitar a dose e a extensão da exposição na tentativa de diminuir a toxicidade. Até o presente momento os resultados obtidos sugerem taxas equivalentes de recidiva, embora os tipos limitados aos nodos para-aórticos estejam associados a taxas de recidiva mais elevadas na região pélvica, indicando a necessidade de quimioterapia. Ainda não existem dados robustos de sobrevida no longo prazo. Em analogia ao NSGCT de estágio I, a vigilância ativa foi outra abordagem aos seminomas de estágio I, com acompanhamento não invasivo rigoroso ao invés de radioterapia adjuvante. Aparentemente, o padrão de recidiva é um pouco diferente do padrão observado nos casos de NSGCT, com uma maior proporção de recidivas depois de 3 anos, embora a sobrevida pareça ser semelhante.¹⁴⁶

 

Tabela 6: Programas de Vigilância Ativa de Tumores de Células Germinativas Não Seminomatosas para o Estágio A (ou I)186
Anos Após a Orquiectomia Inguinal	Teste	Programa Anual
		Hospital Royal Marsden	Memorial Sloan-Kettering	Universidade do Sul da Califórnia	Hospital Charing Cross	Hospital Princess Margareth
1	H&P	12	12	8-12	12	12
	Marcadores tumorais	12	12	8-12	25	12
	Radiografia torácica (varredura por TC)	6 (4)	12 (*)	6 (1†)	12 (4)	12 (1)
	TC do abdome e pelve	4	5	4-5	4	4
2-3	H&P	6	6,4	4	6,4	6,4
	Marcadores tumorais	6	6,4	4	12,6	6,4
	Radiografia torácica	6	6,4	4	6,4	6,4
	TC do abdome e pelve	1	3,2	2-3	6,6 (seminoma)	3,0
4-5	H&P	2?	3,2	2-3	2-4	3,2
	Marcadores tumorais	2?	3,2	2-3	2-4	3,2
	Radiografia torácica/TC do abdome e e pelve	2?/0	3,2/2	2-3/1-2	2-3	3,2/0

TC = tomografia computadorizada; H&P = histórico e exame físico.

Acompanhamento mais frequente e varreduras por TC são indicados para pacientes com seminoma depois de 3 anos por causa do risco de recidiva tardia.

*Indicada se for detectada alguma anormalidade na radiografia torácica.

† A TC torácica deverá ser repetida caso a varredura na linha de base for anormal.

 

A quimioterapia adjuvante à base de carboplatina foi investigada como outro tipo de radioterapia adjuvante. Um teste randomizado que fez a comparação entre o uso de uma dose única de carboplatina com um regime de 30 Gy de radioterapia para-aórtica revelou que houve uma sobrevida semelhante de 3 anos (96% versus 95%) e sobrevida global, com menos toxicidade aguda causada pela carboplatina.¹⁴⁷ Entretanto, tendo em vista o grande potencial para a ocorrência de segundas malignidades produzidas pela quimioterapia sistêmica, torna-se necessário fazer acompanhamento adicional para verificar o tempo de duração das taxas de cura e o risco de segundas malignidades tardias.

 

Metástases de Linfonodos com Diâmetro Igual ou Inferior a 5 cm

Há muitas controvérsias sobre o gerenciamento ideal de NSGCT de estágio II na fase inicial. O consenso geral é que a radioterapia não desempenha nenhum papel no processo. Entretanto, os defensores da dissecção de linfonodos retroperitoneais (DLNRP) acreditam que a cirurgia oferece tratamento diagnóstico e definitivo; esses especialistas afirmam que há um superestadiamento clínico em até 40% de casos e taxas de cura cirúrgica de até 50%, principalmente em pacientes que apresentam apenas evidências microscópicas de envolvimento dos linfonodos.^148,149 Com esse tipo de abordagem a quimioterapia poderá ser usada para salvamento na maior parte dos casos de recidiva. Muitos centros administram rotineiramente a quimioterapia adjuvante em pacientes com mais de cinco nodos que contenham tumor.

Uma das abordagens alternativas é oferecer para esses pacientes quimioterapia citotóxica de primeira linha; essa abordagem produziu taxas de cura de quase 100% no caso de pacientes com metástases de pequeno volume limitadas aos nodos retroperitoneais.^150,151 As desvantagens de cada abordagem são morbidades causadas pela cirurgia e, nos casos de quimioterapia, a toxicidade aguda e o potencial para complicações tardias. Nenhum teste randomizado chegou a fazer a comparação entre cirurgia e quimioterapia em doenças de estágio II de pequeno volume. Um teste randomizado que comparou quimioterapia adjuvante com observação em conjunto com quimioterapia de salvamento em pacientes com NSGCT de estágio II à época da recidiva não apresentou nenhuma diferença significativa nos resultados sob o ponto de vista estatístico .¹⁵² Nos casos de pacientes que foram tratados com quimioterapia, em especial no contexto de tumores com presença conhecida de teratoma, há uma chance elevada de recidiva tardia que, com frequência, não é tratável. Levando-se em consideração a falta de dados que deem suporte a qualquer uma dessas abordagens, geralmente a escolha do tratamento é determinada pelas tendências dos médicos e pelas preferências dos pacientes, embora seja imprescindível incluir médicos altamente capacitados no gerenciamento desse tipo de problema no processo decisório e que tenham conhecimento sobre os riscos e benefícios de cada abordagem.

Outro tema controverso é o gerenciamento de pacientes portadores de doença apenas com marcadores (i.e., pacientes que não apresentam nenhuma evidência de linfonodos específicos ou de outras metástases, porém que tenham elevações persistentes nos níveis de marcadores séricos depois de uma orquiectomia). Em alguns casos talvez a dissecção de linfonodos retroperitoneais (DLNRP) revele o envolvimento de linfonodos ocultos levando à cura pelo menos a metade dos casos; entretanto, ao final, 50% de pacientes que se submetem à cirurgia precisam fazer quimioterapia. Da mesma forma como ocorre nos casos de metástases nodais de pequeno volume, as taxas de cura com a quimioterapia citotóxica chegam a atingir quase 100%, em que pese o risco de toxicidade adicional tardia em comparação com a cirurgia isoladamente.

De maneira geral, em pacientes com seminoma e evidências de envolvimento de linfonodos de pequeno volume (estágio IIA ou IIB) o tratamento é feito com radioterapia nos linfonodos ipsilaterais da pelve, estendendo-se até a cadeia para-aórtica (incluindo os nodos envolvidos).^153,154 Apesar da tendência atual de reduzir a dose para o nível de 25 Gy, muitos médicos utilizam a dose tradicional de 30 a 35 Gy para assegurar o controle dos tumores locais. Há evidências claras de que a irradiação de linfonodos mediastinais profiláticos não melhora os resultados e, na realidade, poderá comprometer a quimioterapia subsequente, caso ela seja necessária. A experiência preliminar com doses de 20 a 25 Gy sugere que não há nenhum aumento no padrão de recidivas precoces, embora seja necessário fazer acompanhamento mais prolongado para determinar se essas doses menores são realmente seguras. A quimioterapia à base de bleomicina, etoposida, cisplatina (BEP) é uma alternativa para doses mais elevadas de radioterapia, principalmente nos casos de massas tumorais maiores dentro dessa amplitude de tamanhos (i.e., = 5 cm); os seminomas apresentam respostas substanciais a esses regimes.

 

Envolvimento de Linfonodos Avançados e Metástases Distantes

O tratamento de escolha é a quimioterapia sistêmica no caso de pacientes com NSGCT com metástases de linfonodos com diâmetro acima de 5cm (doença no estágio IIC ou no estágio C) e de pacientes com metástases viscerais (p.ex., pulmões, fígado, ossos).^121,122 A combinação inicial de cisplatina (platina), vimblastina e bleomicina (regime PVB) produziu curas em até 70% de casos. Subsequentemente, o teste de um regime PVB menos tóxico, no qual a vimblastina foi substituída por etoposida, comprovou que é equivalente ao regime PVB em termos de eficácia.¹⁵⁵ Tanto os NSGCTs como os seminomas apresentam taxas de resposta altamente objetivas à quimioterapia à base de cisplatina. Como tentativa para diminuir a toxicidade, o teste do regime tendo a carboplatina como agente único no tratamento de seminomas em estágio avançado apresentou altas taxas de resposta, embora os regimes quimioterápicos de combinação à base de cisplatina tenham sido comprovadamente superiores e ainda permaneçam como padrão de tratamento.¹⁵⁶

Algumas características prognósticas identificam pacientes com probabilidade de apresentar taxas de cura de apenas 50 a 60% com a quimioterapia à base de cisplatina e, em vez disso, exigem regimes quimioterápicos de linha de frente mais intensivos.^{121,122,157-160} Os fatores prognósticos adversos incluem níveis séricos muito elevados de marcadores tumorais, volume da doença, número de metástases pulmonares e determinados sítios de envolvimento. No que diz respeito aos sítios de metástases, a terapia PVB padrão para tratamento de doenças metastáticas no cérebro, fígado e possivelmente nos ossos, está associada a piores prognósticos. Um algoritmo numérico para atribuição de prognóstico usado no Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, que tipificou níveis de marcadores tumorais e extensão de doenças, teve como finalidade a identificação de pacientes que exigem estratégias específicas de tratamento com doses intensivas.¹⁴⁵ O trabalho de um grupo de colaboradores internacionais levou a um sistema comum de classificação que assegurou a geração de registros uniformes dos resultados dos tratamentos [ver a Tabela 7].¹⁶⁰

 

Tabela 7: Classificação Internacional de Doença Metastática  por Grupo de Tumor de Células Germinativas

Critérios para tumores de células germinativas não seminomatosos de baixo risco* Sítio mediastinal primário Nível sérico de alfa-proteína (AFP) > 10.000 ng/mL Nível de gonadotrofina coriônica humana (hCG) > 50.000 ng/mL Nível de lactato desidrogenase (LDH) > 10 vezes o limite superior do normal Presença de metástases viscerais não pulmonares

*Nenhum seminoma é classificado como de baixo risco.

 

Essa classificação, que se fundamentou na experiência cumulativa de 5.202 casos de NSGCT e 660 casos de seminoma em 10 países, inclui três agrupamentos prognósticos com embasamento na sobrevida de 5 anos: bom (91% de sobrevida de 5 anos); intermediário (79%) e mau (48%). Entretanto, cabe enfatizar que a cura é possível em pacientes com tumores que pertencem ao grupo de piores prognósticos; mesmo os pacientes com metástases cerebrais podem ser curados com tratamento multimodal agressivo.

Em pacientes portadores de doenças com risco bom ou intermediário, a substituição de vimblastina por etoposida em combinação com quimioterapia (quimioterapia PEB) diminuiu a toxicidade aguda sem baixar as taxas elevadas de cura com administração do regime contendo vimblastina.¹⁵⁶ Estudos subsequentes mostraram casos adicionais de leucemia aguda em pacientes que haviam recebido regimes contendo etoposida; no entanto, essa estratégia precisa ser avaliada com maior profundidade. A omissão de bleomicina na tentativa de diminuir a toxicidade resultou em taxas mais baixas de cura^161,162 e, consequentemente, foi abandonada na maior parte dos centros. Todavia, os investigadores do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center acreditam que a bleomicina possa ser omitida com segurança desde que se aplique quatro doses de etoposida de 500 mg/m².¹⁶³

Comprovou-se que três ciclos da quimioterapia PEB equivalem a quatro ciclos daquele mesmo regime no que diz respeito à taxa de cura, além de estarem associados a uma toxicidade menor.¹⁶⁴ Entretanto, no estudo que demonstrou essa equivalência, o número de pacientes não foi suficiente para excluir a hipótese de uma diferença substancial na sobrevida de pacientes portadores de doença com prognóstico intermediário. É extremamente importante ter muita cautela em relação ao desenvolvimento de novos testes que tenham como desfecho primário a redução nos efeitos colaterais da terapia, tendo em vista o risco de que a redução na toxicidade seja conseguida ao preço da redução nas taxas de cura, como foi observado com a bleomicina. Além disso, testes randomizados mostraram que há uma redução nas taxas de cura nas situações em que a cisplatina for substituída pela carboplatina em programas de quimioterapia de combinação para tratamento de tumores de células germinativas.

Entre todos os pacientes com massas residuais após a quimioterapia de indução para NSGCT aproximadamente 45% poderão apresentar teratoma e 15% células malignas visíveis no interior da massa residual.¹⁶⁵ Há um consenso geral de que esses pacientes deveriam fazer dissecção pós-quimioterápica dos linfonodos retroperitoneais no caso de pacientes com massas residuais acima de 1cm após a quimioterapia. Deixar de fazer a ressecção é claramente um fator de risco para recidivas precoces e tardias [ver abaixo].¹⁶⁶ O papel da DLNRP em pacientes com massas residuais inferiores a 1cm ainda é controverso, sendo que alguns especialistas defendem a observação e outros oferecem a DLNRP para todos os pacientes após a quimioterapia, seja qual for o tamanho da massa residual. Este último ponto de vista tem suporte da incidência de 3 a 14% e 24 a 30% de tumor maligno viável e teratoma, respectivamente, em massas residuais com 1 a 2cm de diâmetro após a quimioterapia. A observação rigorosa é uma opção razoável em pacientes complacentes com características de baixo risco no momento do diagnóstico e que não haviam apresentado evidências de teratoma no tumor primário.

Nos casos de seminomas, as lesões com diâmetro inferior a 3cm geralmente são inativas e contêm apenas necroses. Por outro lado, nos casos de massas residuais maiores até 30% contêm câncer viável¹⁶⁷; consequentemente, cirurgia ou radioterapia de consolidação poderá ser imprescindível para atingir a cura. Aparentemente, a PET é bastante útil para solucionar dilemas diagnósticos.

 

Tumores Metastáticos de Células Germinativas de Baixo Risco e Previamente Tratados

Os primeiros estudos de doença metastática de baixo risco foram confundidos por diferenças nos sistemas de classificação de risco. Por exemplo, os registros iniciais mostram que a combinação de altas doses de cisplatina (platina), vimblastina (Velban), bleomicina e etoposida (PVeBV) produziu taxas de respostas objetivas que jamais haviam sido alcançadas e aparentemente aumentou o tempo de sobrevida em pacientes com doença de baixo risco. No entanto, um teste randomizado que fez a comparação entre este regime e o regime com dose padrão não conseguiu mostrar evidências de benefícios expressivos com o regime PVeBV; os investigadores sugeriram que a diferença original nos resultados se relacionava a diferenças na atribuição de risco.¹⁶⁸ Após o desenvolvimento da Classificação Internacional,¹⁶⁰ esses artefatos de avaliação foram resolvidos em grande parte.

Vários relatórios recentes sugerem que a terapia com doses elevadas e transfusão de medula óssea autóloga ou com suporte de células-tronco periféricas poderá melhorar o resultado em pacientes portadores de doença de baixo risco (consistente com a classificação internacional de consenso) – particularmente os pacientes que tiverem recidivas de tumores de células germinativas depois de quimioterapia inicial, assim como os pacientes com NSGCT mediastinal. Entretanto, o único teste randomizado concluído, conduzido pelo North American Intergroup, que comparou quatro ciclos de PEB com dois ciclos de PEB e altas doses de quimioterapia e salvamento de células-tronco autólogas, não conseguiu comprovar nenhuma melhora na sobrevida com altas doses terapêuticas.¹⁶⁹ Consequentemente, a aplicação de quimioterapia com doses intensas de transplante em tumores de células germinativas de baixo risco não pode ser considerada padrão nos dias atuais e deverá ser usada somente no contexto de testes clínicos. Vários outros grupos de dados de estudos não randomizados, que se fundamentaram em comparações históricas ou em controles pareados, foram apresentados em diversas reuniões científicas que, supostamente, deram suporte ao papel de altas doses terapêuticas e transplante de medula óssea.^170,171 Entretanto, até o momento não foi publicado nenhum dado de nível 1 que demonstrasse algum benefício na sobrevida com aplicação dessa tecnologia em comparação com o tratamento padrão.

Outra abordagem a doenças de baixo risco envolve ciclagem rápida, terapia com doses intensas (dentro da faixa de doses convencionais), com alternação na liberação de cisplatina (platina), vincristina (Oncovin, metotrexato e bleomicina (regime POMB) e actinomicina D, ciclofosfamida e etoposida (ACE).¹⁷² O Charing Cross Hospital registrou sobrevida de longo prazo de 75% com o tratamento à base de POMB/ACE em casos de baixo risco. Entretanto, o valor desse regime ainda é controverso, tendo em vista que outros centros não conseguiram duplicar esses dados e, além disso, esses resultados nunca chegaram a ser confirmados em testes randomizados. Os agentes citotóxicos paclitaxel¹⁷³ e gencitabina¹⁷⁴ mostraram alguma atividade em pacientes que haviam sido previamente tratados, embora a utilidade real desses agentes ainda não tenha sido confirmada. O tratamento com paclitaxel, ifosfamida e cisplatina produziu taxas de respostas objetivas em 77% de pacientes que tiveram recidiva de tumores de células germinativas. Em pacientes que recebem tratamento pesado a combinação de paclitaxel e gencitabina produziu uma taxa de resposta de 20% e sobrevida ocasional no longo prazo.¹⁷³ Provavelmente esses agentes servirão de base para muitos testes futuros, em especial testes com foco em possíveis casos de baixo risco que não haviam sido previamente tratados.

O desenvolvimento de diversos protocolos investigacionais incorpora alguns dos conceitos mencionados acima, por exemplo, os ciclos rápidos de regimes com doses intensas de paclitaxel-ifosfamida e cisplatina-etoposida que, aparentemente, produzem remissão sustentada além de 30 meses em cerca de 50% de pacientes com prognóstico desfavorável para respostas de salvamento. Embora não exista nenhuma classificação uniforme de prognósticos desfavoráveis para tratamentos de salvamento, foi proposta uma abordagem razoável por investigadores do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; os fatores associados a prognósticos desfavoráveis incluem sítio primário extragonadal, doença progressiva depois de resposta incompleta à terapia de primeira linha com platina, e resposta fraca ou ausência de resposta ao tratamento anterior com cisplatina mais terapia com dose convencional contendo ifosfamida. Nas situações em que esses critérios forem utilizados para classificação é possível atingir remissões sustentadas em até 30% de casos pelo uso de regimes de combinação de altas doses de cisplatina, ifosfamida e paclitaxel.¹⁷⁶ Todavia ainda não foi definida uma abordagem ideal.

Há a cirurgia “de desespero”, que é um adjuvante útil para a quimioterapia de salvamento, que envolve a ressecção de massas residuais no retroperitôneo¹⁷⁷ ou em algum outro local em pacientes altamente selecionados. Possivelmente essa abordagem seja apropriada para aplicação em pacientes que concluíram quimioterapia de salvamento ou em pacientes com níveis séricos de marcadores tumorais em elevação após a quimioterapia de salvamento.

 

Tratamento de Recidivas Tardias

A recorrência tardia (i.e., recidiva de câncer que ocorre mais de 5 anos após o tratamento definitivo) é um tema cada vez mais preocupante; esse tipo de recorrência tem sido observado com uma frequência cada vez maior em centros que fazem o gerenciamento de grandes quantidades de câncer testicular. O tempo mediano de recidivas tardias varia de 6 a 11 anos, sendo que mais da metade ocorre depois de 5 anos.¹⁷⁸ Este fenômeno se caracteriza pela presença de teratoma maligno ou pela evolução de elementos de células não germinativas, incluindo adenocarcinoma, sarcoma de tecidos moles e carcinomas neuroendócrinos. O retroperitôneo é o sítio mais comum de recidivas tardias; as recidivas resultam da incapacidade de remover cirurgicamente todos os teratomas residuais ou de malignidades viáveis depois da quimioterapia. A ressecção completa de todos os sítios de doença é o grande pilar do tratamento de recorrências tardias. A quimioterapia de salvamento, como é definida atualmente, tem apenas um papel limitado,¹⁷⁹ sendo que algumas respostas foram observadas nos regimes à base de gencitabina, taxanos e fluoropirimidina. Menos de 50% dos pacientes ficam livres da doença após terem recebido terapia combinada, sendo que as taxas de cura são ainda mais baixas. Levando-se em consideração que ainda não se definiu o gerenciamento ideal de recidivas tardias, esses casos deverão der tratados em centros de atendimento terciário para facilitar a realização de testes clínicos apropriados.

 

Toxicidade da Quimioterapia

A toxicidade aguda da quimioterapia é uma condição bem definida e inclui efeitos como náusea e vômito, mielossupressão, alopecia, fenômenos alérgicos, pneumonite, infecção e anorexia, juntamente com uma gama de complicações relativamente incomuns.¹⁸⁰ A maioria desses efeitos é controlada por técnicas modernas de suporte.

Os efeitos colaterais retardados ou de longo prazo dos tratamentos estão sendo reconhecidos com uma frequência cada vez maior, em especial porque a comunidade médica acabou se familiarizando com o conceito de tumores de células germinativas como entidades curáveis e pelo fato de que o foco está mudando para os custos que poderão ser evitados com esse tipo de cura [ver a Tabela 8]. É particularmente inquietante o aumento na prevalência de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares, hipercolesterolemia e uma gama de anormalidades metabólicas sutis que ocorrem depois da quimioterapia com cisplatina.^181,182 Provavelmente, o fato mais sinistro seja a prevalência de segundas malignidades, incluindo leucemia, sarcoma de tecidos moles, melanoma maligno e outros tumores sólidos.^180,183

 

Tabela 8: Toxicidade Tardia do Tratamento de Câncer Testicular
Tipo	Toxidade
Cardiovascular	Hipertensão Doença arterial coronariana Doença vascular periférica Doença cerebrovascular Fenômeno de Raynaud Hiperlipidemia
Gastrointestinal	Úlcera péptica Dor abdominal e diarreia
Neurológica	Neuropatia periférica Neuropatia autonômica Perda auditiva
Psicossocial	Problemas mentais Infertilidade Problemas de emprego Problemas legais e comportamento sociopático Depressão
Pulmonar	Pneumonite e fibrose
Renal	Insuficiência renal e nefrite Hipomagnesemia Hiperuricemia
Segundas malignidades	Leucemia Melanoma e nevos displásicos Outros tumores sólidos

 

Possivelmente alguns números relatados sejam baixos e poderão aumentar ao longo do tempo de acompanhamento ou com o surgimento de outros problemas insuspeitos levando-se em consideração que esses efeitos retardados foram identificados em pacientes dentro de um período de 5 a 10 anos após o tratamento. Por essa razão, esses casos exigem a continuidade de um acompanhamento cuidadoso e com foco específico a despeito dos esforços de muitas organizações de manutenção da saúde para reduzir o acompanhamento estruturado feito por especialistas, devolvendo o cuidado desses pacientes para os médicos de atendimento primário.

 

Derek Raghavan, MD, PhD, FACP é consultor da empresa Sanofi Aventis e recebeu apoio financeiro recente da Eli Lilly Pharmaceuticals.   Andrew Stephenson, MD, FRCSC não mantém nenhuma relação comercial com os fabricantes dos produtos ou com os fornecedores de serviços mencionados neste capítulo.   Jorge Garcia, MD, FACP recebeu apoio financeiro das empresas Genentech e Pfizer Inc., e atuou como consultor da Pfizer Inc. e da Wyeth Pharmaceuticals.

 

Referências

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