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artigos Cardiologia Segundo semestre de 2008
Autores:
Frederico de Moraes Ribeiro
Cardiologista pelo Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP
Médico da Unidade de Terapia Intensiva da Universidade Federal de Goiás
Leonardo Vieira da Rosa
Médico Cardiologista pelo Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP. Médico Assistente da Unidade de Terapia Intensiva do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP. Doutorando em Cardiologia do InCor-HC-FMUSP. Médico Cardiologista da Unidade Coronariana do Hospital Sírio Libanês.
Última revisão: 20/10/2008
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Associação entre Terapia de Reposição Hormonal e subseqüentes eventos vasculares arteriais e venosos: uma metanálise
Association between hormone replacement therapy and subsequent arterial e venous vascular events: a meta-analysis. European Heart J (2008) 29:2031-2041 [Link para PubMed].
A Terapia de Reposição Hormonal (TRH), que se resume na administração de hormônios sexuais na forma de estrógenos, com ou sem progesterona, é regularmente utilizada para o tratamento dos sintomas do climatério. A TRH é usada em mulheres com insuficiência ovariana prematura, e também para prevenção da osteoporose, uma vez que reduz os riscos de fraturas. Em estudos observacionais observou-se associação da TRH com a redução no risco de eventos vasculares arteriais, o que levou a realização de ensaios clínicos randomizados para investigar se a TRH, de fato, poderia prevenir doença cerebrovascular e coronariana.
Apesar de a TRH ter sido relacionada em metanálises prévias destes ensaios clínicos a aumento no risco de AVC e doença venosa tromboembólica, incluindo embolia pulmonar e trombose venosa profunda, os seus efeitos na doença coronariana não tem sido claros, apesar de benefício para mulheres com menos de 60 anos ter sido sugerido.
Para a realização desta metanálise ensaios clínicos randomizados e controlados com TRH versus não TRH foram incluídos. Foram utilizadas as seguintes bases de dados: Cochrane, Pubmed, Embase e Medline. Foram levadas em conta, informações tais como tamanho dos estudos, regime de tratamento (estrógenos com ou sem progesterona), tempo de seguimento, eventos vasculares incluindo Doenças Cardiovasculares (AVC, AIT, IAM, Morte cardíaca súbita, doença venosa tromboembólica). Angioplastias coronarianas não foram levadas em conta, por serem sujeitas a vieses.
De um total de 176 estudos inicialmente selecionados, 31 preencheram os critérios de inclusão, com um total de 44.113 pacientes, que usaram progesterona e/ou estrógeno, além de 4 estudos utilizando raloxifeno, com um total de 17.699 pacientes. Em 22 estudos os pacientes não apresentavam doença cardiovascular prévia (prevenção primária), em 10 estudos os pacientes tinham doença coronária prévia, em 2 tinham AVCs ou AITs prévios e em um estudo os pacientes tinham histórico de doença venosa tromboembólica. A idade média foi de 47 a 75 anos. A TRH com estrógeno isolado foi utiliazda em 7 estudos, os demais se compuseram de várias combinações de estrógenos e progesterona. O tempo médio de seguimento variou entre 16 semanas e 6,8 anos (media de 2 anos).
A TRH se associou com aumento de doença cerebrovascular, AVC e severidade do AVC, doença venosa tromboembólica e seus componentes TVP e TEP. Em contraste, os índices de doença coronária não se elevaram. A adição de progesterona na TRH duplicou os riscos de doença venosa tromboembólica quando comparado ao estrógeno isolado. TRH foi associada com aumento total de doenças cerebrovasculares em 25%, severidade de AVC em 33%, dobrou os riscos de TVP e aumentou em 75% o risco de TEP. TRH dupla aumentou o risco de Doença Venosa Tromboembólica quando comparada a monoterapia com estrógeno. Em contraste aos efeitos nas doenças cerebrovasculares e venosas tromboembólicas, a TRH não alterou as taxas de doenças coronárias, resultado que contrastou com os estudos observacionais prévios que demonstravam efeitos benéficos de proteção. Várias hipóteses foram formuladas para explicar tal efeito, incluindo: diferentes efeitos da TRH no endotélio vascular com o avanço da idade, conferindo benefícios próximos a menopausa e os efeitos das altas doses de TRH aumentando a atividade de coagulação e remodelamento vascular.
Levando em conta os efeitos negativos da TRH, ela não deve ser recomendada para profilaxia vascular, pois aumenta o risco de eventos artérias e venosos trombóticos, com exceção da doença coronariana. Desta forma, as Diretrizes da AHA/ACC para prevenção de doença cardiovascular em mulheres, publicada em 2007, orientam que a Terapia de Reposição Hormonal não deve ser usada para prevenção primária e secundária de doença cardiovascular.
Em mulheres com insuficiência ovariana prematura e em mulheres muito sintomáticas durante a peri-menopausa, a TRH pode continuar a ser utilizada, embora recomende-se que neste segundo grupo o tempo de uso seja breve.
A influência da reposição hormonal na ocorrência da doença coronária na mulher após a menopausa sido objeto de várias investigações.
De um modo geral, os estudos observacionais que analisaram o efeito da reposição hormonal sobre o risco de infarto e doença coronária, demonstraram expressiva redução de eventos coronários na mulher com o uso de estrógenos. Dentre os vários estudos, apenas o estudo de Framingham demonstrou aumento do risco coronário pelo uso de estrógeno; mesmo assim, não houve associação com a ocorrência de infarto ou morte cardíaca, mas apenas aumento na incidência de angina. Posteriormente, uma nova análise dos dados, levando em conta vários outros fatores (por exemplo, o HDL) não confirmou os resultados iniciais.
Já o estudo HERS (Heart and Estrogen/ Progestin Replacement), um ensaio clínico randomizado feito para avaliar em grande escala o efeito protetor da reposição hormonal nas mulheres com doença coronária documentada, não demostrou redução de eventos cardíacos. A metanálise aqui relatada também não revelou efeito protetor em eventos coronarianos com TRH, além de ter mostrado risco aumentado em outros eventos trombóticos arteriais e venosos.
Este é um exemplo clássico que demonstra a necessidade de ensaios clínicos randomizados que confirmem os achados de estudos observacionais, particularmente em se tratando de intervenção farmacológica em que há risco potencial de causar malefício. O viés de seleção parece ser a principal explicação para tais discrepâncias entre os achados de estudos observacionais e ensaios clínicos randomizados. Com isso não se quer diminuir a importância dos estudos observacionais, particularmente os estudos de coorte, mas apenas demonstrar que a depender do objetivo do estudo, outros desenhos são superiores às coortes
1. Association between hormone replacement therapy and subsequent arterial e venous vascular events: a meta-analysis.Gillian M. Sare, Laura J. Gray, and Philip M. W. Bath. European Heart Jornal (2008) 29:2031-2041. [Link para PubMed]
2. Evidence-Based Guideline for Cardiovascular Disease Prevention in Women 2007 Update. Circulation 2007 115:1481-1501.
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