Cilostazol para prevenção secundária de AVCi

Cilostazol para prevenção secundária de acidente vascular cerebral isquêmico¹

Área de atuação: Medicina Ambulatorial

Especialidade: Clínica Médica, Medicina de Família e Comunidade, Neurologia

Contexto clínico

Diversos estudos demonstraram a importância da terapia de antiagregação plaquetária para a prevenção secundária de acidente vascular cerebral isquêmico (AVCi)² A terapia combinada de AAS com clopidogrel não mostrou benefícios adicionais; pelo contrário, revelou maiores índices de eventos hemorrágicos^3,4. O cilostazol é uma droga inibidora da fosfodiesterase-3. Age impedindo a agregação plaquetária, possui ação vasodilatadora intrínseca, inibe a proliferação da camada muscular arterial e é capaz de proteger o tecido endotelial contra danos oxidativos^5,6. O estudo japonês Cilostazol Stroke Prevention Study (CSPS 1) foi um ensaio clínico placebo-controlado que revelou que esta droga estaria associada com prevenção secundária eficaz de AVCi sem aumentar o índice de transformação hemorrágica⁷. O presente estudo objetivou confirmar estes achados.

O estudo

O CSPS 2 foi um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, de não inferioridade cujo objetivo foi comparar AAS e cilostazol quanto à eficácia e à segurança para prevenção secundária de AVCi não embólico. Foram arrolados pacientes de 278 centros japoneses entre dezembro de 2003 e outubro de 2006. Os participantes foram randomizados para receber cilostazol 100 mg 2 vezes/dia ou AAS 81 mg 1 vez/dia. Os critérios de inclusão foram história de AVCi não cardioembólico nas últimas 26 semanas, comprovado por exame de imagem, e idade entre 20 e 79 anos. Os critérios de exclusão foram:

         contraindicação formal para qualquer um dos agentes antiagregantes;

         disfunção renal, hepática ou cardioembolismo;

         tratamento de angioplastia percutânea para o AVCi;

         uso de derivados tienopiridínicos (clopidogrel, ticlopidina) ou qualquer outra droga sob investigação;

         uso concomitante de agentes trombolíticos, anticoagulantes, AINH ou outras drogas que poderiam neutralizar o efeito do AAS.

O tratamento foi continuado por um mínimo de um ano e máximo de cinco anos.

O desfecho primário registrado foi ocorrência de AVC (recorrência de AVCi ou ocorrência de AVCh, seja intraparenquimatoso ou hemorragia subaracnóidea). Foi feita uma análise de subgrupo quanto aos subtipos de AVCi registrados. Os desfechos secundários estudados foram: recorrência de AVCi, AIT ou quaisquer eventos vasculares de sistema nervoso central, óbito por todas as causas, todos eventos compostos definidos como AVC, angina, IAM, insuficiência cardíaca e outras hemorragias que necessitassem de internação hospitalar (exceto AVCh).

Foram incluídos 2.672 participantes nas análises. A duração média do seguimento foi de 29 semanas. Observou-se que uma proporção significativamente maior de pacientes no grupo AAS estava em uso de anti-hipertensivo, antidiabético e de droga hipolipemiante. A ocorrência anual do desfecho primário foi maior no grupo AAS.

Considerando-se os desfechos primários, o cilostazol reduziu o risco de AVCi em 25,7%. Como o limite superior do intervalo de confiança calculado para o estudo de não inferioridade foi inferior a 1,33, o cilostazol parece não ser inferior ao AAS para prevenção de AVCi. Outras análises foram realizadas sugerindo que o cilostazol seria superior ao AAS para prevenção secundária de AVCi. Nas análises de subgrupo, o cilostazol esteve relacionado com uma redução de 32% para AVCi aterotrombótico e 24,8% para AVCi lacunar, no entanto, não se observou diferença significativa entre as drogas.

Para os desfechos secundários, cilostazol reduziu a ocorrência dos eventos em 20,1% comparada ao AAS. Observou-se ainda menor ocorrência de eventos hemorrágicos no grupo cilostazol do que no grupo AAS, com uma diminuição da ocorrência de tais eventos em 54,2% (hemorragia intraparenquimatosa, hemorragia intraventricular, hemorragia talâmica, hemorragia putaminal, hemorragia cerebelar e hemorragia do trato gastrintestinal). No entanto, outros eventos adversos foram mais frequentes no grupo cilostazol do que no grupo AAS, como cefaleia, diarreia, palpitações e tontura.

A mesma proporção de pacientes que apresentaram eventos cardíacos graves foi observada nos dois grupos. O NNT do cilostazol foi de 18,7 pacientes por um período de três anos, contra um NNT de 26 a 28 pacientes por um período de 2,4 a 3 anos para outras drogas antiplaquetárias (AAS e derivados tienopiridínicos).

Aplicações para a prática clínica

No estudo CSPS 2, a incidência de AVCi foi baixa tanto no grupo cilostazol quanto no grupo AAS, informação compatível com os reconhecidos benefícios da antiagregação plaquetária disponíveis na literatura. De acordo com este estudo, o cilostazol diminuiu significativamente o risco de AVCi comparado ao AAS, e parece ser não inferior a esta droga, exibindo menores taxas de complicações hemorrágicas. Os autores acreditam que a redução de risco de AVCi mediante o uso de cilostazol estaria envolvida não só com sua ação antiplaquetária, mas também com sua ação vasodilatadora, produção de óxido nítrico, diminuição da concentração de cálcio no meio intracelular e inibição da proliferação do músculo liso dos vasos.

Contudo, vale observar que o estudo não foi desenhado sob o princípio de intenção de tratar, e que também não se valeu da estratégia double-dummy na sua realização, fatores que podem ter comprometido a sua qualidade. Outro detalhe a ser observado é que o grupo AAS era composto por pacientes que faziam uso de drogas anti-hipertensivas, hipolipemiantes e antidiabéticos em maior proporção. Seria, portanto, um grupo com pior perfil de pacientes, o que pode ter influenciado os resultados.

Os achados do CSPS 2 sugerem, portanto, que o cilostazol poderia ser recomendado para a prevenção secundária de AVCi não cardioembólico em pacientes de etnia asiática, sendo que esta droga poderia ser um alternativa interessante para pacientes sob maior risco de eventos hemorrágicos. Todavia, mais estudos se fazem necessários para comprovar os seus reais benefícios e sua aplicabilidade clínica.

Por fim, duas observações finais são importantes: o estudo foi patrocinado pela indústria farmacêutica, o que pode ter contribuído para os resultados favoráveis ao cilostazol, e a questão do custo do cilostazol, que é muito superior ao da aspirina. De qualquer forma, talvez seja uma droga de potencial uso como opção ao AAS em situações de contraindicação a este.

Glossário

Intenção de tratar: princípio de avaliação de desfechos utilizado em ensaios clínicos; por esse princípio, os desfechos de participantes alocados (randomizados) para um grupo no início do estudo são avaliados e contabilizados para este grupo, mesmo que, durante o estudo, eles não recebam a intervenção do grupo para o qual foram alocados. Este princípio, embora possa parecer contraintuitivo, é a principal maneira de manter o valor da randomização na avaliação de desfechos.

Double-dummy: é uma técnica utilizada em ensaios clínicos para manter o cegamento em situações em que os dois tratamentos não podem ser administrados de forma idêntica. Assim, os suprimentos são preparados da seguinte forma:

         tratamento A (ativo + placebo indistinguível);

         tratamento B (ativo + placebo indistinguível).

Os participantes recebem dois tipos de tratamento: A (ativo) + B (placebo) ou A (placebo) + B (ativo).

Bibliografia

1.     Shinohara Y, Katayama Y, Uchiyama S, Yamaguchi T, Handa S, Matsuoka K et al. Cilostazol for prevention of secondary stroke (CSPS 2): an aspirin-controlled, double-blind, randomized non-inferiority trial. Lancet Neurol 2010; 9: 959–68 [Link para Abstract] (Fator de impacto: 18.126).

2.     Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71-86.

3.     Diener H-C, Bogousslavsky J, Brass LM, et al, on behalf of the MATCH investigators. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:331-37.

4.     Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al, for the CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006; 354: 1706–17.

5.     Sudo TY, Kimura Y. Cilostazol. In: Michelson AD (ed.). Platelets. 2.ed. Amsterdam: Elsevier, 2006. p.1181-91.

6.     Goodman and Gilman's manual of pharmacology and therapeutics. 11. ed. New York: McGraw-Hill, 2006.

7.     Gotoh F, Tohgi H, Hirai S, et al. Cilostazol stroke prevention study: a placebo-controlled double-blind trial for secondary prevention of cerebral infarction. J Stroke Cerebrovasc Dis 2000;9:147–57.

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