Clopidogrel e Ácido Acetilsalicílico em Acidente Vascular Cerebral

Contexto Clínico

Após a ocorrência de um acidente vascular cerebral isquêmico (AVCI) menor ou de um ataque isquêmico transitório (AIT), o risco de recorrência de AVCI é significativo, com incidência de 3 a 15% em 90 dias. A profilaxia secundária de AVCI é baseada no uso de agentes antiplaquetários. O uso de ácido acetilsalicílico (AAS) reduz o risco de recorrência de AVCI em cerca de 20%. A associação de clopidogrel ao AAS potencializa a redução do risco de eventos trombóticos em pacientes com síndrome coronarianas agudas. Contudo, ainda não está claro se a associação do clopidogrel ao AAS é benéfica nesse grupo de pacientes.

Assim, o objetivo do POINT Trial foi avaliar se a adição do clopidogrel ao AAS, em comparação ao uso de AAS isoladamente, é capaz de reduzir a recorrência de AVCI e outros eventos isquêmicos, além do impacto dessa associação na incidência de sangramento.

O Estudo

O POINT Trial foi um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, placebo controlado, multicêntrico e internacional. Foram incluídos pacientes com mais de 18 anos que tiveram um AVCI menor, definido como National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) de 3 ou menos, ou um AIT de alto risco, definido como um escore ABCD² de 4 ou mais (escore que estima o risco de recorrência de AVC após um AIT), que poderiam ser randomizados em até 12 horas do evento e que tiveram sangramento intracraniano afastado por meio de tomografia computadorizada ou ressonância nuclear magnética.

Foram excluídos pacientes com sintomas mais graves que eram candidatos a trombólise, terapia endovascular ou endarterectomia, suspeita de etiologia cardioembólica que iram usar anticoagulação (exemplo: fibrilação atrial), doença aterosclerótica intracraniana significativa (com indicação de clopidogrel e AAS por 3 meses) e pacientes com contraindicação ao uso de AAS.

Os pacientes incluídos no estudo foram randomizados para receber AAS 50-325mg/dia (dose decidida pelo médico assistente) e placebo ou AAS 50-325mg/dia associado a clopidogrel, com dose de ataque de 600mg seguida de dose de manutenção de 75mg/dia por 90 dias. O desfecho primário de eficácia foi um composto de AVCI, infarto agudo do miocárdio (IAM) e morte por eventos isquêmicos maiores.

O desfecho primário de segurança foi o primeiro episódio de hemorragia maior, definida como hemorragia intracraniana sintomática, hemorragia intraocular com perda de visão, necessidade de transfusão de dois ou mais concentrados de hemácias (CH), hospitalização ou prolongar hospitalização e morte por hemorragia. Morte por qualquer causa e os componentes individuais dos desfechos primários de segurança e eficácia foram analisados como desfechos secundários.

O POINT Trial foi interrompido precocemente por alcançar o limiar predefinido de eficácia e de segurança em uma das análises interinas planejadas a priori. A amostra final foi de 4.881 pacientes (83,6% do planejado), com predominância de homens (55%), caucasianos (75%), com idade média de 65 anos e procedentes dos EUA (82,8%). Houve alta prevalência de HAS (69%) e DM (28%), sendo que mais de 57% dos pacientes já faziam uso de AAS. A maioria dos pacientes incluídos apresentou um AVCI menor (57%).

Na análise de eficácia, observou-se uma redução significativa do desfecho primário no grupo de pacientes que utilizou AAS e clopidogrel (5%) em comparação ao grupo AAS (6,5%), com HR de 0,75 (IC 95%, 0,59 a 0,95; p = 0,02), com redução absoluta do risco (RAR) de 1,5% e número necessário para tratar (NNT) de 67. Na análise dos desfechos secundários, apenas AVCI teve sua incidência reduzida significativamente no grupo AAS e clopidogrel (4,6% versus 6,3%; HR 0,72; IC 95%, 0,56 a 0,92; p = 0,01), com RAR de 1,7% e NNT de 59.

Na análise de segurança, observou-se que um aumento significativo de hemorragia maior no grupo clopidogrel e AAS (0,9%) em comparação ao grupo AAS (0,4%), com HR de 2,32 (IC 95%, 1.10 a 4.87; p = 0,02), com aumento absoluto do risco (AAR) de 0,5% e número necessário para causar dado (NNH) de 200. Na análise dos desfechos secundários de segurança, observou-se aumento significativo do risco de hemorragias maiores não intracranianas e não fatais no grupo clopidogrel e AAS (0,7% versus 0,3%; HR 2,45; IC 95%, 1.01 a 5.90; p = 0,04), com AAR de 0,4% e NNH de 250, além de aumento significativo de hemorragias menores no grupo clopidogrel e AAS (1,6% versus 0,3%; HR 3,12; IC 95%, 1,67 a 5,83; p <0.001), com AAR de 1,1% e NNH de 91.

Os autores fizeram, ainda, uma análise do efeito do tratamento de acordo com o período em que os eventos ocorreram, comparando os dias 1?7 aos 8?90, e os dias 1?30 aos 31?90. Nessa análise, observou-se que o benefício do clopidogrel com AAS foi maior nos primeiros 7 dias (2,9% versus 4,5%; p = 0,04) em comparação ao período subsequente. Adicionalmente, a ocorrência de hemorragia do grupo clopidogrel e AAS foi maior no período de 8 a 90 dias que nos primeiros 7 dias (0,3% versus 0,2%; p = 0,04).

Aplicação Prática

O POINT Trial conclui que, em pacientes com AVC menor ou AIT de alto risco, o uso de clopidogrel associado ao AAS nos primeiros 90 dias reduz o risco da ocorrência do desfecho combinado de AVCI, IAM ou morte por eventos isquêmicos maiores à custa de um aumento no risco de hemorragia maior. Essa conclusão parece apontar para um benefício líquido neutro, porém algumas observações podem ser feitas a favor do uso do clopidogrel.

O uso do clopidogrel reduziu o desfecho primário composto de forma significativa (NNT = 67), redução esta que foi produzida principalmente pela redução no risco de AVCI (NNT de 59). Essa redução absoluta no risco não foi muito expressiva, mas, ainda assim, é de magnitude maior que o aumento do risco de sangramento maior observado (NNH = 200), que foi aumentado sobretudo por sangramentos maiores não intracranianos e não fatais (NNH = 250). Não foi observado aumento na taxa de sangramentos intracranianos após o uso de clopidogrel, o evento hemorrágico mais temido nesses pacientes. Dessa forma, é possível supor que o benefício líquido favoreceria o uso de clopidogrel.

Adicionalmente, a análise de temporalidade demonstrou que o benefício do clopidogrel em reduzir eventos isquêmicos se concentra nos primeiros 7?30 dias do tratamento, com concentração dos sangramentos mais tardiamente (8?90 dias). Isso nos permite supor que poderia haver maior benefício do uso do clopidogrel nos primeiros 7 a 30 dias após um AVC menor ou AIT de alto risco, com menor risco de sangramento. Essa suposição é consoante ao resultado do CHANCE Trial, no qual o uso de clopidogrel em associação a AAS nos primeiros 21 dias após AVC menor em uma população asiática reduziu eventos isquêmicos sem aumento significativo de sangramento.

Contudo, é importante ressaltar que o POINT Trial não foi desenhado para avaliar o uso de clopidogrel nos primeiros 7?30 dias após AVCI menor ou AIT de alto risco, não tendo poder apropriado para avaliar essa situação. Assim, toda a argumentação previamente exposta permite apenas criar hipóteses, sendo pouco provável que os resultados do POINT Trial gerem mudanças significativas na conduta após AVCI menor e AIT de alto risco. Novos estudos desenhados para avaliar a utilização de clopidogrel em prazos mais curtos são necessários para avaliar de forma mais segura o seu papel na redução de eventos isquêmicos e o impacto na ocorrência de sangramento.

Bibliografia

1.             Johnston, SC et al. Clopidogrel and Aspirin in Acute Ischemic Stroke and High-Risk TIA. N Engl J Med 2018;379:215-25. Disponível em: https:/www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1800410

2.             Grotta, JC. Antiplatelet Therapy after Ischemic Stroke or TIA. N Engl J Med 2018; 379:291-292. Dispinível em: https:/www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1806043?query=recirc_curatedRelated_article