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Interações medicamentosas

Última revisão: 09/06/2009

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Reproduzido de:

Recomendações para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

Série manuais nº 2 - 7ª Edição - 2008 [Link Livre para o Documento Original]

Ministério da Saúde

Secretaria de Vigilância em Saúde

Programa Nacional de DST e Aids

Brasília / DF – 2008

Interações Medicamentosas entre Anti-retrovirais, Outros Medicamentos, Fitoterápicos, Álcool e Outras Drogas

As interações entre anti-retrovirais (ARV) e outros fármacos têm grande importância na abordagem de pacientes submetidos à Terapia Anti-retroviral (TARV), particularmente com o uso dos IP e ITRNN. A associação de fármacos para o tratamento de infecções oportunistas, das co-infecções (como tuberculose e hepatite C), o uso de medicamentos antilipemiantes e medicamentos “naturais” (fitoterápicos), entre outros, devem ser considerados pelo clínico para evitar interações indesejáveis entre essas substâncias. Por outro lado, o uso de drogas recreacionais e álcool também devem ser avaliados com cautela, face a potenciais interações, incremento na toxicidade e/ou interferência na adesão.

A maioria das interações envolvendo anti-retrovirais ocorre devido aos mecanismos de sua metabolização no fígado e intestino por meio de um sistema enzimático conhecido como Sistema Citocromo P450 Mono-oxigenase. As enzimas do citocromo P450 são uma superfamília de proteínas largamente distribuídas nos seres vivos e estão envolvidas na metabolização de uma variedade de compostos químicos, tanto endógenos quanto exógenos. Aproximadamente 1000 componentes do citocromo P450 são conhecidos e cerca de 50 são ativos em seres humanos; são classificadas em 17 famílias e diversas subfamílias de acordo com sua similaridade da seqüência de aminoácidos.

A abreviatura CYP é usada para sua identificação. Cerca de 8 a 10 isoformas nas famílias CYP1, CYP2 e CYP3 são envolvidas na maioria dos mecanismos de metabolização de drogas em humanos, embora outras famílias sejam importantes na biossíntese e degradação de esteróides, ácidos graxos, vitaminas e outros compostos endógenos. Cada isoforma CYP parece ter uma especificidade para um substrato, porém existe considerável sobreposição entre eles. CYP3A4 e CYP3A5 estão envolvidos na metabolização de cerca de 50% das substâncias, sendo expressos também no intestino e rim, além do fígado. As várias isoformas também têm características de inibição ou indução com grande variabilidade individual.

Inibição do metabolismo – A inibição de enzimas que metabolizam fármacos determina aumento da concentração plasmática e redução dos seus metabólitos, com exagerado e prolongado efeito farmacológico, aumentando a probabilidade de ocorrer toxicidade induzida por drogas. Freqüentemente a inibição ocorre por causa da competição entre dois ou mais substratos para o mesmo sítio ativo da proteína, dependendo da concentração relativa do substrato e da afinidade pela enzima. Agentes antifúngicos, como o cetoconazol e itraconazol, inibidores da protease (especialmente o ritonavir) e alguns macrolídeos são exemplos de inibidores da CYP3A.

Indução do metabolismo – A sobre-regulação da metabolização das drogas ocorre por um aumento da produção de proteínas e prolongada exposição ao agente indutor levando a um aumento das vias de metabolização, diminuição da biodisponibilidade e diminuição da concentração plasmática da droga. Essa atividade é bem documentada com a rifampicina, que reduz a atividade de uma série de outras drogas com efeitos variáveis. Os indutores são seletivos para certos CYP subfamílias e isoformas, mas também envolvem receptores de outras enzimas que fazem igualmente uma sobre-regulação. O receptor pregnane X (PXR) está envolvido na indução do CYP3A por uma grande variedade de produtos químicos incluindo medicamentos como rifampicina e rifabutina, barbitúricos e outros anticonvulsivantes, alguns glicocorticóides e mesmo drogas naturais como a “erva de São João”. Outros CYP isoformas também podem ser afetados por essas drogas; por exemplo, rifampicina e carbamazepina induzem CYP1A2, CYP2C9 e CYP2C19.

As conseqüências potenciais dessas interações podem ser positivas, como no aumento significativo do nível sérico de IP quando associado a baixas doses de ritonavir, devido à inibição da CYP3A4 ocasionada pelo mesmo. Entretanto, as interações podem ser negativas, acarretando risco de toxicidade medicamentosa (seja dos ARV ou da substância co-administrada) e/ou redução de níveis séricos (quando dos ARV, acarretando falha virológica).

INTERAÇÕES ENTRE ANTI-RETROVIRAIS

A maioria das interações entre os anti-retrovirais são mediadas pela inibição ou indução do sistema enzimático P450. IP e ITRNN são metabolizados por esta via, particularmente pela isoenzima CYP3.

O ritonavir em baixas doses é um potente inibidor da isoenzima CYP3A4 e tem sido utilizado como um coadjuvante farmacológico dos outros IP, exceto para o nelfinavir. A associação de IP com ritonavir (IP/r) proporciona níveis séricos mais elevados, estáveis e duradouros do IP, aumentando sua potência de inibição viral e reduzindo com isso a ocorrência de mutações de resistência. Essas evidências têm determinado que os IP sempre sejam utilizados em associação com baixas doses de ritonavir (100 a 200 mg), aumentando a supressão da replicação viral.

Os ITRNN também são substratos para o CYP3A4 e podem agir como indutores (nevirapina), ou de forma mista, como indutores e inibidores (efavirenz) do sistema. De forma distinta, os ITRN não sofrem metabolização hepática via CYP 450, embora alguns ITRN utilizem outras vias de metabolização hepática. Portanto, os agentes anti-retrovirais podem interagir entre si de múltiplas maneiras; em raros casos, essa interação pode resultar em aumento na morbidade e até mesmo na mortalidade.

Principais Interações entre Anti-retrovirais (Tabela 1)

Quando há associação de ARV, devem ser avaliados os riscos de toxicidades e de interações droga-droga, muitas delas desfavoráveis. Importantes interações ocorrem entre os ITRNN e IP, e entre a didanosina e o tenofovir, que por sua vez também podem interagir com outros ARV.

Nas tabelas a seguir são apresentadas as principais interações entre os ARV e a recomendação para situações especiais.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Piscitelli SC, Gallicano KD. Interactions among drugs for HIV and opportunistic infections. N Engl J Med, 2001. 344(13):984-96.

2. Acosta EP. Pharmacokinetic enhancement of protease inhibitors. J Acquir Immune Defic Syndr, 2002. 29 (Suppl 1): S11-8.

3. Kempf DJ, Marsh KC, Kumar G, et al. Pharmacokinetic enhancement of the inhibitors of the immunodeficiency virus protease by coadministration with ritonavir. Antimicrob Agens Chemother, 1997. 41(3): 654-60.

4. Kearney BP, Isaacson E, Sayre J, et al. Didanosine and tenofovir DF drug-drug interaction: Assessment of didanosina dose reduction. 10th Conference on Retrovireses and Opportunistic Infections; February 10-14, 2003; Boston, MA. Abstract 533.

5. Dear heath Care Provider letter. Important new pharmacokinetic data for REYATAZ (Atazanavir sulfate) in combination with Viread (Tenofovir disoproxil fumarate. Bristol-Myers Squibb Company. August 8, 2003.

6. Taburet AM, Piketty C, Chazallon C, et al. Interactions between atazanavir/ritonavir and tenofovir in heavily pretreated human immunodeficiency virus-infected patients. Antimicrob Agens Chemother, 2004. 48(6):2091-6.

7. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents - October 10, 2006.

8. Benet LZ, Kroetz DL, Sheiner LB. Farmacocinética: a dinâmica da absorção, distribuição e eliminação dos fármacos. In: Goodman, Gilman A. As bases farmacológicas da terapêutica. Editores Joel G Handman e Le E Limbind, Mc Graw Hill. 9A edição 1996:3-20.

Tabela 1: Associação do TDF com IP e didanosina e recomendações

	ddI	ATV	DRV	IDV	LPv/r
Tenofovir	Aumento AUC e Cmax do ddI. Quando associar ddI EC 250mg (> 60 Kg) e 200 mg (< 60 Kg)	Queda AUC e Cmax e do ATV, e aumento AUC do TDF	Aumento AUC e Cmax do TDF	Aumenta Cmax do IDV	Aumento AUC do TDF
Recomendação	Monitorar toxicidade, evitar o uso	Usar somente com ATV/r (300/100)	Monitorar toxicidade do TDF	Manter doses	Monitorar toxicidade do TDF

Tabela 2: Associação do EFZ e NVP com IP e recomendações

	LPV/r	SQV	FAPV	ATV	DRV	IDV
EFZ	Diminui Cmin e AUC do LPV/r	Diminui concentração de SQV	Dose única 1400/200 (RTV) diminuição Cmin	Diminui AUC do ATV	Diminui AUC e Cmin do DRV e aumenta AUC e Cmin EFZ	Diminui concentração do IDV
Recomendações	LPV/r 2-3 cp 2 vezes/dia*	Usar somente na dose: SQV 400 + RTV 400	Aumentar dose RTV para 300mg	Usar somente com RTV Evitar	Significado pouco conhecido; usar doses habituais de ambos	Usar somente com reforço do ritonavir
NVP	Diminuição Cmin e AUC do LPV/r	Diminui concentração de SQV	Não estudado	Sem estudos; redução nível ATV	Aumento da concentração de nevirapina	Diminuição concentração do IDV
Recomendações	LPV/r 2-3 cp 2 vezes/dia*	Usar somente na dose: SQV 400 + RTV 400	Não estudado	Não associar	Usar doses habituais de ambos	Usar somente com o reforço do ritonavir

* A dose de LPV/r comprimidos associado a EFZ não está bem estabelecida na literatura. Recomenda-se que pacientes multifalhados utilizem 3 comprimidos a cada 12 horas. Caso ocorra intolerância, a dose deve ser reduzida para 2 comprimidos a cada 12 horas.

Tabela 3: Associação do LPV/r com outros IP

	SQV	IDV	FAPV	NFV	DRV	ATV
LPV/r	Aumento AUC e Cmin SQV	Aumento AUC e Cmin IDV	Diminuição acentuada AUC e Cmin FAPV	Diminuição níveis NFV e LPV/r	Diminuição níveis DRV e aumento LPV/r	Aumento da Cmin do ATV
Recomendações	Dose habitual LPV/r com SQV 1000 mg 2x/dia	Dose habitual LPV/r com IDV 600mg 2x/dia	Associação não recomendada	Não necessita modificação de doses, manter habitual	Não devem ser associados	Poucos dados. Dose habitual de LPV/r e 300mg/dia de ATV

Tabela 4: Associação do ATV com outros IP

	SQV	IDV	LPV/r	FAPV	DRV
ATV	Aumento AUC do SQV	Risco aumentado de hiperbilirrubinemia	Aumento da Cmin do ATV	Aumento AUC e Cmin FAPV e diminuição ATV	Sem alterações consideráveis nos níveis de ambos os IP
Recomendações	Não coadminstrar, doses não estudadas	Não coadministrar	Usar dose 300mg de ATV com dose habitual LPV/r	Não coadministrar doses não estudadas	Usar dose habitual de DRV com ATV 300mg 1x/dia

INTERAÇÕES ENTRE ANTI-RETROVIRAIS E OUTROS MEDICAMENTOS

Diversos medicamentos, como estatinas, anticonvulsivantes, antiarrítmicos, antidepressivos, rifampicinas, derivados do ergot, antifúngicos, antiácidos, inibidores da bomba de prótons, antagonistas de receptores H2, medicamentos para disfunção erétil, entre outros são, em geral, metabolizados pela isoenzima CY3A4. As conseqüências dessas interações dependem da inibição ou indução que estes medicamentos e os ARV determinam no sistema, conforme demonstrado na Tabela 5.

Tabela 5: Interação entre ARV e outras drogas que determinam mudança de doses ou cuidado quando co-administradas – IP

	ATAZANAVIR	FOSAMPRENAVIR
ANTIFÚNGICO
Cetoconazol Itraconazol	? toxicidade	Risco de maior toxicidade. Evitar coadministrar.
Voriconazol	Estudos in vitro sugerem que o voriconazol pode inibir o metabolismo dos inibidores da protease.	Estudos in vitro sugerem que o voriconazol pode inibir o metabolismo dos inibidores da protease.
ANTIMICOBACTERIANOS
Rifampicina	Não co-administrar.	Não co-administrar.
Rifabutina	(? ATV e ? rifabutina): reduzir dose de rifabutina para 150 mg em dias alternados ou 3x/semana.	(? APV e ? rifabutina): ajustar dose de rifabutina para 150 mg/dia ou 300 mg 2 a 3x/semana.
Claritromicina	Aumento da concentração sérica em 94% e prolongamento do intervalo QT (reduzir dose da claritromicina em 50% ou usar medicação alternativa).
CONTRACEPTIVO HORMONAL
Etinilestradiol	Potencial risco de maior toxicidade pelo aumento dos níveis séricos (considerar alternativas).	(? níveis séricos de etinilestradiol): usar método contraceptivo alternativo ou adicional.
Noretindrona	Potencial risco de maior toxicidade pelo aumento dos níveis séricos (considerar alternativas).
ANTILIPEMIANTES
Atorvastatina	Permitido o uso, monitorar toxicidade.	Aumento da concentração sérica em até 150%. Monitorar toxicidade.
Pravastatina Rosuvastatina	Permitido o uso, monitorar toxicidade.	Permitido o uso, mas há risco de maior toxicidade.
Sinvastatina Lovastatina	Não co-administrar.	Não co-administrar.
ANTICONVULSIVANTES
Carbamazepina Fenobarbital Fenitoína	Risco de redução níveis de ambas as classes de drogas. Considerar alternativas terapêuticas.	Redução de níveis séricos das drogas com risco de perda de eficácia do anti-retroviral e dos anticonvulsivantes (monitorar concentrações séricas ou não associar).
ANTIDISFUNÇÃO ERÉTIL
Sildenafil	Risco de maior toxicidade (dose máxima 25 mg cada 48h).	? níveis séricos (não exceder a dose de 25 mg em 48 horas).
Tadalafil	Risco de maior toxicidade (dose máxima 10 mg cada 72h).	Não exceder a dose de 10 mg em 72 horas.
Vardenafil	Risco de maior toxicidade.	Não exceder a dose de 2,5 mg em 72 horas.
OUTROS
	Apomorfina: risco potencial de maior toxicidade.	Amiodarona: maior risco de toxicidade (monitorar níveis séricos).
	Benzodiazepínicos: aumento dos níveis séricos e da toxicidade dos diazepínicos (evitar co-administração ou monitorar efeitos).	Antiácidos: pode reduzir níveis séricos do amprenavir (intervalo mínimo de duas horas).
	Cisaprida: não co-administrar.	Antidepressivos tricíclicos: ? toxicidade (monitorar).
	Diltiazem: aumento da concentração sérica (?125%): reduzir dose do diltiazem em 50% e monitorar com ECG.	Bepridil: não co-administrar.
	Ergotamina: não usar.	Cisaprida: não co-administrar.
	Erva de São João, suplementos à base de alho, ginseng, ginkgobiloba, echinacea: não associar.	Clozapina, lidocaína, quinidina, dissulfiram: maior toxicidade.
	Fentanil: redução do clearance do fentanil (maior toxicidade): monitorar ou reduzir dose do fentanil.	Eritromicina: ? níveis séricos de ambas as drogas (maior risco de toxicidade).
	Flecainida, propafenona: não coadministrar.	Erva de São João, cápsulas de alho, echinacea: não co-administrar.
	Quinidina: maior toxicidade (não usar ou avaliar redução de dose)	Fentanil: redução do clearance do fentanil (maior toxicidade): monitorar ou reduzir dose do fentanil.
	Varfarina: aumento do efeito anticoagulante (monitorar e considerar redução de dose da varfarina).	Metronidazol: não usar com a solução oral de amprenavir.
	Varfarina: aumento do efeito anticoagulante (monitorar e considerar redução de dose da varfarina).	Vitamina E: maior risco de hemorragia (não co-administrar).
	DARUNAVIR	LOPINAVIR/R
ANTIFÚNGICOS
Cetoconazol Itraconazol	Precaução com uso de cetoconazol e de itraconazol (não exceder dose de 200 mg/dia).	Aumento níveis séricos do cetoconazol. Evitar co-administração. Aumento dos níveis séricos de itraconazol (não usar dose acima de 200mg/dia).
Voriconazol	Estudos in vitro sugerem que o voriconazol pode inibir o metabolismo dos inibidores da protease. Evitar coadministração.	Estudos in vitro sugerem que o voriconazol pode inibir o metabolismo dos inibidores da protease. Evitar coadministração.
Fluconazol		Não necessita de ajuste de doses.
ANTIMICOBACTERIANOS
Rifampicina	Não associar.	Redução de níveis séricos do LPV (não há dados suficientes para recomendar esta associação).
Rifabutina	Reduzir dose da rifabutina para 150 mg em dias alternados.	? rifabutina. Reduzir dose de rifabutina para 150mg em dias alternados ou 3x/semana.
Claritromicina	Não é necessário ajuste da dose, exceto em caso de insuficiência renal.	Aumento níveis séricos da claritromicina com risco de toxicidade, especialmente quando há alterações renais.
CONTRACEPTIVO HORMONAL
Etinilestradiol	Redução da concentração do etinilestradiol em 50% (usar outro método contraceptivo).	Redução de cerca de 40% dos níveis séricos de etinilestradiol (não associar).
ANTILIPEMIANTES
Atorvastatina	Aumento dos níveis séricos dos inibidores da HMG-coA-redutase levando a maior toxicidade (iniciar com dose menor e monitorar).	Aumento importante dos níveis de atorvastatina com risco de toxicidade elevada (evitar co-administrar ou monitorar).
Pravastatina Rosuvastatina	Não usar pravastatina com darunavir. Ausência de dados sobre uso de rosuvastatina e darunavir.	Permitido o uso de pravastatina e de rosuvastatina, mas há risco de maior toxicidade.
Sinvastatina Lovastatina	Não co-administrar.	Não co-administrar.
ANTICONVULSIVANTES
Carbamazepina	Não associar. ? LPV e aumentam os níveis séricos da carbamazepina com aumento da toxicidade: não co-administrar ou monitorar níveis séricos de ambas as classes de drogas.
Fenobarbital	Não associar.	Redução níveis do LPV (não associar).
Fenitoína	Não associar.	Redução níveis de fenitoína (não coadministrar ou monitorar níveis séricos).
ANTIDISFUNÇÃO ERÉTIL
Sildenafil	Não exceder dose, 25 mg em 48horas.	Não exceder dose, 25 mg em 48horas.
Tadalafil	Não exceder dose, 10 mg em 72 horas.	Não exceder dose, 10 mg em 72 horas.
Vardenafil	Não exceder dose, 2,5 mg em 72 horas.	Não exceder dose, 2,5 mg em 72 horas.
OUTROS
	Amiodarona, bepridil, quinidina, lidocaína, flecainida, propafenona: não associar.	Ácido Valpróico: redução de níveis séricos do ácido valpróico com risco de perda de eficácia do mesmo.
	Astemizol, ergotamina, pimozida: não co-administrar.	Alprazolam, clonazepam e diazepam: aumento dos níveis séricos (maior toxicidade).
	Ciclosporina e outros imunossupressores: monitorar clinicamente (aumento dos níveis séricos dos imunossupressores).	Amiodarona: aumento dos níveis séricos de amiodarona com risco de hipotensão, bradicardia e arritmia (monitorar ou ajustar dose).
	Cisaprida: não co-administrar.	Bepridil: aumento importante do risco de toxicidade (não co-administrar).
	Diltiazem, felodipina, nicardipina, verapamil: precaução (monitorar clinicamente).	Bupropiona: maior toxicidade pelo aumento dos níveis séricos da bupropiona (pode ser necessária redução de dose).
	Erva de São João, suplementos à base de alho, ginseng, ginkgo-biloba, echinacea: não associar.	Cannabis (maconha): pode reduzir eficácia do IP (monitorar)
	Felodipina, nifedipina, nicardipina: aumento da concentração plasmática destas drogas (maior toxicidade; considerar redução de doses e monitorar).	Cisaprida: não co-administrar.
	Glimepirida, Pioglitazona, Tolbutamida: monitorar glicemia (poucos dados sobre associação).	Ergotamina: não co-administrar.
	Meperidina: evitar uso prolongado (maior toxicidade).	Erva de São João, suplementos à base de alho, ginseng, ginkgo-biloba, echinacea: não associar.
	Metadona: ocorre redução de 50% da concentração plasmática da metadona (necessário aumento da dose).	Fentanil: redução do clearance do fentanil (maior toxicidade – monitorar e ajustar dose).
	Midazolam, triazolam: não associar.	Fluoxetina: risco de alterações cardíacas e neurológicas por mecanismo pouco conhecido (monitorar).
	Ranitidina, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol e similares: sem interação significativa.	Meperidina: não co-administrar.
	Sertralina, paroxetina: monitorar resposta do antidepressivo pela redução de níveis.	Metronidazol: efeito antabuse com solução oral pela presença de álcool.
	Trazodona: maior toxicidade (reduzir dose da trazodona).	Midazolam, triazolam: não usar.
	Varfarina: monitorar níveis séricos.	Paroxetina e sertralina: aumento níveis séricos com risco de toxicidade da paroxetina e da sertralina.
		Tramadol: aumento níveis séricos e de toxicidade do tramadol (pode necessitar de redução de dose).
		Varfarina: maior risco de perda de eficácia da varfarina.
		Zolpidem: maior toxicidade (pode ser necessário reduzir dose do zolpidem).
	SAQUINAVIR/R	NELFINAVIR
ANTIFÚNGICOS
Cetoconazol Itraconazol	Não necessita de ajuste de doses.	Não necessita de ajuste de doses.
Voriconazol	Os estudos in vitro sugerem que o voriconazol pode inibir o metabolismo dos inibidores da protease.	Os estudos in vitro sugerem que o voriconazol pode inibir o metabolismo dos inibidores da protease.
Fluconazol	Não necessita de ajuste de doses.
ANTIMICOBACTERIANOS
Rifampicina	Recentemente foi contra-indicada a associação (ver texto).	Contra-indicada a associação.
Rifabutina	Ajustar dose de rifabutina para 150mg dias alternados ou 3x/semana (associar ritonavir ao saquinavir).	? NFV e ? rifabutina (ajustar dose de rifabutina para 150mg/dia ou 300 mg 3x/semana).
CONTRACEPTIVO HORMONAL
Etinilestradiol Noretindrona	? níveis séricos dos hormônios (evitar co-administrar; usar método contraceptivo alternativo ou adicional).	? níveis séricos dos hormônios (evitar co-administrar; usar método contraceptivo alternativo ou adicional).
ANTILIPEMIANTES
Atorvastatina	Grande aumento dos níveis séricos, evitar co-administração.	Maior toxicidade (monitorar com cautela).
Pravastatina Rosuvastatina	Permitido o uso, mas há risco de maior toxicidade.	Permitido o uso, mas há risco de maior toxicidade).
Sinvastatina Lovastatina	Contra-indicado o uso.	Contra-indicada a associação.
ANTICONVULSIVANTES
Carbamazepina Fenobarbital Fenitoína	? níveis séricos de ambas as classes. Considerar alternativas terapêuticas.	? níveis séricos de ambas as classes.
ANTIDISFUNÇÃO ERÉTIL
Sildenafil	Risco toxicidade, dose máxima 25 mg cada 48h.	Risco toxicidade, dose máxima 25 mg cada 48h.
Tadalafil	Risco toxicidade, dose máxima 10 mg cada 72h.	Risco toxicidade, dose máxima 10 mg cada 72h.
Vardenafil	Risco toxicidade, dose máxima de 2,5mg cada 72h.	Risco toxicidade, dose máxima de 2,5mg cada 72h.
OUTROS
	Alprazolam: aumento dos níveis séricos de alprazolam (monitorar).	Alimentos: aumentam os níveis séricos (administrar sempre com alimentos).
	Amiodarona: contra-indicado o uso.	Amiodarona: aumento da toxicidade da amiodarona (não co-administrar).
	Bepridil: não usar.	Apomorfina: risco potencial de maior toxicidade.
	Cisaprida: não co-administrar.	Azitromicina: maior toxicidade (monitorar função auditiva; não necessita de ajuste de dose).
	Dapsona: aumento dos níveis séricos da dapsona (maior toxicidade; pode ser necessário ajuste da dose).	Bloqueadores de cálcio: aumento de níveis séricos dos bloqueadores (monitorar toxicidade).
	Ergotamina: não associar.	Cannabis (maconha): reduz níveis séricos dos IP (monitorar eficácia do nelfinavir). Considerar alternativas terapêuticas.
	Erva de São João, suplementos à base de alho, ginseng, ginkgobiloba, echinacea: não associar.	Cisaprida: não co-administrar.
	Fentanil: aumento dos efeitos do fentanil (monitorar ou reduzir dose).	Ergotamina: não co-administrar.
	Midazolam, triazolam: não usar.	Erva de São João, suplementos à base de alho, ginseng, ginkgobiloba, echinacea: não associar.
	Fentanil: aumento dos efeitos do fentanil (monitorar ou reduzir dose).
	Midazolam, triazolam: não usar.
	RITONAVIR	INDINAVIR/R
ANTIFÚNGICOS
Cetoconazol	Aumento níveis séricos do cetoconazol (evitar associação).	Evitar co-administrar.
Itraconazol	Aumento dos níveis séricos de itraconazol, não usar dose acima de 200mg/dia).	Evitar co-administrar.
Voriconazol	O efeito de baixas doses de ritonavir na concentração de voriconazol ainda não é conhecido.	Estudos in vitro sugerem que o voriconazol pode inibir o metabolismo dos inibidores da protease.
Fluconazol	Não necessita de ajuste de doses.	Redução de níveis séricos de IDV em cerca de 20% (não necessita de ajuste de dose).
ANTIMICOBACTERIANOS
Rifampicina	Redução de níveis séricos do RTV e maior toxicidade hepática (não coadministrar).	Não co-administrar
Rifabutina	? rifabutina, reduzir dose de rifabutina para 150mg em dias alternados ou 3x/semana.
Claritromicina	Aumento níveis séricos da claritromicina em 77% com risco de toxicidade, especialmente na presença de alterações renais.	? IDV e ? rifabutina, ajustar dose de IDV para 1g 3x/dia e de rifabutina para 150mg/dia ou 300mg 3x/semana.
CONTRACEPTIVO HORMONAL
Etinilestradiol	Redução considerável dos níveis séricos de etinilestradiol (não usar).	Aumento níveis séricos do hormônio (evitar co-administração e monitorar).
ANTILIPEMIANTES
Atorvastatina	Aumento importante dos níveis de atorvastatina, risco de toxicidade, evitar co-administrar ou monitorar.	Aumento importante dos níveis de atorvastatina, risco de toxicidade, evitar co-administrar ou monitorar.
Pravastatina Rosuvastatina	Permitido o uso, mas há risco de maior toxicidade).	Permitido o uso, mas há risco de maior toxicidade).
Sinvastatina Lovastatina	Não co-administrar.	Não co-administrar.
ANTICONVULSIVANTES
Carbamazepina	? LPV e aumenta níveis séricos da carbamazepina, aumento dos efeitos adversos: não co-administrar ou monitorar níveis séricos de ambas as classes.	? AUC de ambas as classes (considerar alternativas terapêuticas).
Fenobarbital	Redução níveis do IP (não associar).	? AUC de ambas as classes (considerar alternativas terapêuticas).
Fenitoína	Redução níveis de fenitoína (não coadministrar ou monitorar).	? AUC de ambas as classes (considerar alternativas terapêuticas).
ANTIDISFUNÇÃO ERÉTIL		Sildenafil: risco de maior toxicidade.
Sildenafil	Risco toxicidade, dose máxima 25 mg cada 48h.	Risco toxicidade, dose máxima 25 mg cada 48h.
Tadalafil	Risco toxicidade, dose máxima 10 mg cada 72h.	Risco toxicidade, dose máxima 10 mg cada 72h.
Vardenafil	Risco toxicidade, dose máxima de 2,5mg cada 72h.	Risco toxicidade, dose máxima de 2,5mg cada 72h.
OUTROS
	Ácido Valpróico: redução de níveis séricos do ácido valpróico (monitorar perda de eficácia do ácido valpróico).	Aciclovir: maior risco de nefrolitíase.
	Alprazolam, clonazepam, diazepam, lorazepam: aumento dos níveis séricos dos sedativos (maior toxicidade).	Apomorfina: risco potencial de maior toxicidade.
	Amiodarona: aumento dos níveis séricos de amiodarona com risco de hipotensão, bradicardia e arritmia (não usar).	Cisaprida: não co-administrar.
	Bepridil: aumento importante do risco de toxicidade (não co-administrar).	Erva de São João, suplementos à base de alho, ginseng, ginkgobiloba, echinacea: não associar.
	Bupropiona: maior toxicidade pelo aumento dos níveis séricos da bupropiona (monitorar; pode ser necessária redução de dose).	Ergotamina, ergonovina: maior toxicidade (não co-administrar).
	Cannabis (maconha): pode reduzir eficácia do IP (monitorar).	Midazolam, triazolam: não coadministrar.
	Cisaprida: não co-administrar.	Varfarina: aumento do efeito anticoagulante (monitorar e considerar redução de dose da varfarina).
	Citalopram: aumento dos níveis séricos (pode ser necessária redução da dose de citalopram).
	Codeína: possível redução dos níveis séricos da codeína.
	Digoxina: aumento dos níveis séricos da digoxina (monitorar toxicidade).
	Diltiazem: redução dos níveis de diltiazem (buscar alternativas ou monitorar possível perda de eficácia).
	Ergotamina: não co-administrar.
	Erva de São João, suplementos à base de alho, ginseng, ginkgobiloba, echinacea: não associar.
	Fentanil: redução do clearance do fentanil (aumento do nível sérico; monitorar). Pode necessitar de redução de dose.
	Fluoxetina: risco de alterações cardíacas e neurológicas (monitorar).
	Meperidina: não co-administrar por tempo prolongado.
	Metronidazol: efeito antabuse com solução oral pela presença de álcool.
	Midazolam, triazolam: não usar.
	Paroxetina e sertralina: aumento da toxicidade da paroxetina e da sertralina (pode ser necessário reduzir dose).
	Varfarina: risco de perda da eficácia da varfarina (monitorar).
	Zolpidem: maior toxicidade (pode ser necessário reduzir dose do zolpidem).

Tabela 6: Interação entre ARV e outras drogas que determinam mudança de doses ou cuidado quando co-administradas – ITRNN

	EFAVIRENZ	NEVIRAPINA
ANTIFÚNGICOS
Cetoconazol Itraconazol	Não devem ser co-administrados.	Cetoconazol: não co-administrar (reduz concentração sérica de cetoconazol em mais de 60%). Itraconazol: maior toxicidade, não usar dose acima de 200mg/dia.
Voriconazol	Voriconazol: não co-administrar (redução da Cmax e da AUC do voriconazol em média de 61% e 77%, respectivamente, e aumento da Cmax e da AUC do efavirenz em média de 38% e 44%, respectivamente).	Embora pouco estudado, o metabolismo do voriconazol pode ser induzido pela nevirapina e o voriconazol pode inibir o metabolismo dos ITRNN. Monitorar cuidadosamente pelo risco de toxicidade e/ou falta de eficácia.
Fluconazol	Fluconazol: não há dados que contraindiquem a associação (não necessita de ajuste de doses).	Fluconazol: aumento da concentração máxima de NVP em 100% (risco de hepatotoxicidade). Se o uso for imprescindível, monitorar enzimas hepáticas.
ANTIMICOBACTERIANOS
Rifampicina	? níveis de EFZ em 26%, usar dose padrão de 600 mg/dia.	Reduz níveis séricos da nevirapina com risco de falha virológica. Aumento da hepatotoxicidade.
Rifabutina	? rifabutina). Ajustar a dose de rifabutina para 450 a 600mg/dia ou 600 mg 2 a 3x/semana.	Não é necessário ajuste de dose de rifabutina (300mg/dia). Há risco de maior toxicidade hepática.
Claritromicina	Redução dos níveis séricos de claritromicina em cerca de 40% (evitar co-administrar).	Redução dos níveis séricos de claritromicina em 30% (evitar coadministrar pelo risco de falha).
CONTRACEPTIVO HORMONAL
Etinilestradiol	Aumento dos níveis séricos do hormônio.	Redução de níveis séricos do hormônio (usar método contraceptivo alternativo ou adicional).
Progesterona	Não necessita de ajuste de doses. Aumento dos níveis de nevirapina sem aparente significado clínico (não necessita de ajuste de doses).
ANTILIPEMIANTES
Atorvastatina	Risco de maior toxicidade, controlar toxicidade.	Sem informação.
Pravastatina Rosuvastatina	Sem informação.	Sem informação.
Sinvastatina Lovastatina	Não co-administrar.	Sem informação.
ANTICONVULSIVANTES
Carbamazepina Fenobarbital Fenitoína	Potencial risco: ? níveis séricos de EFZ e dos anticonvulsivantes (considerar alternativas terapêuticas).	Sem informação
OUTROS
	Alimentos: aumentam a biodisponibilidade em até 50% (pode haver aumento de efeitos adversos).	Metadona (? metadona): considerar ajuste da dose de metadona pelo risco de síndrome de abstinência.
	Bupropiona: redução de cerca de 50% da concentração sérica de bupropiona, mas sem evidência de síndrome de abstinência em dependentes de heroína em tratamento.	Varfarina: interação complexa com risco tanto de aumento como de redução do efeito anticoagulante (monitorar com grande cautela o tempo de protrombina).
	Ergotamina e outros derivados do ergot: não co-administrar.
	Erva de São João, suplementos à base de alho, ginseng, ginkgo-biloba, echinacea: não associar.
	Metadona (? metadona): considerar ajuste da dose de metadona pelo risco de síndrome de abstinência.
	Midazolam e triazolam: não coadministrar.
	Varfarina: monitorar níveis séricos do anticoagulante (maior toxicidade).

Tabela 7: Interação entre ARV e outras drogas que determinam mudança de doses ou cuidado quando co-administradas – ITRN

ABACAVIR	DIDANOSINA	ESTAVUDINA
Aminoglicosídeos: aumento da nefrotoxicidade e/ou neurotoxicidade	Álcool: ? toxicidade (pancreatite, neuropatia periférica).	Doxorrubicina: reduz eficácia da estavudina (evitar co-administração pelo risco potencial de falha).
Entecavir: risco de acidose lática	Alimentos: tanto o ddI tamponado como o ddI entérico devem ser administrados 1 hora antes ou 2 horas após alimentos sólidos ou líquidos.	Etambutol e etionamida: maior toxicidade (pancreatite, neuropatia periférica).
Etanol: pode aumentar risco de efeitos adversos. Significado clínico desconhecido, não sendo necessário ajuste de dose.	Alopurinol: aumento considerável dos níveis séricos e da concentração máxima de ddI com elevado risco de toxicidade: não co-administrar ou reduzir dose do ddI em 50%.	Fenitoína: maior toxicidade (neuropatia periférica).
Fenitoína, fenobarbital: podem reduzir a concentração plasmática do abacavir	Cetoconazol e itraconazol: redução de níveis séricos dos antifúngicos se administrados com ddI tamponado (intervalo mínimo de duas horas).	Ganciclovir: maior toxicidade (pancreatite, neuropatia periférica).
Ribavirina: risco de acidemia ou acidose lática.	Ciprofloxacina: administrar seis horas após ou duas horas antes do ddI tamponado.	Isoniazida: maior toxicidade (neuropatia periférica).
Tenofovir: mesmo sem alterações de níveis séricos, há poucos dados sugerindo risco de desenvolvimento de resistência precoce (evitar co-administração sem IP/r no esquema) e de maior toxicidade (pancreatite, acidose lática, neuropatia periférica).	Dapsona: perda de eficácia da dapsona se administrada com ddI tamponado (intervalo mínimo de duas horas)	Ribavirina: risco de acidose lática e redução de eficácia da estavudina (não co-administrar).
	Efavirenz/Nevirapina: elevado risco de falha precoce com o uso da associação tenofovir/ddI/efavirenz (ou nevirapina) em pacientes virgens de terapia	Vincristina: maior toxicidade (neuropatia periférica).
	Estavudina: maior toxicidade (neurotoxicidade, pancreatite, acidose lática, lipoatrofia). Evitar coadministrar (proibida associação em gestantes)	Zidovudina: potencial redução da atividade anti-retroviral por antagonismo. Proibido uso concomitante
	Etambutol e Etionamida: maior toxicidade (neuropatia periférica)
	Fenitoína: maior toxicidade (neuropatia periférica).
	Fluconazol: redução de níveis séricos de fluconazol por possível alteração da absorção (monitorar resposta clínica).
	Ganciclovir (? níveis de ddI): maior toxicidade (pancreatite, neuropatia periférica
	Hidroxiuréia: maior risco de pancreatite (casos fatais) e de hepatotoxicidade.
	Inibidores da Protease: administrar com intervalo mínimo de duas horas, especialmente atazanavir.
	Isoniazida: maior toxicidade (neuropatia periférica)
	Pentamidina: maior risco de pancreatite (monitorar).
	Ribavirina: não co-administrar (risco elevado de toxicidade mitocondrial).
	Tetraciclinas: não co-administrar.
	Tenofovir: ? AUC ddI (maior toxicidade do ddI; reduzir ddI para dose única diária de 250 mg). Há dados sugerindo maior risco de resistência quando associados (não usar sem IP/r no esquema).
LAMIVUDINA	TENOFOVIR	ZIDOVUDINA
Não há interações importantes, exceto com zalcitabina (não co-administrar)	Abacavir: mesmo sem alterações de níveis séricos, há dados sugerindo risco de desenvolvimento de resistência quando associados (não associar sem IP/r no esquema).	Acetaminofen: maior risco de neutropenia e hepatotoxicidade (evitar co-administração freqüente ou em doses elevadas).
	Aciclovir, ganciclovir, foscarnet, valaciclovir e valganciclovir: aumento da toxicidade (monitorar).	Ácido valpróico: ? níveis séricos de AZT (monitorar).
	Amicacina: maior toxicidade (não coadministrar).	Anfotericina B: maior risco de mielotoxicidade (monitorar).
	Anfotericina B: maior toxicidade (não co-administrar).	Claritromicina: reduz níveis séricos de AZT (considerar intervalo mínimo de duas horas).
	Cidofovir: maior toxicidade (não coadministrar).	Clotrimoxazol: mielotoxicidade (monitorar).
	ddI: ? AUC ddI (maior toxicidade do ddI; reduzir ddI para dose única diária de 250 mg). Há dados sugerindo maior risco de desenvolvimento de resistência precoce (não associar sem IP/r no esquema).	Dapsona: mielotoxicidade (monitorar).
	Entecavir: maior toxicidade de ambos e risco de acidose lática	Doxorrubicina: reduz eficácia e aumenta mielotoxicidade (evitar coadministrar).
	Gentamicina: maior toxicidade (não co-administrar).	Estavudina: Contra-indicado uso concomitante (antagonismo).
	Inibidores da protease: TDF pode reduzir AUC de diversos IP. Usar sempre com ritonavir no esquema (IP/r) e monitorar maior risco de toxicidade renal.	Fenitoína: pode haver redução de níveis séricos de ambas as drogas.
	Pentamidina (IV): maior toxicidade (não co-administrar).	Fluconazol: risco de maior toxicidade de ambas as drogas.
	Tobramicina: maior toxicidade (não co-administrar).	Ganciclovir, valganciclovir, cidofovir, pirimetamina, citostáticos, sulfadiazina: ? mielotoxicidade (monitorar).
		Interferon: maior mielotoxicidade (não associar).
		Metadona: aumenta níveis séricos de AZT (maior toxicidade).
		Probenecida: ? níveis séricos de AZT (monitorar ou evitar co-administrar).
		Ribavirina: inibe a fosforilação do AZT (não co-administrar).

Tabela 8: Drogas que não devem ser usadas juntamente com anti-retrovirais Inibidores de Protease (IP) ou Inibidores de Transcriptase Reversa Não-Análogos de Nucleosídeos (ITRNN) - Parte 1/2

Medicamento (1)	Bloqueador do canal de cálcio	Cardíaco	Agentes redutores de lipídios	Anti-micobacterianos (2)	Antihistamínicos (7)	Medicamentos gastrintestinais (7)
Inibidores de Protease
Amprenavir(8) Fosemprenavir	Bepridil	(Nenhum)	Sinvastatina Lovastatina	Rifampicina	Astemizol Terfenadina	Cisaprida
Atazanavir	Bepridil	(Nenhum)	Sinvastatina Lovastatina	Rifampicina	Astemizol Terfenadina	Cisaprida Inibidores da bomba de prótons
Darunavir	(Nenhum)	(Nenhum)	Sinvastatina Lovastatina	Rifampicina	Astemizol Terfenadina	Cisaprida
Indinavir	(Nenhum)	Amiodarona	Sinvastatina Lovastatina	Rifampicina	Astemizol Terfenadina	Cisaprida
Lopinavir + Ritonavir	(Nenhum)	Flecainida Propafenona	Sinvastatina Lovastatina	Rifampicina (4)	Astemizol Terfenadina	Cisaprida
Nelfinavir	(Nenhum)	(Nenhum)	Sinvastatina Lovastatina	Rifampicina	Astemizol Terfenadina	Cisaprida
Ritonavir	Bepridil	Amiodarona Flecainida Propafenona Quinidina	Sinvastatina Lovastatina	Rifampicina	Astemizol Terfenadina	Cisaprida
Saquinavir	(Nenhum)	(Nenhum)	Sinvastatina Lovastatina	Rifampicina Rifabutina(3)	Astemizol Terfenadina	Cisaprida
Tipranavir	Bepridil	Amiodarona Flecainida Propafenona Quinidina	Sinvastatina Lovastatina	Rifampicina	Astemizol Terfenadina	Cisaprida
Inibidores de Transcriptase Reversa Não-Análogos de Nucleosídeos
Delavirdina	(Nenhum)	(Nenhum)	Sinvastatina Lovastatina	Rifampicina Rifabutina	Astemizol Terfenadina	Cisaprida Bloqueadores de H2 Inibidores da bomba de prótons
Efavirenz	(Nenhum)	(Nenhum)	(Nenhum)	Rifapentina(2)	Astemizol Terfenadina Cisaprida
Nevirapina	(Nenhum)	(Nenhum)	(Nenhum)	Rifampicina	(Nenhum)	(Nenhum)

Tabela 8: Drogas que não devem ser usadas juntamente com anti-retrovirais Inibidores de Protease (IP) ou Inibidores de Transcriptase Reversa Não-Análogos de Nucleosídeos (ITRNN) - Parte 2/2

Medicamento (1)	Neurolépticos	Psicotrópicos	Alcalóides ergot (vasoconstritores)	Ervas	Outros
Inibidores de Protease
Amprenavir (8) e Fosemprenavir	Pimozida	Midazolam (5) Triazolam	Dihidroergotamina (DHE 45) Ergotamina (6) (várias formas) Ergonovina Metilergonovina	Erva-de-São-João	Delavirdina Fluticasona Contraceptivos orais
Atazanavi	Pimozida	Midazolam (5) Triazolam	Dihidroergotamina (DHE 45) Ergotamina (6) (várias formas) Ergonovina Metilergonovina	Erva-de-São-João	Fluticasona Indinavir Irinotecan
Darunavir	Pimozida	Midazolam (5) Triazolam	Dihidroergotamina (DHE 45) Ergotamina (6) (várias formas) Ergonovina Metilergonovina	Erva-de-São-João	Carbamazepina Fenobarbital Fenitoína Fluticasona (9)
Indinavir	Pimozida	Midazolam (5) Triazolam	Dihidroergotamina (DHE 45) Ergotamina (6) várias formas) Ergonovina Metilergonovina	Erva-de-São-João	Atazanavir
Lopinavir + Ritonavir	Pimozida	Midazolam (5) Triazolam	Dihidroergotamina (DHE 45) Ergotamina (6) (várias formas) Ergonovina Metilergonovina	Erva-de-São-João	Fluticasona (9)
Nelfinavir	Pimozida	Midazolam (5) Triazolam	Dihidroergotamina (DHE 45) Ergotamina (6) (várias formas) Ergonovina Metilergonovina	Erva-de-São-João
Ritonavir	Pimozida	Midazolam (5) Triazolam	Dihidroergotamina (DHE 45) Ergotamina (6) (várias formas) Ergonovina Metilergonovina	Erva-de-São-João Voriconazol (com RTV = 400mg BID) Fluticasona (9) Alfuzosin
Saquinavir	Pimozida	Midazolam (5) Triazolam	Dihidroergotamina (DHE 45) Ergotamina (6) (várias formas) Ergonovina Metilergonovina	Erva-de-São-João Suplementos de alho
Tipranavir	Pimozida	Midazolam (5) Triazolam	Dihidroergotamina (DHE 45) Ergotamina (6) (várias formas) Ergonovina Metilergonovina	Erva-de-São-João	Fluticasona (9)
Inibidores de Transcriptase Reversa Não-Análogos de Nucleosídeos
Delavirdina	(Nenhum)	Alprazolam Midazolam (5) Triazolam	Dihidroergotamina (DHE 45) Ergotamina (6) (várias formas) Ergonovina Metilergonovina	Erva-de-São-João	Amprenavir Fosamprenavir Carbamazepina Fenobarbital Fenitoína
Efavirenz	(Nenhum)	Midazolam (5) Triazolam	Dihidroergotamina (DHE 45) Ergotamina (6) (várias formas) Ergonovina Metilergonovina	Erva-de-São-João	Voriconazol
Nevirapina	(Nenhum)	(Nenhum)	(Nenhum)	Erva-de-São-João

(1) Certos medicamentos listados são contra-indicados com base em considerações teóricas. Portanto, medicamentos com baixos índices terapêuticos e suspeita de envolvimento metabólico com P450-3A, 2D6, ou reações desconhecidas estão incluídos nesta tabela. Interações efetivas podem ou não ocorrer entre os pacientes.

(2) Pacientes com HIV tratados com rifapentina têm uma taxa mais alta de reincidência de TB dos que os tratados com outros esquemas baseados na rifamicina; recomenda-se um agente alternativo.

(3) A rifabutina somente pode ser usada com saquinavir quando combinada com ritonavir.

(4) Em um pequeno estudo, doses mais altas de RTV (300mg BID adicionais) ou uma dose dupla de LPV/RTV compensam a atividade indutora de rifampina do LPV. Observou-se que 28% dos sujeitos descontinuaram o uso devido a aumentos em LFTs. A segurança dessa combinação ainda está sob avaliação. São necessários estudos posteriores.

(5) O midazolam pode ser usado com cautela como dose única e ministrado em uma situação monitorada para procedimento de sedação.

(6) Este é provavelmente um efeito de classe.

(7) O astemizol e a terfenadina não são mais comercializados nos EUA O fabricante da cisaprida tem um protocolo de acesso limitado para pacientes que preenchem critérios clínicos específicos de elegibilidade.

(8) Cada ml de solução oral de amprenavir contém 46 UI de vitamina E. Os pacientes devem ser orientados a evitar doses suplementares de vitamina E. Produtos polivitamínicos contendo doses mínimas de vitamina E são aceitáveis.

(9) O uso concomitante de fluticasona e ritonavir resulta em concentrações significativamente reduzidas de cortisol sérico. A co-administração de fluticasona e ritonavir ou qualquer esquema contendo IP com incremento de ritonavir não é recomendado, a menos que o potencial benefício compense o risco de efeitos colaterais sistêmicos do corticosteróide. A fluticasona deve ser usada com cuidado, devendo-se considerar alternativas mesmo quando ministrada com IP não incrementado.

INTERAÇÕES ENTRE ANTI-RETROVIRAIS, ÁLCOOL E OUTRAS DROGAS

É comum que pessoas que estão em Terapia Anti-Retroviral (TARV) façam uso de substâncias psicoativas (álcool ou drogas) e medicamentos utilizados sem orientação médica.

Embora a interrupção do uso de álcool e de outras drogas seja desejável para quem usa TARV, nem sempre isso acontece. Portanto, para adequado manejo da TARV nessas circunstâncias é necessário não negligenciar esse tema junto ao paciente, abordando-o diretamente.

Para uma adequada orientação, é necessário conhecer os riscos das possíveis interações com a TARV. Para isso, assim como em relação aos medicamentos em geral, é necessário conhecer a metabolização de álcool, maconha, cocaína e outras drogas, embora os dados existentes sobre o tema ainda sejam escassos. Alguns estudos têm demonstrado que usuários de álcool e outras drogas estão sub-representados nas amostras da maioria dos ensaios clínicos que envolvem pacientes em terapia anti-retroviral.

Além disso, é necessário estar atento para os riscos do uso abusivo de drogas e para a importância de disponibilizar insumos para sexo seguro e uso menos danoso possível de drogas (como seringas e agulhas para usuários de drogas injetáveis), protegendo o paciente e seus parceiros dos riscos da transmissão e/ou de reinfecção.

Outras informações relacionadas à interação entre TARV, álcool e outras drogas podem ser obtidas na seguinte página web: (http://www.guideline.gov/summary/summary.aspx?doc_id=7526&nbr=4452).

Álcool

Sua principal via de metabolização não está associada ao sistema Citocromo P450. Não existem evidências de que o uso concomitante de álcool reduza o efeito dos ARV. Por outro lado, os problemas do uso de álcool com TARV são relacionados à adesão ao tratamento e à hepatotoxicidade.

Os problemas mais freqüentemente relacionados à adesão ao tratamento estão associados a falhas na tomada de medicamentos ou à percepção de que os anti-retrovirais não podem ser utilizados em horários próximos da ingesta de bebidas alcoólicas. Como o uso de álcool é muito comum na população em geral, o médico deve discutir esse tema ativamente para que o paciente tenha informações corretas e confiáveis, evitando prejuízos em seu tratamento.

Na abordagem do tema, além das informações sobre o risco de má adesão, é necessário alertar o paciente para a possibilidade de resistência anti-retroviral, caso sejam freqüentes as falhas na administração das doses de ARV.

O álcool por si só ocasiona hepatotoxicidade, que pode levar à hepatopatia crônica e mesmo cirrose, particularmente em pessoas co-infectadas com hepatite C.

Em pacientes que utilizam outros medicamentos, principalmente didanosina (ddI) ou estavudina (d4T), o uso de álcool adiciona risco de pancreatite, especialmente na presença de outras condições, como por exemplo hipertrigliceridemia. Tanto o álcool como o ddI e o d4T estão associados ao risco de neuropatia periférica.

Outro efeito que pode ser potencializado pelo uso concomitante de álcool são as manifestações neuropsiquiátricas do efavirenz, provocando uma sensação de “embriaguez”.

Em síntese, é necessário sempre abordar com o paciente os seus hábitos cotidianos, incluindo o uso de álcool. É essencial informar sobre os efeitos do álcool na adesão ao tratamento e estar alerta para a potencial hepatotoxicidade do seu uso concomitante a TARV, particularmente se o paciente for co-infectado com HCV ou HBV.

Cocaína

Não parece haver interação farmacocinética importante entre a cocaína e a TARV, já que o metabolismo da cocaína não depende da via CYP450. Todavia, há relatos de potencialização da neurotoxicidade do HIV pelo uso da cocaína. Assim como acontece com o uso de álcool, a utilização de cocaína também pode comprometer a adesão à TARV.

Embora não existam dados de efeitos tóxicos dessa interação na literatura, a utilização de inibidores da CYP3A4, como os ITRNN, pode elevar os níveis séricos de cocaína, aumentando o risco de hepatotoxicidade.

Maconha

Um estudo observacional mediu os níveis séricos de indinavir (IDV) e de nelfinavir (NFV) em 67 pacientes que fumavam maconha, identificando reduções das áreas sob as curvas (AUC) e das concentrações máximas de ambas as drogas. A queda foi de 14% no caso do IDV, tanto da AUC como da concentração máxima, e de 10% e 17%, respectivamente, para o NFV. Não foram documentadas repercussões nem na contagem de linfócitos T-CD4 nem na carga viral. Entretanto, as alterações na memória e na atenção ocasionadas pela maconha podem acarretar em prejuízos para a adesão e risco potencial de falha terapêutica, devido ao possível esquecimento das doses.

MDMA (ecstasy)

A isoenzima CYP2D6 parece ser responsável pelo metabolismo do ecstasy (Nmethyl-3,4-methylenedioxyamphetamina ou MDMA). O ecstasy também pode ocasionar anemia hemolítica em pacientes em uso de TARV.

Foram relatados casos fatais atribuídos à inibição da metabolização do MDMA pelo ritonavir. Portanto, os pacientes devem ser alertados para os riscos do uso concomitante de ecstasy e TARV, principalmente se o esquema for composto por IP/r.

Anfetaminas

Assim como ocorre com o MDMA, as anfetaminas também são metabolizadas pela isoenzima CYP2D6, que é inibida pelo ritonavir. Essa inibição pode ocasionar níveis séricos elevados e potencialmente fatais de anfetamina.

Deve ser evitado o uso de anfetaminas concomitantemente à TARV, particularmente com esquemas com ritonavir como adjuvante farmacológico.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Goorney BP, Scholes P. Transient haemolytic anaemia due to ecstasy in a patient on HAART. Int J STD AIDS. 2002 Sep;13(9):651.

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3. Henry JA, Hill IR. Fatal interaction between ritonavir and MDMA. Lancet 1998;352:1751-1752.55.

4. Kosel BW, Aweeka FT, Benowitz NL, et al. The effects of cannabinoids on the pharmacokinetics of indinavir and nelfinavir. AIDS 2002;16:543-550).

5. Kreth K, Kovar K, Schwab M, et al. Identification of the human cytochromes P450 involved in the oxidative metabolism of “ecstasy”-related designer drugs. Biochem Pharmacol 2000;59:1563-1571

6. Pellinen P, Honkakoski P, Stenback, et al. Cocaine N-demethylation and the metabolism-related hepatotoxicity can be prevented by cytochrome P4503A inhibitors. Eur J Clin Pharmacol 1994;270:35-43)

7. Lin LY, Kumagai Y, Hiratsuka A, et al. Cytochrome P4502D isoenzymes catalyze the 4-hydroxylation of methamphetamine enantiomers. Drug Metab Dispos 1995;23:610-614.

8. Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, et al. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with human immunodeficiency virus and the role of hepatitis C or B virus infection. JAMA 2000;283:74-80).

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Interações medicamentosas

INTERAÇÕES ENTRE ANTI-RETROVIRAIS

Principais Interações entre Anti-retrovirais (Tabela 1)

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

INTERAÇÕES ENTRE ANTI-RETROVIRAIS E OUTROS MEDICAMENTOS

INTERAÇÕES ENTRE ANTI-RETROVIRAIS, ÁLCOOL E OUTRAS DROGAS

Álcool

Cocaína

Maconha

MDMA (ecstasy)

Anfetaminas

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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