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Hiperaldosteronismo primário

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 27/10/2015

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O Hiperaldosteronismo Primário (HP) é uma situação em que ocorre  produção autônoma e excessiva de aldosterona iniciando processo de retenção de sódio e excreção de potássio, com expansão do volume extracelular, desenvolvimento de hipertensão arterial  e supressão da produção de renina pelas células do aparelho justa-glomerular: a Endocrine Society, por sua vez, usa um conceito  simplificado definido como Hiperaldosteronismo Primário como a produção excessiva de aldosterona que ocorre independente do sistema renina-angiotensina.  Recentemente o diagnóstico de Hiperaldosteronismo Primário ocorria quase sempre no contexto de pacientes com HAS e hipocalemia. Nesta situação de hipocalemia associada com HAs temos os seguintes diagnósticos diferenciais:

Se aumento de atividade plasmática de renina e aldosterona com relação Aldosterona/APR < 10: Hiperaldosteronismo Secundário pode ser HAS renovascular, diuréticos, tumor secretor de renina, HAS maligna, coarctação de aorta.

Se aumento da aldosterona com APR baixa com relação aldosterona/APR maior ou igual a 20: Hiperaldosteronismo Primário é a principal hipótese.

Se APR e aldosterona baixos: investigar hiperplasia adrenal congênita, uso de minerlocorticoide, tumor produtor de doxicorticoesterona, Cushing, deficiência de 11 beta-hidroxilase, Síndrome de Liddle, metabolismo alterado da aldosterona.

Historicamente, o HP foi descrito pela primeira vez em 1.955 quando Conn descreveu o aldosteronoma que é o tumor de adrenal produtor de aldosterona, em 1.968 o mesmo autor avaliando pacientes hipertensos encontrou aldosteronoma em cerca de 20% dos pacientes hipertensos que investigou, no ano seguinte, Kaplan encontrou aldosteronoma em apenas 1% dos pacientes hipertensos o que foi compatível com estudos posteriores caracterizando uma prevalência histórica de 0,05 a 2% de Hiperaldosteronismo Primário nos pacientes hipertensos. A partir de 1.981, Hiramatsu e colaboradores começaram a utilizar a relação aldosterona/atividade plasmática de renina para o diagnóstico de Hiperaldosteronismo Primário, o que representou uma verdadeira revolução no diagnóstico e no conhecimento sobre a doença, e com a utilização desta ferramenta de rastreamento e a prevalência da doença aumentou bastante. O estudo de Gordon e colaboradores, de 1.994, por exemplo, encontrou prevalência de 8,5% em hipertensos normocalêmicos. A incidência na Mayo Clinic, por sua vez, decuplicou nos últimos anos, a tabela abaixo sumariza a prevalência de Hiperaldosteronismo Primário em séries recentes, deve-se colocar que em algumas destas séries incluíam-se apenas pacientes com hipertensão a partir do estádio 2 ou HAS refratária, o que torna díficl extrapolar estes dados para atenção primária.

 

Tabela: Prevalência de Hiperaldosteronismo Primário em diferentes séries

 

Estudo

País

Pacientes rastreados

Prevalência

Gordon (1994)

Austrália

199

8,5%

Kumar (1994)

Índia

103

8,7%

Kreze (1999)

Eslováquia

115

13%

Lim (2000)

Reino Unido

465

9,2%

Loh (2000)

Singapura

350

4,6%

Fardella (2000)

Chile

305

9,5%

Schwartaz (2002....)

Estados Unidos

117

12%

Rossi (2002)

Itália

1046

6,3%

Strauch (2003)

República Tcheca

200

19%

Douma (2008)

Grécia

1616

11,3%

 

O Hospital das Clínicas/FMUSP tem uma das poucas casuísticas publicadas no Brasil, com 51 pacientes com diagnóstico de Hiperaldosteronismo Primário de janeiro/1976 a novembro/2005, destes 35 definitivamente eram adenomas ou aldosteronomas, três apresentavam hiperplasias unilaterais no anátomo-patológico, sete eram prováveis adenomas e seis prováveis hiperplasias idiopáticas. Estes  números são compatíveis com as séries antigas, mas as séries atuais têm números diferentes. A série da Mayo Clinic, 1957-1985, dos 248 pacientes, 98% tinham hipocalemia e quase 70% eram adenoma. Já a casuística de 1.999 com 120 pacientes tinha apenas 37% dos pacientes com hipocalemia e mais de 60% tinham quadro provável de hiperplasia adrenal bilateral.

O Hiperaldosteronismo Primário é a causa mais comum de hipertensão arterial secundária, com estudos em populações específicas como hipertensão refratária encontraram prevalência de 17 a 22% que são superiores, por exemplo, a da hipertensão renovascular. Um estudo recente publicado no New England Journal of Medicine demonstrou que em pacientes normotensos aqueles que apresentavam níveis mais elevados de aldosterona frequentemente evoluíam em poucos anos para hipertensão arterial, alguns autores contestam estes dados, pois acreditam que estes pacientes são apenas uma variante da hipertensão essencial. A estimativa atual é que o HP represente 5 a 13% dos casos de HAS, mas estes números ainda geram controversas.

O termo “hipertensão resistente ao tratamento” tem sido usado recentemente aplicado a situações de pacientes que não apresentam controle pressórico adequado com três ou mais medicações utilizadas para seu tratamento. Alguns estudos mostraram que uma grande proporção dos pacientes com hipertensão resistente apresenta resposta brilhante a espironolactona, que é um anti-hipertensivo relativamente pouco potente, sugerindo também um papel relevante da aldosterona na gênese da hipertensão arterial.

Acreditava-se que a causa mais comum de Hiperaldosteronismo Primário era o adenoma adrenocortical, produtor de aldosterona (também conhecido como aldosteronoma ou Síndrome de Conn). Geralmente é um tumor pequeno (menos de 3cm), unilateral. É três vezes mais frequente no sexo feminino. Atualmente, a hiperplasia ou aldosteronismo idiopático é o   subtipo mais prevalente de Hiperaldosteronismo Primário. A classificação etiológica destes pacientes é a seguinte:

 

-Adenoma produtor de aldosterona: pode ser subdividido em tumores resposivos ao ACTH, que são os mais comuns e tumores responsivos à renina, que são raros. Representam cerca de 30% dos casos;

-Hiperplasia bilateral idiopática: pode ser micronodular ou macronodular e representa 60-70% dos casos;

-Hiperplasia adrenal unilateral ou primária;

-Carcinoma adrenocortical produtor de aldosterona;

-Tumor ovariano produtor de aldosterona;

-Hiperaldosteronismo familiar;

tipo 1 - glucocorticoid-remediable aldosteronism hiperaldosteronismo remediável por glicocorticoides (HRG);

tipo 2 - adenoma e/ou hiperplasia idiopática.

 

Fisiopatologia

A fisiopatologia das manifestações clínicas do Hiperaldosteronismo Primário são dependentes das alterações induzidas pela aldosterona em rins, coração e vasos, causando fibrose e acelerando o processo de aterosclerose. Nos rins ocorre aumento da excreção de potássio levando à hipocalemia.

Mutações somáticas em canais de potássio parecem ter um papel importante no aparecimento de aldosteronomas, estas mutações causam uma alteração nos sinais para secreção de aldosterona levando a sua produção independente e  à proliferação celular. A fisiopatologia da hipersecreção de aldosterona na hiperplasia bilateral não foi elucidada e nenhum fator que leva a hiperprodução de aldosterona nestes pacientes foi encontrado ainda, de qualquer forma estes pacientes parecem apresentar hipersensibilidade da resposta da angiotensina 2.

 

Achados clínicos

A hipersecreção de aldosterona não costuma levar a edema significativo, pois medidas homeostáticos como a utilização de outros mecanismos de excreção de sódio, assim a  HAS é frequentemente a manifestação de apresentação, muitas vezes em exames de rotina. Uma manifestação inicial pode ser aumento da frequência e volume urinário, como uma forma de excretar o excesso de sódio constituindo de fato uma natriurese aumentada.

Usualmente, o HP é diagnosticado na terceira e sexta décadas, ocorre mais em homens e raramente em crianças. Alguns pacientes são assintomáticos ou com sintomas mínimos. O paciente pode ter sintomas relacionados a HAS como cefaleia e outros, o paciente pode ainda ter sintomas relacionados a hipocalemia como fraqueza muscular, cãibras , palpitações, polidipsia, poliuria e noctúria. Os quadros de fraqueza muscular podem evoluir para um extremo de paralisia muscular ou quadriparesia. Outros sintomas incluem rabdomiólise e arritmias, que podem evoluir para fibrilação ventricular.

Os níveis pressóricos são em geral de HAS moderada mas alguns casos podem ter HAS severa, em uma série a PA média era  de 184/105 mmHg, poucos pacientes com HP apresentam PA normal. Retinopatia severa é incomum. O risco cardiovascular dos pacientes com Hiperaldosteronismo Primário é maior do que o esperado, quando se compara estes pacientes com controles pareados para idade, pressão arterial e duração de HAS. A hipertrofia ventricular esquerda é, por exemplo, consideravelmente maior nestes pacientes, também aumento de eventos como AVC e infarto não fatal e arritmias são mais comuns nestes pacientes, o que sugere um efeito deletério da aldosterona independente de concentração de sódio e potássio que pode ter benefício com o bloqueio da aldosterona, alguns estudos demonstram benefício com uso de antagonistas da aldosterona independente de níveis pressóricos nestes pacientes.

Os pacientes com Hiperaldosteronismo remediado por glicocorticoides têm algumas características em particular, a apresentação usualmente é na segunda a terceira década de vida, apresentam HAS precocemente e apresenta outras manifestações como hipocalemia mais pronunciada,  apresenta herança autossômica dominante e é totalmente dependente da secreção de ACTH, o tratamento é com dexametasona em dose de 2 mg ao dia.

Causas mais raras de HP incluem: a hiperplasia adrenal primária, o adenoma responsivo à angiotensina, o carcinoma adrenal, a produção ectópica de aldosterona (como no arrenoblastoma, um tumor raro do ovário) e o Hiperaldosteronismo supressível por dexametasona, a distinção entre as diferentes causas de Hiperaldosteronismo Primário será discutida mais adiante.

 

Achados laboratoriais

Dados laboratoriais podem ser sugestivos, mas não diagnósticos.

 

-Hipocalemia: espontânea ou facilmente induzida se sobrecarga de sódio ou uso de diuréticos. A secreção de potássio aumentada (acima de 30 mmol/dia) na presença de hipocalemia é característica. A hipocalemia é mais pronunciada nos pacientes com aldosteronoma e menos severa ou ausente em indivíduos com Hiperaldosteronismo. Apesar de ser o achado laboratorial clássico do Hiperaldosteronismo Primário, os estudos recentes mostram que ocorre em menos da metade dos pacientes, principalmente naqueles com hiperplasia adrenal bilateral que em sua maioria cursam com potássio normal.

-Hipernatremia discreta pode aparecer nestes pacientes. O sódio costuma estar em 143-147 meq/l, é provavelmente secundária à liberação de vasopressina secundária ao aumento do volume plasmático ou anormalmente induzida por hipocalemia na liberação e na ação da vasopressina.

-Hipomagnesemia: ocorre pela perda de magnésio induzida pelo excesso de mineralocorticoides. Em geral é associada à hipocalemia.

-Alcalose metabólica: achado comum em pacientes com hipocalemia, ocorre pela excreção aumentada de H+, induzida pela hipocalemia.

 

Outros achados incluem a tolerância anormal à glicose, descrita em até um quarto dos pacientes. Aumento da filtração glomerular independente dos níveis pressóricos ocorre e aumenta o risco de disfunção renal em longo prazo destes pacientes. Um achado interessante, que já comentamos nestes pacientes, é de que apesar do volume plasmático ser aumentado, não ocorre edema, pois este aumento de volume plasmático é seguido rapidamente de um aumento de diurese, também denominado de “diurese de escape”.

Na avaliação laboratorial, a aldosterona plasmática pode estar elevada ou no limite superior do normal (12 a 20ng/dL). A atividade de renina plasmática (ARP) costuma estar reduzida (<1ng/mL/h), mas este é um achado inespecífico e a discussão sobre exames para rastreamento e confirmação diagnóstica será realizada a seguir.

 

Rastreamento

A hipocalemia espontânea é forte indicador do diagnóstico. Deve-se considerar, entretanto que mesmo em séries antigas pelo menos 20% dos pacientes (7 a 38% dos pacientes em séries antigas) e outros pacientes com hipocalemia não apresentam Hiperaldosteronismo.

A Endocrine Society em suas diretrizes recomendam que Hiperaldosteronismo seja investigado em pacientes com hipertensão refratária (uso de pelo menos três medicações sem controle pressórico adequado), hipertensão estádio 2 ou mais e hipertensão com hipocalemia induzida ou não por diurético, aparecimento de HAS em indivíduo jovem ou com hipertenso com história familiar de HAS precoce ou AVC antes dos 40 anos de idade. A Endocrine Society ainda recomenda rastrear parente de primeiro grau de pacientes com aldosteronoma que tenham HAS.

Antes da realização do rastreamento deve-se lembrar de que o paciente não deve tomar medicações que alterem as medidas de renina e aldosterona, em pacientes que não podem descontinuar as medicações anti-hipertensivas deve-se tentar usar prazozin, doxazozin ou guanetidina, os bloqueadores dos canais de cálcio não costumam alterar as medidas e o verapamil é aceito como medicação anti-hipertensiva nestes casos pela Endocrine Society off America, os betabloqueadores podem inibir a secreção de renina, mas não invalidam o diagnóstico na maioria dos casos, ainda assim a manutenção do seu uso não seja recomendada. Os pacientes em uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina podem ter falsas elevações da renina falseando as medidas. A espironolactona, por sua vez, causa alterações significativas nos exames e necessita ser descontinuado por pelo menos seis semanas antes da realização dos exames. Uma opção medicamentosa que não influencia o resultado dos exames é a hidralazina e é uma das opções do consenso da Endocrine Society off America.

O melhor método de rastreamento é a utilização da relação de aldosterona/atividade plasmática de renina que é o método preconizado pela Endocrine Society off America. Nestes casos, deve ser padronizado horário (pela manhã), postura do paciente (deve permanecer em pé) e unidade a ser usada. Hiramatsu e colaboradores foram um dos primeiros autores a utilizarem esta relação para o diagnóstico de Hiperaldosteronismo Primário, estes autores encontraram uma relação aldosterona/ atividade plasmática de renina menor que 20 em hipertensos essenciais e maior  do que 40 em pacientes com Hiperaldosteronismo Primário causado por aldosteronoma. Weineberger e Feneberger, por sua vez, utilizaram uma relação aldosterona/ atividade plasmática de renina maior do que 30 e aldosterona plasmática maior que 20 mcg/dl para diagnóstico de Hiperaldosteronismo Primário e encontraram com estes valores sensibilidade de 90% e especificidade de 91% para o diagnóstico. Se ponto de corte utilizado for maior que 30 ou 50, identificará a maioria dos casos, embora possam perder alguns, ainda existe controvérsia em que valor utilizar, mas mesmo a Endocrine Society off America ainda não tem um ponto de corte definido. Pacientes com relação aldosterona/renina plasmática maior que 50 apresentam maior probabilidade diagnóstica, com cerca de 90% destes confirmando o diagnóstico de HHhHiperaldosteronismo Primário e alguns autores sugerem que valores acima de 200 poderiam prescindir de testes confirmatórios, ainda assim é recomendada a realização dos testes confirmatórios.

 

Testes confirmatórios

Após encontrar uma relação aldosterona/APR sugestiva do diagnóstico é necessária a realização de testes confirmatórios que incluem a sobrecarga de sódio por via oral (três dias com dieta com 200 mmols de sódio), infusão endovenosa de solução salina, teste com fludrocortisona e o teste com captopril.

A sobrecarga de volume é o teste mais prático, sendo realizada com a infusão de volume com 1,25 litros em 2 horas ou 2-3 litros em 4-6 horas (500ml/hora), idealmente 2 litros em 4 horas com dosagem de aldosterona no final da infusão, valores maiores que 8,5 ng/dl confirmam a produção autônoma de aldosterona e o diagnóstico e valores inferiores a estes descartam o diagnóstico, alguns autores usaram pontes de corte diferentes como 7ng/dl e a Endocrine Society off America usa o valor de aldosterona de 10 ng/dl como confirmatório do diagnóstico, enquanto valores abaixo de 5 ng/dl excluem este diagnóstico.

Outro exame confirmatório é a dosagem da aldosterona urinária após dieta rica em sódio com mais de 6 gramas diárias de sódio, se necessário com uso de tabletes de sódio para suplementação, no terceiro dia para confirmação do diagnóstico se dosa o sódio urinário para confirmar que a sobrecarga de sódio foi suficiente (dosagem deve ser maior que 200 meq) e dosa-se a aldosterona urinária que se for maior que 12 mcg/24 horas confirma o diagnóstico de Hiperaldosteronismo, valores menores que 10 mcg/24 horas por sua vez tornam o diagnóstico improvável.

O teste com a flúor-hidrocortisona é realizado, por sua vez, com uso de 100 mcg da medicação a cada 6 horas por um total de quatro dias, é necessário devido ao risco de hipocalemia grave suplementação de potássio através de KCl, os pacientes ainda mantêm uma dieta hipersódica para manter excreção urinária de sódio de pelo menos 3mmol/Kg ao dia. É medido então o cortisol plasmático às 7 horas e às 10 horas da manhã, e a aldosterona às 10 horas na posição sentada às 10 horas da manhã. Uma dosagem de aldosterona maior que 6 ng/dl com APR menor que 1 ng/ml confirma o diagnóstico de Hiperaldosteronismo Primário e é necessário que a dosagem de cortisol seja maior as 10 horas do que às 7 horas, para excluir qualquer efeito equivocado,  causado pela secreção de ACTH.

Outro teste confirmatório é a dosagem da aldosterona após uso de captopril 25-50 mg por via oral com o paciente mantendo-se em pé pelo menos 1 hora antes de tomar a medicação, com dosagem da aldosterona 2 horas depois é esperado uma queda de pelo menos 30% da aldosterona plasmática a não supressão dos valores da aldosterona confirma o diagnóstico.

 

Diferenciação entre os subtipos de Hiperaldosteronismo:

Os pacientes com aldoteronoma têm algumas características como HAS mais severa, costumam ter hipocalemia mais severa, em geral tem menos de 50 anos de idade e aldosterona plasmática usualmente tem níveis maiores. Infelizmente, apesar da combinação de todos estes achados terem alta probabilidade de associação com o aldosteronoma nenhum deles é um preditor absoluto de seu diagnóstico e ainda assim são indicados exames de classificação de subtipo.

Historicamente, o cateterismo das adrenais foi um dos primeiros exames utilizados para este fim. Em 1973, a Mayo Clinic iniciou uso da cintilografia com iodocoleterol e posteriormente com outros isótopos, mas a sensibilidade ainda era baixa em tumores menores que 1,5 cm. Na década de 1970 foi iniciado o uso do teste postural, o racional para este exame é que o aldosteronoma apresenta níveis maiores de aldosterona, e apesar de ter variação diurna tem pouca variação com a secreção da angiotensina 2.  Em um estudo, a acurácia deste exame foi de 85% em 246 aldosteronomas tratados cirurgicamente. Deve-se lembrar, entretanto que alguns aldosteronomas são sensíveis a AT2 e alguns pacientes com Hiperaldosteronismo idiopático tem variação diurna. Neste teste, a aldosterona deve diminuir ou pelo menos não aumentar, após um período em que o paciente permaneça por 2-4 horas em pé, após noite dormindo. Este achado é sugestivo de Hiperaldosternismo, embora existam pacientes com Hiperaldosteronismo idiopático e hiperplasia unilateral com o mesmo comportamento. Quando realizando este exame é importante mensurar o cortisol plasmático simultaneamente, também valores da 18-hidroxicorticoesterona superiores a 100 pg/ml sugerem o diagnóstico de aldosteronoma, devido sua baixa performance este teste é pouco realizado nos dias de hoje.

A tomografia de abdome hoje é considerado o primeiro teste a ser realizado para definição do subtipo do Hiperaldosteronismo Primário, seu uso já descrito desde a década de 1.970, em pacientes com achado tomográfico de tumor de mais de 1 cm temos o chamado macroadenoma, outros achados possíveis são o de microadenomas ou espessamento bilateral de adrenais ou adrenais normais, nestes casos será necessário realizar cateterismo para definir a etiologia. Mesmo em pacientes com tumores maiores de 1 cm existe a possibilidade de o diagnóstico não ser aldosteronoma e o cateterismo é  indicado pela maioria dos autores. Por outro lado, se o tumor tiver mais de 3 cm, a hipótese de carcinoma adrenal deve ser considerada, a Endocrine Society considera que tumores maiores que 2,5 cm devem ser considerados para tratamento cirúrgico. A Ressonância Magnética, por sua vez, não oferece vantagens para investigação destes pacientes.

O cateterismo de veias adrenais é o exame padrão-ouro para diferenciar entre secreção aumentada de aldosterona unilateral ou bilateral e deve ser considerado sempre que o paciente aceitar a opção cirúrgica de tratamento. O procedimento é realizado inicialmente com infusão de ACTH ou cortrosina 50mcg/hora 30 minutos antes da cateterização das adrenais para minimizar a influência do estresse nos resultados, obtêm-se então sangue de ambas as veias adrenais e da veia cava inferior abaixo das renais para confirmar com a diferença de concentração de aldosterona entre veias adrenais e cava inferior que realmente estão cateterizadas às adrenais, um estudo mostrou que o gradiente entre veia adrenal direita e cava inferior é de 32,1 e da veia adrenal esquerda e veia cava inferior de 21,3. Quando a relação em um lado em relação a outro maior que 4,0 o diagnóstico de aldosteronoma unilateral é presumido e conduta cirúrgica é indicada, se este valor por outro lado é menor que 3,0 sugere secreção bilateral por provável hiperplasia de adrenais. Valores entre 3 e 4 apresentam uma sobreposição entre pacientes que têm aldosteronoma e Hiperaldosteronismo Idiopático. No Hiperaldosteronismo idiopático, não há massa tumoral e as alterações laboratoriais costumam ser mais leves (menor supressão da ARP e menor CAP) em comparação ao adenoma. A taxa de complicações do exame é menor do que 2,5% em centros com radiologistas experientes, cateterização sem sucesso das adrenais pode ocorrer em até 25% dos casos e é um problema do exame.

 

Tratamento

A terapêutica do aldosteronoma consiste na exérese cirúrgica do tumor adrenal, que reduz a pressão arterial em praticamente 100% dos casos; entretanto, apenas 50-60% dos pacientes têm normalização dos níveis pressóricos. Nos casos refratários à cirurgia, ou quando não há lesão tumoral (como no Hiperaldosteronismo Idiopático), usam-se drogas antagonistas da aldosterona (espironolactona ou eplerenone) por tempo prolongado, a dose recomendada de espironolactona é de 25 a 400 mg ao dia, outros anti-hipertensivos podem ser combinados se o paciente apresentar hipertensão refratária. Outra opção terapêutica é o eplerenone (dose de 100 a 300 mg ao dia), que é outra medicação inibodora da aldosterona com efeitos mais seletivos, a indicação de primeira escolha continua sendo a espironolactona, mas em pacientes com intolerância a espironolactona devido aos seus efeitos colaterais como a ginecomastia a eplerenona é uma opção. Outros diuréticos poupadores de potássio, como a amilorida podem ser utilizados, mas com benefício bem menor.

O tratamento medicamentoso é uma opção também em pacientes com aldosteronoma, mas são necessárias, na maioria dos casos, várias drogas para controle da pressão arterial com efeitos colaterais, por vezes importante, ainda deve-se considerar os efeitos deletérios da aldosterona, que não são limitados à hipertensão, podendo ocorrer fibrose miocárdica mesmo em pacientes normotensos, desta forma o tratamento preferencial em pacientes com aldosteronoma é cirúrgico. A cirurgia deve preferencialmente ser realizada por via laparoscópica, pois a morbidade é bem menor com resultados semelhantes, antes da realização do procedimento cirúrgico se recomenda a correção da hipocalemia com o uso de espironolactona.

 

Referências

Young WF. Primary aldosteronism: renaissance of a syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 66:607.

 

Funder JW, Carey RM, Fardella C, et al. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:3266.

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