Encefalopatia de Wernicke

A encefalopatia de Wernicke (EW) é a mais conhecida complicação do déficit da vitamina B1 ou tiamina. Foi descrita pela primeira vez em 1881 por Carl Wernicke que descreveu casos de encefalopatia aguda caracterizada por três achados cardinais que eram confusão mental, oftalmoplegia e ataxia, associada com achados necroscópicos de hemorragias puntiformes perto de III e IV ventrículos e no aqueduto cerebral. Trata-se de uma síndrome aguda, neuropsiquiátrica, caracterizada pela presença de nistagmo e oftalmoplegia, confusão mental e instabilidade de marcha e postura, embora a tríade sintomática seja vista em apenas 16% dos casos.

A correlação da EW com a deficiência de tiamina foi verificada pela primeira vez em 1940, quando Campbell e Russell verificaram que a deficiência de tiamina parecia ser o fator causador. A tiamina está diretamente relacionada com a ingestão calórica total e a proporção de calorias fornecida como carboidratos. Assim, dietas altamente calóricas e ricas em carboidratos aumentar a demanda por tiamina. A dose recomendada de tiamina para um adulto saudável é em média de 1,4 mg por dia ou de 0,5 mg de tiamina por 1.000 kcal consumida. Essa dose é maior em crianças, em condições mais graves, e durante a gravidez e a lactação.

Atualmente, tem sido verificada e diagnosticada a EW em contextos diferentes do habitual, ainda assim essa doença potencialmente fatal ainda é subdiagnosticada em adultos e crianças.

Epidemiologia e Doenças Associadas

Em adultos, estudos de necrópsia revelam maior prevalência de lesões de encefalopatia de Wernicke, do que é previsto por estudos clínicos ocorrendo em 0,4 a 2,8% da população geral na população ocidental, a maioria dos casos sendo associado a etilismo. Dados semelhantes têm sido relatados em crianças. Em etilistas pesados a prevalência em necropsia de lesões compatíveis com EW é de 12,5%. Os pacientes com SIDA também apresentam risco aumentado do desenvolvimento da doença. Outros fatores  como dieta, programas nacionais de suplementação de alimentos com tiamina e etilismo têm um papel. Aumento de risco de desenvolvimento de EW também é descrito em pacientes após cirurgia bariátrica, diálise, anorexia nervosa, hiperemese gravídica, neoplasias e pacientes submetidos a transplantes.

Homens representam a maioria dos casos com prevalência 7 vezes maior do que nas mulheres. Cerca de 80% dos pacientes com encefalopatia de Wernicke que sobrevivem desenvolvem a síndrome de Korsakoff, uma doença que está caracterizada principalmente por defeitos graves de memória, em particular memória imediata.

A mortalidade estimada da EW é de 17%. Outras manifestações da deficiência de tiamina podem ocorrer, como beribéri e polineuropatia, que podem estar associadas.

Alterações genéticas na afinidade da enzima transketolase a tiamina-pirofosfato é associada com risco aumentado de desenvolver EW. Outras alterações, como modificações pós-traducionais de proteínas, podem explicar a diferença na atividade bioquímica de transketolase na EW. Além disso, a variação no gene transketolase-like ligado ao cromossomo X também pode contribuir para a suscetibilidade genética para EW.

Diversas variantes em genes codificam enzimas envolvidas no metabolismo do álcool e podem representar um fator de risco para EW. No entanto, em 47 pessoas com EW com alcoolismo, apenas a prevalência do alelo aldeído desidrogenase-2 ADH2 * 1 alelo foi alta. Além disso, alguns polimorfismos do gene, embora não diretamente envolvidos na patogênese da EW.

A maioria dos procedimentos cirúrgicos que levam à exclusão de porções do trato gastrointestinal são fatores de risco para o desenvolvimento de EW, polineuropatia e beribéri. Após a cirurgia, os baixos níveis de  tiamina e nutrientes (por exemplo, niacina, piridoxina,vitamina B12, ferro) podem conduzir a uma deficiência de multivitaminas. Os procedimentos cirúrgicos associados a essa alteração incluem  gastrectomia, gastrojejunostomia, colectomia, cirurgia de bypass gástrico, gastroplastia vertical e terapias para obesidade com balão intragástrico. Após o procedimento cirúrgico, a deficiência vitamínica pode ocorrer tão precocemente quanto duas semanas após até 20 anos após o procedimento, mas usualmente ocorrendo com cerca de 2-8 meses após a cirurgia.

Vários distúrbios gastrointestinais associados com vômitos recorrentes e diarreia crônica podem resultar em encefalopatia de Wernicke. Estes incluem úlceras pépticas e estenose pilórica, gastrite induzida por drogas, cólicas bilares,  doença de Crohn, má absorção intestinal primária, ou obstrução intestinal e perfuração. A gestação aumenta a necessidade de tiamina e suplementação de tiamina e pode precipitar a EW.

A deficiência de tiamina relacionada ao câncer é o distúrbio associado mais frequente em crianças. Vários tipos de câncer têm-se associado à EW, incluindo carcinoma gástrico, linfoma não-Hodgkin, leucemia monocítica mielodisplásica, linfoma de células B de largura, leucemia mieloide, e transplante de medula óssea alogênico. Causas incluem o consumo de tiamina por má ingestão de células neoplásicas em crescimento rápido, falta de apetite e náuseas, má absorção significativa e o uso de tipos específicos de quimioterapia.

Muitas doenças sistêmicas  afetam o consumo e o metabolismo da tiamina predispondo ao desenvolvimento de encefalopatia de Wernicke. Pacientes em diálise peritoneal e hemodiálise podem desenvolver deficiência de tiamina devido à anorexia e aos vômitos, a perda acelerada de tiamina durante a diálise, a ocorrência de infecções e o uso de nutrição parenteral intradialítica.

A encefalopatia de Wernicke já foi relatada com hipertireoidismo e tireotoxicose gestacional associada a fatores como hiperemese gravídica e deficiência de magnésio, que age como cofator de muitas enzimas na conversão da tiamina em tiamina pirofosfato.

Deficiências nutricionais, como podem ocorrer em anorexia nervosa e nutrição parenteral, e jejum prolongado podem causar encefalopatia de Wernicke.

Durante nutrição parenteral sem reposição adequada de tiamina, em que os pacientes recebem hiperalimentação intravenosa com uma percentagem elevada de glicose não equilibrada com doses adequadas de tiamina, pode ocorrer EW.

Fisiopatologia

A tiamina é um cofator em importantes enzimas relacionado ao metabolismo energético, como a transketolase e a piruvato desidrogenase. A deficiência de tiamina leva a lesões cerebrais, geralmente restritas às regiões seletivas, vulneráveis, com alta necessidade de tiamina, com as lesões ocorrendo dentro de 2-3 semanas após a instalação da deficiência. Esse período de tempo está relacionado com o tempo necessário para esgotar as reservas do corpo de tiamina, que são suficientes por até 18 dias apenas. Após cerca de três semanas de deficiência de tiamina, ocorre uma degradação de enzimas que exigem a tiamina como coenzima. A tiamina é absorvida no duodeno por um transportador ativo, e na barreira hemato-encefálica o transporte neuronal ocorre tanto por mecanismos ativos como passivos. Nas células gliais, a tiamina é convertida em pirofosfato de tiamina, que é necessária em várias vias bioquímicas no cérebro, tais como o metabolismo de carboidratos (intermediário para a geração de energia por síntese de ATP), metabolismo lipídico (para a produção da bainha de mielina e de sua manutenção) e a produção de aminoácidos e neurotransmissores derivados de glicose (por exemplo, ácido glutâmico; GABA). A tiamina parece ter um papel nas vias colinérgicas e axonal serotoninérgicas e na condução e transmissão sináptica.

Ocorre diminuição da atividade da a-cetoglutarato-dehydrogenase em astrócitos, que ocorre cerca de quatro dias após o início da deficiência de tiamina, causando precocemente danos às células gliais em pacientes com EW. Uma redução na atividade de transketolase é notada após cerca de uma semana de deficiência de tiamina, enquanto nenhuma alteração na atividade de piruvato-desidrogenase é observada por até dez dias. Essa deficiência metabólica produz uma diminuição na utilização de glicose no cérebro, portanto com comprometimento grave do metabolismo. Muitos astrócitos são prejudicados com o controle das concentrações intracelulares e extracelulares de glutamato (com provável ocorrência de citotoxicidade mediada por glutamato), com a manutenção de gradientes iônicos na membrana celular e com permeabilidade da barreira hematoencefálica prejudicados.

Além disso, na encefalopatia de Wernicke, no estágio sintomático ocorre aumento da produção de lactato nos neurônios e astrócitos com acúmulo intracelular de lactato, reduções no pH, fragmentação de DNA e acidose.

A principal consequência dessas alterações metabólicas é a criação de gradientes osmóticos através das membranas celulares, com edema citotóxico e um aumento progressivo de volume celular em astrócitos, posteriormente acometendo os neurônios.

Essas alterações podem ser reversíveis com a reposição da tiamina, porém como ocorre atraso na terapia, lesões irreversíveis em regiões seletivas do cérebro  podem causar sequela neurológica permanente.

Alterações patológicas características incluem congestão vascular, proliferação microglial e hemorragias petequiais com relativa preservação de neurônios. Perda neuronal costuma ser mais acentuada na região de tálamo medial. Cerca de 50% dos pacientes têm alterações simétricas com congestão e hemorragias puntiformes na substância cinzenta periaquedutal. Um local de acometimento típico são os corpos mamilares e tálamo, em particular o núcleo dorsal do tálamo acometido bilateralmente em 100% dos casos. Os vermes superiores do cerebelo estão envolvidos em um terço dos casos. Outras áreas afetadas incluem a região periaquedutal, o tegmento da ponte, a formação reticular do mesencéfalo, o núcleo quadrigeminal posterior e o córtex cerebral.

Manifestações Clínicas

Os sintomas podem variar conforme suscetibilidade genética. As manifestações da deficiência de vitamina B1 podem ser tanto cardiológicas como neurológicas e podem coexistir. O envolvimento do sistema cardiovascular pode assumir duas formas, uma delas como uma insuficiência cardíaca (IC) de alto débito  com ortopneia, edema pulmonar e periférico ou  IC de baixo débito com hipotensão severa, acidose láctica e ausência de edema. A deficiência de tiamina pode ainda causar uma polineuropatia periférica, embora esta seja, ao contrário da EW, uma manifestação crônica da deficiência de vitamina B1.

O diagnóstico é óbvio em pacientes etilistas com confusão mental, oftalmoplegia e ataxia, mas a detecção precoce da deficiência de tiamina pode ser uma tarefa difícil em alguns pacientes com manifestações subclínicas, pois os sintomas podem ser vagos e inespecíficos, como cefaleia, cansaço, irritabilidade, desconforto abdominal e declínio na taxa de crescimento em crianças.

A encefalopatia de Wernicke tem ínicio agudo com confusão mental, alterações oculares e problemas motores, tais como ataxia de marcha e descoordenação. Cerca de 82% dos pacientes têm alterações mentais, assim confusão mental é a sua manifestação mais comum, com os pacientes se apresentando profundamente desorientados, déficit de atenção e indiferença. Alguns pacientes apresentam alucinações e distúrbios comportamentais simulando psicose. Alterações oculares ocorrem em cerca de 23-29% dos pacientes, incluindo nistagmo (mais comum manifestação oftalmológica), paralisia simétrica ou assimétrica de ambos os músculos retos laterais e outros músculos oculares, paralisias conjugadas, resultado de lesões do tegmento da ponte e dos núcleos abducente e oculomotor; pode ocorrer edema ótico de disco hemorragias da retina. Perda de equilíbrio com incoordenação da marcha e ataxia de tronco afeta cerca de 23% dos pacientes e ocorre pelas alterações nos vermes cerebelares e por disfunção vestibular. A coexistência de polineuropatia pode ser um fator contribuinte e alguns pacientes têm ataxia de membros e disartria.

Cerca de 19% dos pacientes não têm nenhum dos sintomas da tríade clássica na apresentação de encefalopatia de Wernicke, embora geralmente um ou mais sintomas apareçam  mais tarde na evolução da doença. Outros sintomas de apresentação incluem estupor, hipotensão e taquicardia causada por um defeito nas vias eferentes simpáticas, coexistindo com beribéri cardiovascular; hipotermia resultante de lesões do hipotálamo posterior; crises epilépticas causado pela atividade glutamatérgica excessiva e perda auditiva progressiva, provavelmente secundária ao envolvimento talâmico. Pouco se sabe sobre a progressão temporal dos sinais neurológicos em encefalopatia de Wernicke.

Poucos dias após os primeiros sintomas, outros sinais podem aparecer: paralisia espástica secundária ao envolvimento do córtex motor; hipertermia insensível à antipiréticos, causada pelo envolvimento das regiões anteriores do hipotálamo; aumento do tônus motor com rigidez de nuca e inferior da coluna e discinesias coreicas causadas por danos causados às estruturas na região tegmental mesopontina área.

A tríade diagnóstica clássica foi modificada para incluir a presença de deficiências alimentares e exige apenas dois, ao invés de três sinais para um diagnóstico clínico. Usando esse critério, o diagnóstico da doença pode ser alcançado com um amplo grau de especificidade e sensibilidade.

Uma condição associada a EW é a síndrome de Korsakoff, que é definida como uma síndrome neuropsiquiátrica com uma alteração desproporcional na memória, em relação a outras funções cognitivas. Em particular, a síndrome é caracterizada pela perda de memória imediata com pouca perda de memória de referência e costuma aparecer associada à encefalopatia de Wernicke. O tratamento imediato da encefalopatia de Wernicke, com doses adequadas de tiamina parenteral pode impedir o desenvolvimento da síndrome de Korsakoff, que responde pouco à terapia após instalada.

Pacientes com síndrome de Korsakoff apresentam amanésia anterógrada grave em relação aos  fatos ocorridos na meia-hora anterior, mas a memória de eventos nas semanas ou meses antes da desordem é mantida, os pacientes são extremamente desorientados, mas outras funções cognitivas são preservadas na maioria dos pacientes, ou somente  a mostra de déficits menores são apresentadas. A confabulação é característica da síndrome e aparece nos estágios iniciais, mas se torna menos aparente com o desenvolvimento da doença. Os pacientes podem evoluir com alterações emocionais com apatia, indiferença, ou euforia leve, com pouca ou nenhuma reação ao meio ambiente. O diagnóstico é apoiado por neuroimagem ou achados de autópsia que mostram degeneração talâmica e atrofia cerebral.

Exames Complementares

O diagnóstico é principalmente clínico e confusão diagnóstica pode ocorrer em manifestações atípicas. Não há nenhum teste de laboratório específico para o diagnóstico. O diagnóstico presuntivo de encefalopatia de Wernicke pode ser confirmado pelas concentrações de tiamina no sangue ou verificando a atividade da transcetolase nos eritrócitos, entretanto esses exames são pouco disponíveis. Recentemente, o uso de cromatografia líquida de alta performance tem sido descrita.

Outros estudos comuns incluem punção lombar, eletroencefalografia e estudos de neuroimagem. O líquido cefalorraquidiano é normal na maioria dos pacientes, embora concentrações de proteína elevadas possam  ocorrer em fases tardias.

A RM é considerada atualmente o exame complementar mais útil para confirmar um diagnóstico de EW. A RM tem uma sensibilidade de apenas 53%, mas especificidade de 93% para o diagnóstico. Normalmente, estudos de ressonância magnética mostram um sinal T2 acentuado, com simetria bilateral, nas regiões paraventriculares do tálamo, hipotálamo, corpos mamilares, área periaquedutal,  quarto ventrículo e linha média do cerebelo. O rompimento da barreira hematoencefálica tem sido visto em cerca de metade dos pacientes estudados com TC com contraste ou RM. É importante ressaltar que o padrão típico de lesões é observado em apenas 58% dos pacientes. As alterações encontradas na RM não são inteiramente específicas de encefalopatia de Wernicke, assim outras causas de encefalopatia aguda devem ser consideradas, particularmente quando a história clínica não revela um fator predisponente relacionado com a encefalopatia de Wernicke.

Manejo

A encefalopatia de Wernicke é uma emergência médica, e em pacientes nos quais a doença é suspeitada, a tiamina deve ser iniciada imediatamente por intravenosa ou intramuscular para garantir a absorção adequada. Os pacientes que têm suspeita de EW devem ser tratados empiricamente com um mínimo de 500 mg de cloridrato de tiamina (dissolvido em 100 ml de solução salina normal), administrada por infusão ao longo de um período de 30 minutos, três vezes por dia durante 2-3 dias. Quando não houver resposta, a suplementação deve ser interrompida após 2-3 dias. Quando uma resposta eficaz é observada, pode-se utilizar uma dose de 250 mg de tiamina por via intramuscular ou por via intravenosa, administrada diariamente durante 3-5 dias, ou até cessar a melhora clínica. As doses de tiamina entre 100 mg e 250 mg por dia aparentemente não conseguem apresentar melhora clínica significativa.

Em pacientes não tratados ou inapropriadamente tratados podem ocorrer lesões cerebrais irreversíveis, com uma taxa de mortalidade estimada de cerca de 20%.

A administração profilática intramuscular de 250 mg tiamina uma vez por dia por 3-5 dias consecutivos pode ser utilizada em pessoas com abstinência grave ao álcool, pacientes mal nutridos e em pessoas com má alimentação e sinais de má nutrição.

A tiamina é obrigatória quando dada antes ou concomitantemente com a administração intravenosa de glicose em situações em que o diagnóstico de encefalopatia de Wernicke é suspeito, pois a glicose pode precipitar a desordem em indivíduos com deficiência de tiamina, já que aumenta a demanda metabólica por tiamina. Essa é uma necessidade absoluta para os pacientes que bebem álcool e evoluem com hipoglicemia.

A confusão mental tende a melhorar após 2-3 semanas de tratamento. Deficiência de vitaminas e eletrólitos como niacina e magnésio devem ser corrigidas concomitantemente, como a encefalopatia de Wernicke tem uma apresentação clínica variável, é boa prática médica tratar com tiamina parenteral todos os casos suspeitos e só depois determinar o status de tiamina em todos os pacientes com manifestações compatíveis com o diagnóstico de EW.

Referências

Galvin R, Bråthen G, Ivashynka A, et al. EFNS guidelines for diagnosis, therapy and prevention of Wernicke encephalopathy. Eur J Neurol 2010; 17:1408.

Sechi G, Serra A. Wernicke´s encephalopathy: new clinical settings and recente advances in diagnosis and management. Lancet Neurol 2007; 6: 442-455.

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