Câncer de pâncreas

Câncer de pâncreas

O Câncer de pâncreas é a causa mais comum de morte por câncer no Reino Unido. A sobrevida continua insatisfatória, tendo sido de apenas 6%, em apenas 5 anos, nos EUA. A maioria dos pacientes permanece assintomática até estádios avançados da doença, o que ajuda a explicar o mau prognóstico. Os principais fatores de risco incluem tabagismo, dieta e história de gastrectomia total ? o tabagismo, por exemplo, aumenta o risco da doença em 75%.

Existe, ainda, uma associação entre diabetes melito (DM) de longa data e câncer pancreático, com aumento de 30% do risco de câncer pancreático nessa situação. A cirurgia pancreática é a única opção curativa de tratamento para a doença, porém menos de 20% dos pacientes são candidatos à intervenção no diagnóstico.

Tipos de tumor pancreático

O Câncer de pâncreas é a principal causa de morte em câncer em geral (5% da mortalidade por câncer), e sua incidência é similar em homens e mulheres. A maioria dos casos da doença (80%) ocorre na cabeça do pâncreas. O adenocarcinoma ductal do pâncreas e seus subtipos representam 85% de todas as neoplasias pancreáticas, sendo que cerca de 95% das neoplasias são originárias do componente exócrino da glândula.

Em torno de 3% dos casos de carcinoma exócrino do pâncreas têm herança genética. Síndromes familiares genéticas relacionadas ao Câncer de pâncreas apresentam como manifestações associadas pancreatite crônica, DM e síndrome da teleangiectasia-ataxia. Ainda existem associações do Câncer de pâncreas com o de ovário e mama familiar, com síndrome familiar com múltiplos melanomas e com a síndrome de Peutz-Jeghers e a síndrome de Lynch.

O tabagismo é o responsável direto por, pelo menos, 25% dos casos de Câncer de pâncreas. Uma dieta rica em proteínas e carboidratos e pobre em frutas aumenta o risco da doença; carne processada pode aumentar o risco. Produtos químicos tóxicos incluem a 2-naftilamina e DDT. Outros fatores de risco, além de DM-1 e DM-2 de longa data, incluem pancreatite crônica, obesidade, gastrectomia total (aumentando de duas a cinco vezes o risco) e anemia perniciosa.

Patologia

É provável que o adenocarcinoma pancreático ductal advenha de lesões não invasivas precursoras como a neoplasia intraepitelial pancreática com uma progressão a partir de displasia de baixo grau até alto grau (carcinoma in situ) progredindo para o chamado adenocarcinoma invasivo. Alguns adenocarcinomas pancreáticos surgem a partir de lesões precursoras macrocísticas. Os cistos pancreáticos são lesões benignas que podem ser congênitas ou resultantes de desenvolvimento anômalo dos ductos pancreáticos.

Os pseudocistos são coleções septadas decorrentes de necrose, inflamação ou hemorragia que, em geral, surgem como uma complicação de pancreatite aguda. Essas lesões podem evoluir com displasias inicialmente de baixo grau ? denominadas de neoplasias mucinosas papilares intraductais ? e podem ter uma progressão histológica com evolução para doença maligna. Outra variante de tumor maligno primário de Câncer de pâncreas é o cistoadenocarcinoma.

Tipos menos comuns de câncer ductal de pâncreas exócrino incluem os carcinomas adenoescamosos, os carcinomas de células escamosas, os indiferenciados de células gigantes, os carcinomas de células em anel de sinete e os indiferenciados. Os tumores neuroendócrinos de pâncreas representam lesões com características e evolução muito diferentes do adenocarcinoma de pâncreas, e não serão discutidos nesta revisão.

Incidência e epidemiologia

Existem cerca de 8.800 casos novos de Câncer de pâncreas no Reino Unido a cada ano, sendo que 8.700 pacientes morrem da doença e a incidência anual é de 9,7/100.000 pessoas/ano; o pico de incidência ocorre para os homens em sua oitava década e mulheres em sua nona década de vida. No Brasil, ocorreram 8.710 mortes por Câncer de pâncreas em 2013, com distribuição relativamente semelhante entre homens e mulheres.

Manifestações clínicas

A maioria dos carcinomas pancreáticos é assintomática em estádios iniciais, mas raramente a doença é diagnosticada no início. No diagnóstico, a manifestação principal costuma ser dor abdominal (manifestação dominante), sendo epigástrica em lesões na cabeça do pâncreas e no quadrante superior esquerdo nas lesões da cauda; dor lombar de característica em cólica ou facada é mais específica para o diagnóstico de carcinoma pancreático.

A anorexia e a perda de peso são sintomas comuns do Câncer de pâncreas. A icterícia indolor de aparecimento súbito é uma apresentação típica de câncer da cabeça do pâncreas, já a colangite é uma complicação incomum. A dorsalgia aliviada pela inclinação do corpo para a frente ocorre devido à infiltração das estruturas retroperitoneais e, em geral, sugere inoperabilidade, pois é associada, comumente, à disseminação da doença para retroperitônio e plexo celíaco.

A doença metastática (no fígado, no peritônio, no pulmão e, raramente, nos ossos) é comum na apresentação. O exame clínico deve incluir também a palpação cuidadosa de linfonodos supraclaviculares (linfonodo de Virchow).

Em um estudo importante de caso-controle, foi constatada a seguinte frequência de sinais e sintomas (em porcentagem de casos):

               Astenia: 86%

               Perda de peso: 85%

               Anorexia: 83%

               Perda de peso: 79%

               Dor epigástrica: 71%

               Urina escurecida: 59%

               Icterícia: 55%

               Náuseas: 51%

               Dorsalgia: 49%

               Diarreia: 44%

               Hepatomegalia: 39%

               Vômitos: 33%

               Esteatorreia: 33%

               Massa no quadrante superior direito: 15%

               Caquexia: 13%

               Síndrome de Courvoisier (vesícula distendida): 13%

               Massa epigástrica: 9%

               Ascite: 5%

               Tromboflebite: 3%

A DM de início recente, sobretudo com descompensação significativa na apresentação, ou após 60 anos de idade é outro sintoma sugestivo de carcinoma pancreático. Podem ocorrer, também, varizes esofágicas (trombose da veia porta) e alteração dos hábitos intestinais por infiltração de cólon. Sinais e sintomas de doença metastática incluem icterícia (extensas metástases hepáticas) e dor abdominal com ascite. As metástases peritoneais podem ocorrer na prateleira de Blumer, no saco de Douglas, as quais podem ser palpadas por via retal.

O Quadro 1 apresenta 12 sinais e sintomas de alarme para a presença de carcinoma de pâncreas, determinados por meio de uma metanálise.

Quadro 1

DM: diabetes melito.

A dispneia pode ocorrer por metástases pulmonares ou pleurais. Nesses casos, deve-se excluir a embolia pulmonar, que é uma associação comum de Câncer de pâncreas. Manifestações paraneoplásicas clássicas incluem a tromboflebite migratória (sinal de Trousseau) e a doença de Weber-Christian (necrose de gordura subcutânea, poliartralgia, eosinofilia), que é um achado associado com tumores de células acinares.

A dermatomiosite/polimiosite também é uma manifestação paraneoplásica relativamente frequente. Sintomas constitucionais como fadiga, perda de peso, anorexia e tromboembolismo venoso (incidência de 14,5 a 23%) costumam estar presentes.

Investigação e estadiamento

Não é possível realizar o diagnóstico apenas com as manifestações clínicas. Os exames complementares são direcionados para o diagnóstico e o estadiamento do tumor. Exames laboratoriais incluem hemograma completo, testes de função hepática, renal e eletrólitos. Estudos de coagulação são necessários para pacientes com icterícia obstrutiva.

O marcador tumoral Ca 19–9 é elevado em 70% dos pacientes com câncer pancreático; a combinação do Ca 19–9 com o antígeno carcinoembrionário tem sensibilidade de apenas 37%, mas especificidade de 84%. Um nível inicial baixo do Ca19–9 e uma queda com a terapia dos níveis desse marcador estão associados com melhor prognóstico. Os níveis de CA19–9 precisam ser interpretados com precaução em indivíduos com icterícia obstrutiva, pois essa particularidade pode causar níveis elevados do marcador.

A ultrassonografia (USG) abdominal depende da habilidade do operador e das condições do paciente ? por exemplo, obesidade e presença de gás intestinal podem alterar o desempenho do exame. A sensibilidade do exame varia entre 75 a 89%, com especificidade de 90 a 99%; a USG com realce de contraste apresenta melhor acurácia diagnóstica.

A tomografia computadorizada (TC) com contraste é, comumente, o exame de escolha para o estadiamento local e a exclusão de doença metastática. A sensibilidade diagnóstica é acima de 90%, sendo o exame utilizado com frequência para avaliar a ressecabilidade do tumor.

A TC helicoidal de duas fases (fase arterial para mostrar o pâncreas e fase venosa para procurar metástases hepáticas) tem um valor preditivo positivo de 79% e um negativo de 96% para ressecabilidade do tumor. Achados tomográficos incluem hipoatenuação do pâncreas, dilatação ductal, interrupção ductal, atrofia distal pancreática, alterações do contorno pancreático e dilatação do ducto biliar.

A ressonância nuclear magnética tem sensibilidade de 83 a 85%, com especificidade de 63%. A colangiorressonância magnética tem sido cada vez mais utilizada, inclusive para substituir a colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) para diagnóstico de pequenas massas pancreáticas.

A CPRE é útil em pacientes com icterícia obstrutiva; sinal de oclusão do ducto biliar comum e ducto pancreático é quase diagnóstico de câncer pancreático; escovado obtido durante o procedimento pode estabelecer um diagnóstico de doença maligna (embora o rendimento seja baixo), e um stent endobiliar pode ser colocado para aliviar a obstrução biliar.

A USG endoscópica pode ser utilizada antes da cirurgia, juntamente com a imagem padrão para avaliar o envolvimento vascular. Também é útil para a obtenção de uma biópsia, sobretudo em pacientes com um tumor pequeno em que a biópsia guiada por TC pode ser difícil.

A laparoscopia intraoperatória é usada para os pacientes, de outro modo, adequados para a cirurgia radical; já a laparoscopia pré-operatória pode identificar insuspeitas metástases peritoneais. Uma citologia peritoneal positiva tem valor preditivo positivo de 94%, especificidade de 98%, mas sensibilidade de apenas 25% para a determinação da não ressecabilidade da doença. A USG intraoperatória pode detectar pequenas metástases hepáticas não vistas na imagem convencional.

A doença histologicamente benigna é encontrada em até 10% das ressecções radicais. Variantes histológicas raras, tais como tumores neuroendócrinos, podem não ser diagnosticados se um diagnóstico histológico não for estabelecido. A aspiração com agulha fina por TC ou guiada por USG é um procedimento seguro.

A obtenção de um diagnóstico histológico é difícil com a aspiração por agulha fina, e podem ser necessárias várias tentativas de biópsia para garantir uma histologia positiva. O papel da tomografia por emissão de pósitrons (PET-TC) no estadiamento do Câncer de pâncreas permanece incerto, mas pode acrescentar informações quando combinada à TC de abdome.

O estadiamento do Câncer de pâncreas depende da extensão do tumor, da presença de metástases linfonodais e de metástases à distância ? sendo utilizada a classificação dos tumores malignos (TNM).

O pâncreas é uma estrutura retroperitoneal que se situa em frente da primeira e da segunda vértebras lombares e tem quatro partes: cabeça (incluindo processo uncinado), pescoço, corpo e cauda. O ducto pancreático e o ducto biliar comum passam pela cabeça juntando na ampola de Vater; a invasão ou compressão dessas estruturas leva à icterícia obstrutiva e à insuficiência pancreática.

Vasos em estreita proximidade com o pâncreas incluem os vasos mesentéricos superiores, veia porta, veia esplênica, artéria celíaca e seus ramos. A extensão do tumor a essas estruturas é um sinal de inoperabilidade e pode conduzir a trombose da veia do baço ou do portal.

Em relação aos órgãos adjacentes, a cabeça do pâncreas encontra-se dentro da estrutura em C do duodeno e em estreita proximidade com o estômago e jejuno. A cauda confina com o hilo do baço e a cabeça fica perto do rim direito, e acima das estruturas, juntamente com o fígado, e da medula espinal, sendo susceptíveis de serem incluídos nos campos de radiação ao se planejar a radioterapia (Rtx) para o pâncreas.

O Quadro 2 apresenta o estadiamento TNM do carcinoma pancreático.

Quadro 2

Tratamento

Os casos de indivíduos com doença localizada que têm possibilidade curativa devem ser discutidos por uma equipe multidisciplinar, incluindo um cirurgião pancreático, um radiologista, um oncologista e um patologista. Cerca de 20% dos pacientes têm doença ressecável no momento do diagnóstico, com uma sobrevida média de cerca de 24 meses. Aqueles com doença curável devem ser submetidos à cirurgia, que é a única modalidade potencialmente curativa de tratamento.

Os pacientes com doença localmente avançada (DLA) ou doença metastática devem receber tratamento paliativo cujos objetivos incluem o controle dos sintomas, a otimização da qualidade de vida e a melhora da sobrevida global. Os cuidados paliativos devem ser envolvidos no início do curso da doença para o controle de sintomas, bem como para o apoio psicossocial e holístico.

A cirurgia para o carcinoma pancreático é dividida em três categorias: doença ressecável, doença limítrofe ressecável e cirurgia para DLA. Essas definições são variáveis, e alguns autores consideram a doença limítrofe ressecável como ausência de metástases à distância, envolvimento de veia mesentérica superior e de veia porta e invasão pelo tumor da artéria mesentérica superior inferior a 180°, enquanto outros autores usam critérios mais estritos.

Os pacientes com doença ressecável podem ser submetidos à pancreatectomia total ou distal. A pancreatectomia total pode ser necessária para tumores grandes para atingir as margens livres. O procedimento de Whipple é associado com maior morbidade (até 40%) e mortalidade (2,4% em centros de alto volume) em comparação à pancreatectomia distal (28,1 e 1,2%, respectivamente).

Outro fator que determina a escolha do procedimento cirúrgico é a localização do tumor em pacientes com tumores na cabeça de pâncreas e processo uncinado do pâncreas; a gastroduodenopancreatectomia (GDP) ou procedimento de Whipple com preservação do piloro é considerado o tratamento, enquanto a pancreatectomia distal é realizada para tumores do corpo.

A mortalidade e a morbidade cirúrgicas são inversamente proporcionais à carga de casos de um cirurgião, e os pacientes devem ser tratados por uma equipe cirúrgica especializada. As complicações da cirurgia incluem retardo no esvaziamento gástrico, fístula pancreática, sepse, má absorção e DM. A GDP deve ser realizada apenas em grandes centros especializados.

Em pacientes com doença ressecável, o tratamento padrão inclui a cirurgia radical seguida de quimioterapia (Qt) adjuvante. A Qt associada à Rtx (Qt/Rtx) pós-operatória é uma opção, mas o seu papel é mais controverso. O objetivo do tratamento na doença ressecável é atingir a ressecção com margens negativas, porém as taxas de margens positivas permanecem elevadas apesar das melhoras no processamento de imagens e envio de pacientes para unidades especializadas de alto volume para a sua cirurgia, com taxas de margens positivas acima de 15%, mesmo em grandes centros.

A Qt adjuvante foi associada com aumento da sobrevida no estudo Espac, com leucovorin associado a fluoracil; outro estudo mostrou que a gencitabina por 6 ciclos aumentou a sobrevida, comparado à cirurgia isolada, com aumento de, aproximadamente, 5 meses de sobrevida.

Outro estudo com gencitabina ou nenhuma terapia adjuvante teve uma mediana de sobrevida livre de doença (13,4 versus 6,7 meses, p <0,001) e sobrevida global (22,8 versus 20,2 meses, p = 0,01), sendo o benefício mantido ao longo do tempo em termo de sobrevida em 5 anos (20,7% versus 10,4%) e 10 anos (12,2% versus 7,7%). Assim, em pacientes que podem tolerar o tratamento quimioterápico, é recomendado o uso de gencitabina adjuvante.

Os pacientes devem, nessa e em outras fases da doença, ser avaliados por um nutricionista, pois complicações costumam ser frequentes; após a GDP, é comum o paciente necessitar de nutrição parenteral. Para os indivíduos com câncer não metastático, localmente avançado, tanto a Qt isolada, quanto a Qt/Rtx são opções aceitáveis.

A Qt é apropriada para pacientes com DLA e doença metastática com a escala de performance ECOG de 0–2 (nesse caso, o paciente ainda consegue realizar sozinho a maior parte de suas atividades). O estudo ECOG 4201 falhou em demonstrar benefício adicional com a Qt/Rtx comparado à Qt isoladamente; no Reino Unido, considera-se a Qt como o tratamento padrão; nos EUA, a Qt/Rtx é realizada com frequência, mas os seus benefícios adicionais são inconclusivos.

O suporte nutricional e uma estreita colaboração com a equipe de cuidados paliativos são necessárias. O uso de stent endobiliar (para icterícia obstrutiva), bloco de Rtx e plexo celíaco nervo paliativos (para controle de dor local devido à retroperitoneal na infiltração) é bastante útil.

Em relação a pacientes com carcinoma pancreático limítrofe ressecável, a cirurgia é associada com mobilidade substantivamente maior que em pacientes com doença ressecável, de modo que realizar ou não a ressecção venosa não mostrou diferenças em desfechos. A terapia neoadjuvante, seja Qt ou Qt/Rtx, é uma opção de tratamento para esse grupo de pacientes, mas a evidência de benefício é limitada, sendo indicado, portanto, apenas em pacientes dentro de estudos clínicos.

Em relação aos pacientes com DLA, que não são candidatos à cirurgia, são indicadas tanto a Qt isoladamente, quanto a Qt/Rtx ou a Qt de indução seguida de Qt/Rtx. Esses indivíduos têm alto risco de doença micrometastática e progressão da doença em 3–4 meses. O uso de gencitabina isolada ou em combinação com capecitabina tem sido o esteio da terapia sistêmica para DLA no Reino Unido.

Estudos recentes têm demonstrado uma vantagem de sobrevida global com o uso do esquema folfirinox (5-fluoracial, leucovorin, irinotecana e oxaliplatina) e nab-paclitaxel (paclitaxel ligado a albumina) associado à gencitabina comparado ao uso de gencitabina isoladamente. No entanto, esses estudos foram conduzidos em pacientes com doença metastática. Enquanto alguns centros extrapolaram esses resultados, tendo sido aprovado o uso desses regimes para DLA, não há estudos randomizados que comprovem seu benefício nesses pacientes.

Em indivíduos em que a opção é pela Qt/Rtx, o 5-fluoracil, ou capecitabina, é tradicionalmente indicado como medicamento radiossensibilizante para o tratamento de neoplasias pancreáticas. Atualmente, são consideradas opções tanto a Qt, como a realizada para doença metastática, quanto a Qt de indução com capecitabina, seguida por Qt/Rtx com capecitabina como agente quimioterápico.

Em pacientes com doença metastática, um estudo de 1997 mostrou vantagem no uso da gencitabina comparado ao de 5-fluoracil. A recomendação de diretrizes era o uso de gencitabina como medicação única para pacientes com doença metastática e escore de Karnofsky de, pelo menos, 50 pontos.

Nas últimas duas décadas, vários estudos randomizados têm comparado diferentes medicações combinadas à gencitabina ou outros esquemas quimioterápicos, mas apenas duas novas medicações ? o erlotinibe e o nab-paclitaxel ? receberam aprovação para uso no Câncer de pâncreas. Um estudo recente comparou a combinação folfirinox com o uso isolado de gencitabina, e o folfirinox mostrou benefício em termos de sobrevida (11,1 meses versus 6,8 meses, p <0,0001).

No entanto, o regime folfirinox é associado a uma elevada incidência de toxicidade, incluindo neutropenia (45,7%), fadiga (23%), diarreia (12,7%) e neuropatia (9%); por conseguinte, é adequado apenas para pacientes com idade igual ou inferior a 75 anos de idade, com um escore ECOG 0 ou 1 e adequada função renal ou hepática. Atualmente, é considerada opção aceitável para o tratamento do carcinoma pancreático metastático a combinação folfirinox ou gencitabina e nab-paclitaxel.

Os esquemas de indicações são sumarizados a seguir (podendo-se escolher uma das três opções):

               Folfirinox: oxaliplatina, 85mg/m²; irinotecana 180mg/m²; leucovorin, 400mg/m² e 5-FU 400mg/m² como um bolo, seguido de 5-fluoracil 2.400mg/m² como uma infusão contínua durante 48 horas;

               Nab-paclitaxel, 125mg/m², 4x/semana, em combinação com gencitabina, 1.000mg/m² nos dias 1, 8 e 15;

               Gencitabina e capecitabina em combinação: gencitabina, 1.000mg/m², semanalmente; capecitabina, 1.660mg/m²/dia, 830mg/m², 2x/dia, 3 semanas em cada 4.

Em pacientes com status limítrofe, ou seja, ECOG 2 com resposta hematológica adequada, função hepática e renal e nenhuma contraindicação para a gencitabina, recomenda-se: gencitabina, 1.000mg/m², dias 1, 8 e 15, a cada 4 semanas ou 1x/semana durante semanas 1–7, descanso de 1 semana e, em seguida, ciclos subsequentes semanais durante 3 semanas em cada 4 semanas. Para os pacientes com ECOG 3 ou 4, não deve ser oferecido tratamento quimioterápico.

Em pacientes sem resposta à terapia quimioterápica de primeira linha, e que tenham bom status funcional, pode ser considerada a realização de esquemas quimioterápicos de segunda linha, embora não existam evidências estabelecidas em relação a eles. Uma das opções estudadas inclui a combinação de leucovorin, 5-fluoracil e oxaliplatina.

Os cuidados paliativos são fundamentais em pacientes com Câncer de pâncreas, pois grande parte deles necessita do tratamento, que deve ser oferecido desde as primeiras fases da doença. Um pequeno curso de Rtx pode aliviar sintomas locais, tais como dor, sangramento ou obstrução gastroduodenal em pacientes com doença metastática ou com DLA em que não é adequada a Qt.

A icterícia obstrutiva é uma das principais causas de morbidade em pacientes com Câncer de pâncreas. Os stents plásticos são colocados se a cirurgia é planejada ou se o prognóstico é ruim; os metálicos têm um menor número de complicações (infecção do bloqueio), mas não podem ser substituídos. Em casos de obstrução biliar ou gastrintestinal, a cirurgia de bypass paliativo pode ser necessária, com a realização de uma coledocojejunostomia e/ou gastrojejunostomia.

O prognóstico para pacientes com Câncer de pâncreas é ruim com uma taxa de sobrevida, em 5 anos, de <5%, e tem havido muito pouca melhora na sobrevida ao longo dos últimos 50 anos. Para indivíduos submetidos à ressecção, o número de linfonodos positivos à margem de ressecção e níveis séricos de CA19-9 têm sido associados a pior prognóstico. Os pacientes com DLA têm uma sobrevida média de cerca de 10 meses. Aqueles com metástases têm uma sobrevida média de cerca de 6 meses e uma sobrevivência de 1 ano em 20% dos casos.

Referências

1-Davies RS et al. Management of câncer of the exocrine pâncreas. In Practical Clinical Oncology 2015.

2-Kamisawa T et al. Pancreatic câncer. Lancet 2016 published online 29 january 2016.

3- Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin 2016; 66:7.

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