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Vírus da Encefalite do Nilo Ocidental

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 29/06/2020

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O vírus da encefalite do Nilo Ocidental (ENO) é um pequeno RNA vírus de polaridade positiva, envelopado e transmitido por mosquitos da família Flaviviridae. Esse vírus está intimamente relacionado a outros vírus transmitidos por artrópodes que causam doenças humanas, incluindo dengue, zika, febre amarela e vírus da encefalite japonesa. O vírus da ENO normalmente participa de um ciclo da natureza entre mosquitos e pássaros, mas, durante epidemias, infecta e causa doenças em humanos, cavalos e outros animais vertebrados. As manifestações da infecção por ENO variam desde infecção assintomática a doença neurológica grave, que geralmente ocorre dentro de 1 a 2 semanas após a inoculação do mosquito e é mais frequente em idosos e indivíduos imunocomprometidos.

 

Epidemiologia

 

Historicamente, a ENO causou surtos esporádicos de uma doença febril leve em regiões da África, do Oriente Médio, da Ásia e da Austrália. No entanto, na década de 1990, a epidemiologia da infecção mudou. Novos surtos na Europa Oriental foram associados a taxas mais altas de doenças neurológicas graves. Em 1999, a ENO entrou na América do Norte e causou sete mortes na área de Nova York, além da morte de um grande número de pássaros e cavalos. Desde então, o vírus da ENO se espalhou para todos os estados dos Estados Unidos, bem como para partes do Canadá, do México e do Caribe. Devido ao aumento do alcance, o número de casos humanos continuou a aumentar: nos Estados Unidos, entre 1999 e 2017, mais de 48 mil casos clínicos foram diagnosticados e associados a 2.128 mortes.

Aproximadamente 85% das infecções humanas nos Estados Unidos ocorrem no final do verão, com um número máximo de casos em agosto e setembro. Esse padrão reflete a atividade sazonal dos vetores de mosquitos que transmitem o vírus da ENO. Nas partes mais quentes do país, a transmissão durante todo o ano foi documentada.

         A grande maioria dos casos humanos de ENO é adquirida após a inoculação de mosquitos. Estudos de soroprevalência sugerem que a maioria (aproximadamente 80%) dos casos é subclínica ou sem diagnóstico, com apenas 25% dos pacientes desenvolvendo febre. Cerca de 1 em 150 a 250 infecções pelo vírus da ENO resultam na forma neuroinvasiva mais grave e potencialmente letal da doença. Durante uma epidemia, em uma escala populacional humana, a taxa de soroconversão varia de 3 a 20%, e a taxa de ataque para doenças graves é de cerca de 7 casos por 100 mil. O risco de infecção grave por ENO é maior em idosos, com aumento de 20 vezes do risco de doença neuroinvasiva e morte em pacientes com mais de 50 anos de idade. Comorbidades como imunossupressão, diabetes melito e abuso de álcool também estão associadas a piores desfechos. Pacientes transplantados particularmente podem apresentar maior risco de complicações graves.

Embora a maioria das infecções humanas pelo vírus da ENO ocorra após a picada de um mosquito infectado, a transmissão humana foi documentada por transfusão, transplante de órgãos, transmissão transplacentária e amamentação.

 

Achados Clínicos

 

A maioria dos pacientes infectados é assintomática, com estimativa de apenas 20 a 40% dos pacientes apresentarem sintomas. O espectro clínico da infecção por ENO dos sintomáticos varia desde doença leve para doença febril mais grave que pode progredir para paralisia de membros inferiores, meningite e encefalite.

O quadro febril é muitas vezes indistinguível do quadro de dengue, com instalação abrupta de febre, cefaleia, dor de garganta, mal-estar, mialgias, dorsalgia, queixas gastrintestinais e anorexia. Apesar de alguns relatos de linfadenopatia, esta parece ser relativamente rara, e rash é descrito em 25 a 50% dos casos. Alguns pacientes sem síndrome neuroinvasiva, em alguns casos, podem apresentar quadro relativamente grave, com média de tempo de hospitalização de 5 dias. Manifestações clínicas não neurológicas menos comuns incluem hepatite, pancreatite, miocardite, rabdomiólise, arritmias cardíacas, orquite e lesões oculares. Vários estudos também sugerem que a ENO pode causar doença ocular, incluindo coriorretinite, vitreíte, hemorragia intrarretiniana, irite, neurite óptica e oclusões da artéria retiniana.

 

As síndromes neuroinvasivas apresentam-se dentro de 1 a 2 semanas após uma picada ou exposição a um mosquito. Felizmente, essa forma ocorre em menos de 1% dos indivíduos infectados e manifesta-se como meningite, encefalite ou paralisia. A apresentação clínica de meningite e encefalite parece diferir um pouco, pois os pacientes com meningite são mais propensos a ter náusea, vômito, mialgia, erupção cutânea, dor nas costas e artralgia, enquanto pacientes com encefalite normalmente apresentam problemas de memória, disartria, disfagia e anormalidades motoras focais. Os quadros encefalíticos variam desde quadros leves com confusão mental discreta até quadros graves com encefalopatia grave, coma e óbito.

A paralisia flácida aguda decorrente da infecção pelo vírus da ENO ocorre devido à infecção e à lesão de neurônios motores inferiores do corno anterior, semelhante ao que ocorre em pacientes com poliomielite, e os pacientes apresentam fraqueza assimétrica que ocorre após 48 horas de sua instalação. Devido à localização e à gravidade da lesão do neurônio, o quadro é chamado de síndrome do tipo poliomielite. Mais raramente, as alterações inflamatórias associadas à infecção do sistema nervoso central (SNC) podem resultar em alterações neuromusculares adicionais. Outras manifestações neurológicas incluem síndrome de Guillain-Barré e neuropatias desmielinizantes.

Manifestações oculares incluem coriorretinite, hemorragias retinianas e vitreíte. Outros achados oculares incluem iridociclite, vasculite oclusiva e uveíte.

 

Achados Laboratoriais e Radiológicos

 

Os estudos laboratoriais clínicos de rotina (hemograma completo, químicas séricas, painéis hepáticos, testes de coagulação) não diferenciam a ENO de outras infecções virais. Resultados laboratoriais incluem leucopenia discreta, linfopenia leve a grave e trombocitopenia. Pacientes com doença neuroinvasiva (meningite ou encefalite) geralmente apresentam pleocitose linfocítica no líquido cerebrospinal (LCR), embora predomínio neutrofílico possa ocorrer em 40% dos casos, e até mesmo ausência de células possa ocorrer no início da infecção. Pacientes submetidos a transplante de órgãos sólidos ou de medula óssea podem ter linfócitos atípicos no LCR. Nos casos de ENO, a tomografia computadorizada (TC) da cabeça raramente mostra anormalidades; no entanto, a ressonância magnética (RM) pode mostrar anormalidades de sinal nos gânglios da base, no tálamo e no tronco cerebral.

Embora os critérios clínicos para avaliação de pacientes com suspeita de infecção por ENO tenham sido definidos, o diagnóstico definitivo depende da detecção de anticorpos, ácido nucleico viral ou vírus infeccioso no sangue ou no LCR. Poucos laboratórios clínicos têm a capacidade de isolar o vírus diretamente de amostras clínicas infectadas. Como a viremia é relativamente transitória e precede as manifestações neurológicas graves da infecção por ENO, o teste de ácido nucleico, embora muito específico, pode ter sensibilidade relativamente baixa, em especial com apresentação clínica tardia.

Atualmente, o método mais comum para confirmação de diagnóstico é a detecção de anticorpos séricos IgM contra ENO e/ou no LCR pelo método ELISA de captura de anticorpos.

 

Tabela 1. Sorologia para ENO

 

IgM

IgG

Interpretação

Negativo

Negativo

Anticorpo não detectado, sem infecção, a menos que a amostra seja colhida no início antes da soroconversão

 

Negativo

Positivo

Infecção por flavivírus ocorreu em tempo indeterminado

 

Positivo

Negativo

Possível evidência de infecção recente ou atual; testes confirmatórios adicionais necessários

Positivo

Positivo

Evidência de infecção recente ou atual

 

Indeterminado

Negativo

Inconclusivo; deve-se solicitar novo exame

 

 

A sensibilidade da sorologia é de 60 a 90% quando realizada no oitavo dia de evolução. O teste de anticorpos nas primeiras 72 horas da apresentação clínica pode produzir resultados falso-negativos. Resultados falso-positivos também são possíveis, porque o teste ELISA também detecta anticorpos contra vírus relacionados, como o vírus de St. Louis e o vírus da encefalite japonesa e, possivelmente, o vírus da dengue ou da zika. Ensaios recém-desenvolvidos que utilizam proteínas estruturais e não estruturais purificadas de ENO parecem mais específicos e podem permitir a distinção entre infecção natural, vacinação e imunidade. A IgM pode persistir no soro de alguns indivíduos por até 500 dias após o início da infecção, o que pode confundir a interpretação dos resultados sorológicos em pacientes que apresentam subsequentemente síndromes clínicas que se assemelham à infecção por ENO.

 

Diagnóstico Diferencial

 

A infecção por ENO deve ser considerada no diagnóstico diferencial de qualquer paciente febril, especialmente em pacientes que tiveram exposição intensiva a mosquitos. A infecção por ENO deve ser considerada especialmente para pacientes idosos ou imunocomprometidos em áreas endêmicas que apresentam doenças febris não específicas e que não apresentam leucocitose ou neutrofilia ou sinais óbvios de infecção bacteriana. Esses pacientes podem apresentar-se nos estágios iniciais da infecção por ENO, que pode, subsequentemente, progredir para doença grave do SNC com risco de morte.

O diagnóstico diferencial da ENO inclui causas infecciosas e não infecciosas. Entre as causas infecciosas, vários vírus podem causar apresentações semelhantes iniciais, com encefalopatia aguda e febre, como o vírus herpes simples, o vírus da encefalite de St. Louis, o vírus da encefalite oriental e o enterovírus.

As causas não infecciosas de encefalopatia aguda, como ingestão ou exposição tóxica, causas metabólicas (por exemplo, hiponatremia), insuficiência hepática, lúpus eritematoso sistêmico, vasculites, doença metastática do SNC, acidentes cerebrovasculares e hemorragia do SNC, também podem ser diagnósticos diferenciais possíveis.

 

Tratamento

 

No momento, nenhuma terapia específica foi aprovada para uso em humanos com infecção pelo vírus da ENO, e, portanto, o tratamento atual é de suporte. Entre os desafios, está o desenvolvimento de terapêuticas que cruzem a barreira hematoencefálica, eliminem vírus de neurônios infectados e tenham efeito benéfico nos desfechos clínicos. Estudos de investigação começaram a avaliar as terapias candidatas.

A ribavirina é um agente antiviral de amplo espectro e tem sido usada clinicamente para tratar os vírus sincicial respiratório e da hepatite C, entre outras condições. A ribavirina tem atividade inibitória contra a infecção pela ENO na cultura de células. Estudos limitados foram realizados, e os resultados não foram promissores. Nenhum benefício clínico da ribavirina foi observado nos modelos de camundongo, hamster ou macaco. Em um ensaio clínico durante um surto de ENO em Israel, em 2000, foi observada alta taxa de mortalidade (41%) em pacientes que receberam ribavirina.

Os interferons (IFN) induzem um estado antiviral nas células por meio da regulação positiva e ativação de proteínas antivirais e da modulação de respostas imunes adaptativas. Dois relatos de caso referem melhora com o uso do interferon.

Nos animais, a administração passiva de anticorpos antiENO é protetora e terapêutica. A administração de ?-globulina humana imune purificada ou de anticorpos monoclonais antes da infecção por ENO protegeu os roedores da infecção. Um pequeno número de pacientes humanos recebeu preparações de anticorpos neutralizantes monoclonais e policlonais como terapia contra a infecção por ENO. Relatos de casos sugerem melhora clínica. Os ensaios clínicos com foram inconclusivos.

Vacinas têm sido desenvolvidas, mas ainda nenhuma foi aprovada para uso clínico.

A maioria dos pacientes imunocompetentes que se apresentam ao DE com febre decorrente de ENO ou meningite leve não precisa de internação. No entanto, em populações específicas de alto risco (idosos, imunocomprometidos, gestantes ou bebês), complicações potencialmente fatais podem ocorrer, e um baixo limiar para hospitalização deve ser mantido. Quando esses pacientes apresentam doença grave ou qualquer sintoma neurológico, devem ser monitorados em ambiente hospitalar para o desenvolvimento de doença neuroinvasiva. Pacientes com encefalite, meningite moderada a grave ou exacerbação de condições crônicas subjacentes devem ser admitidos.

As complicações graves da infecção por ENO incluem pneumonia por aspiração, insuficiência respiratória, encefalopatia, encefalite, convulsões, paralisia e síndrome do tipo sepse. As complicações neurológicas decorrentes da ENO são comuns em casos hospitalizados e são mais comuns em idosos. A encefalite fulminante pode ocorrer rapidamente em populações de risco e resultar em grave incapacidade a longo prazo (cognitiva, motora e sensorial) e morte.

 

Bibliografia

 

1-Diamond MS. West Nile Encephalitis vírus im Emergency management of Infectious Diseases 2018.

2- Sejvar JJ, Haddad MB, Tierney BC, et al. Neurologic manifestations and outcome of West Nile virus infection. JAMA 2003; 290:511.

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4- Petersen LR, Marfin AA. West Nile virus: a primer for the clinician. Ann Intern Med 2002; 137:173.

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