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Síndrome Nefrótica

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 09/09/2020

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As doenças glomerulares podem apresentar três padrões principais:

-Síndrome nefrítica: caracterizada por hematúria, edema e hipertensão. Os pacientes costumam apresentar proteinúria, mas geralmente em baixos níveis.

-Síndrome nefrótica: caracterizada por proteinúria, hipoalbuminemia e edema; também é caracteristicamente presente dislipidemia e lipidúria.

-Padrão de síndrome nefrítica grave: nesse caso, além das alterações nefríticas, ocorre proteinúria significativa, eventualmente em níveis nefróticos, e perda de função renal.

 

A síndrome nefrótica tem sido historicamente considerada como incluindo cinco achados clínicos ou bioquímicos principais:

1. Proteinúria geralmente > 3.500 mg/dia, albumina 3.000 mg/dia ou relação de albumina/creatinina na urina > 3.000 mg de proteína/g de creatinina. Tradicionalmente, o ponto de corte é de 3,5 g (3.500 mg) em 24 horas, mas alguns autores têm proposto usar um ponto de corte menor.

2. Hipoalbuminemia (albumina < 3,0 g/dL).

3. Edema.

4. Hiperlipidemia.

5. Lipidúria (identificada pela presença de cilindros lipoides no exame de urina).

 

No entanto, formas mais leves e anteriores de muitos distúrbios clínicos que podem gerar a síndrome nefrótica completa podem produzir graus mais baixos de albuminúria, na faixa de 30 a 3.500 mg/dia, com ou sem os outros achados típicos da síndrome nefrótica. Além disso, o espectro completo da síndrome nefrótica pode não se desenvolver em alguns pacientes, apesar da albuminúria de alto grau.

 

Fisiopatologia

 

A principal anormalidade subjacente responsável por todas as características clínicas da síndrome nefrótica é o aumento da permeabilidade dos capilares glomerulares, com aumento da filtração de macromoléculas pela membrana capilar glomerular. Diferencial de potenciais elétricos pelo fluxo transglomerular modula esse processo. Lesões e podócitos parecem ser responsáveis por essas alterações, e depleções e alterações dessas estruturas são comuns na avaliação histológica dos pacientes.

A hipoalbuminemia é significativa nesses pacientes e comparativamente maior do que a proteinúria observada em pacientes em diálise peritoneal, que têm perda significativa de proteínas pelo dialisado peritoneal. Assim, outras formas de consumo de proteínas podem ser responsáveis pela hipoalbuminemia de pacientes com síndrome nefrótica, como a catabolização da albumina por células tubulares renais.

Com a perda de proteínas, o fígado aumenta a síntese delas, elevando, assim, a síntese de lipoproteínas, com hipercolesterolemia resultante.

 

Etiologia

 

A síndrome nefrótica pode ocorrer como uma condição idiopática e isolada ou pode ser um distúrbio hereditário ou uma complicação de uma doença sistêmica subjacente ou distúrbio alérgico ou imunológico. É sempre imperativo identificar qualquer causa subjacente, quando existe. Isso é conseguido por meio da história e do exame físico, estudos de laboratório e realização de testes mais específicos sugeridos pelos achados iniciais.

Estudos mostram que cerca de 30% dos pacientes com síndrome nefrótica têm uma causa sistêmica, como diabetes melito, amiloidose ou lúpus eritematoso sistêmico (LES). Entre as causas primárias, destacam-se a glomerulonefrite membranosa, a doença de lesões mínimas e glomeruloesclerose segmentar focal (GESF).

Um estudo com 2.000 pacientes submetidos a biópsia renal encontrou a glomerulonefrite membranosa como causa em 24% dos casos, doença de lesões mínimas em 16% dos casos, LES em 14% dos casos, GESF em 12% dos casos e amiloidose representando 4% dos casos.

A glomerulonefrite membranosa pode ter as seguintes etiologias secundárias:

-infecções (p. ex., hepatites B e C, malária e sífilis);

-neoplasias sólidas;

-doenças imunes sistêmicas (LES);

-medicamentos (p. ex., ouro e penicilamina).

 

Por sua vez, a glomerulonefrite por lesões mínimas pode ser secundária a:

-atopia e picadas de insetos;

-neoplasias malignas, em particular linfomas;

-infecções como mononucleose e vírus da imunodeficiência adquirida (HIV);

-exposição a chumbo e mercúrio.

 

Em 5% dos casos, a glomerulonefrite membranoproliferativa pode cursar com síndrome nefrótica. A glomeruloesclerose segmentar focal pode também cursar eventualmente com síndrome nefrótica. A nefropatia por IgA, embora com maior frequência evolua com quadro de hematúria ou proteinúria não nefrótica, pode cursar eventualmente com síndrome nefrótica.

 

Avaliação

 

A história do paciente geralmente ajuda a elucidar a causa da síndrome nefrótica. A doença sistêmica subjacente mais comum que causa a síndrome nefrótica é o diabetes melito. Outras glomerulopatias não diabéticas também podem ocorrer em pacientes com diabetes. Em geral, uma história atípica e achados físicos e laboratoriais sugerem que outra causa para a síndrome nefrótica pode existir em pacientes com diabetes melito.

A história pode apontar para outros distúrbios que podem gerar síndrome nefrótica. Estes incluem LES e as várias formas de amiloidose sistêmica. As causas infecciosas da síndrome nefrótica incluem hepatite viral, infecção pelo HIV, parvovírus, infecção por micoplasma e sífilis, além de doenças parasitárias como malária, esquistossomose, filariose e toxoplasmose, que devem ser pesquisadas por meio de história, exame físico e exames sorológicos. Muitos medicamentos podem causar a síndrome; assim, deve-se obter uma lista completa de medicamentos e drogas ilícitas. Drogas e classes de drogas que foram ligadas à síndrome nefrótica incluem AINEs, penicilamina, antibióticos e, muito mais raramente, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECAs), tamoxifeno e lítio.

A síndrome nefrótica paraneoplásica pode ser a queixa de uma variedade de tumores malignos sólidos, linfomas e leucemias ou pode se desenvolver durante o tratamento, às vezes como uma complicação dos medicamentos de tratamento. Recentemente, o uso de drogas direcionadas ao fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) ou seu receptor (VEGFR) aumentou acentuadamente a proteinúria de pacientes oncológicos. Esses medicamentos costumam produzir proteinúria e hipertensão. Menos comumente, eles geram síndrome nefrótica.

Raramente, a síndrome nefrótica pode ser uma característica proeminente em pacientes com síndrome de Alport e síndrome da unha-patela.

 

Manifestações Clínicas

 

O edema e a proteinúria são as principais manifestações da síndrome nefrótica, com acúmulo de fluido intersticial em áreas gravidade dependentes. O desenvolvimento de hipoalbuminemia reduz a pressão oncótica dentro dos capilares, o que favorece a translocação líquida para os espaços intersticiais. À medida que isso ocorre, o volume intravascular e a queda de pressão arterial acionam o sistema nervoso simpático, ativam o eixo renina- angiotensina-aldosterona, elevam os níveis de vasopressina e modulam muitos outros sistemas de controle que atuam em conjunto para promover a retenção líquida de sal e água renal. A formação de edema em muitos, talvez na maioria, dos pacientes nefróticos não pode ser totalmente explicada por mecanismos de underfilling. Embora as pressões oncóticas intravasculares reduzidas certamente existam em pacientes nefróticos, o gradiente hidrostático líquido para o movimento da água através dos leitos capilares também é influenciado pela pressão oncótica intersticial, e isso em geral cai paralelamente às reduções na pressão oncótica plasmática.

Consequentemente, o gradiente de pressão hidrostática líquida do compartimento intravascular para o espaço intersticial pode não aumentar significativamente. A formação de edema nessas condições pode ser a consequência de uma forma primária de retenção renal de sal e água. Essa sequência patogênica para formação de edema é chamada de mecanismo de transbordamento.

O edema pode ser acompanhado de efusões cavitárias, como derrame pleural e ascite, sendo uma das principais características da síndrome nefrótica.

Sem dúvida, cada um desses mecanismos desempenha um papel em várias fases e formas da síndrome nefrótica. O mecanismo predominante provavelmente está relacionado à lesão renal específica que causa a síndrome nefrótica. Além disso, esses mecanismos podem evoluir de uma forma para outra.

O desenvolvimento de edema clinicamente aparente em um adulto requer a retenção líquida de cerca de 4 a 5 kg de líquido, o que equivale a 4 a 5 L de solução salina normal. O edema nefrótico tipicamente é depressível à compressão de estruturas ósseas. O edema é classificado em uma escala de 1 a 4 (de muito leve a mais aparente e profundo). O edema nefrótico é difuso e, em algum grau, provavelmente afeta quase todos os tecidos, mas não é igualmente distribuído.

A pressão intersticial em vários locais tem grande impacto na formação de edema. Assim, a baixa pressão intersticial ambiental geralmente resulta em edema periorbital proeminente. As forças gravitacionais também fazem o edema se acumular em partes do corpo dependentes. O edema geralmente é pior nas pernas e nos pés no final do dia e se torna mais proeminente na face após decúbito noturno. Pacientes acamados acumulam edema nas costas e nas áreas sacrais. A variação diurna da formação de edema se torna menos proeminente quando o grau de edema piora.

O edema maciço e generalizado é denominado anasarca. Nesses casos, o edema é geralmente simétrico (após o ajuste da dependência gravitacional), e o edema unilateral deve aumentar a possibilidade de anormalidades anatômicas locais, como tromboses venosas, varicosidades ou obstrução linfática. No entanto, o edema assimétrico pode resultar de uma condição anatômica que gera maior edema local ou assimétrico.

Edema grave pode causar lesões na pele, bolhas e infecção. O edema crônico (meses a anos) grave de qualquer causa, incluindo a síndrome nefrótica, pode produzir fibrose da pele e de tecidos subcutâneos.

Achados que sugiram outros distúrbios que produzem edema generalizado devem ser procurados durante o exame físico. As veias do pescoço devem ser cuidadosamente avaliadas para determinar se as pressões cardíacas do lado direito aumentam devido a anormalidades cardíacas, pulmonares ou pericárdicas. Pressões venosas jugulares elevadas, atrito pericárdico, sinal de Kussmaul (ausência de declínio inspiratório na pressão jugular) e descidas proeminentes x e y sugerem doença pericárdica.

Pulso paradoxal (queda exagerada da pressão arterial sistêmica = 10 mmHg com inspiração) sugere doença pericárdica ou pulmonar. Embora a ascite proeminente indique frequentemente doença hepática e congestão pulmonar e derrames pleurais sugiram patologia cardíaca ou pulmonar, o líquido pode se acumular em cada um desses locais em pacientes com síndrome nefrótica grave na ausência de anormalidades cardíacas ou hepáticas.

Muitos achados cutâneos que não sejam edema também estão associados à síndrome nefrótica. Alguns podem sugerir certas doenças primárias subjacentes. O xantelasma palpebral (xantomas da pálpebra periorbital) está frequentemente associado à hipercolesterolemia e pode se tornar muito proeminente em pacientes nefróticos. Mais raros são os xantomas eruptivos, geralmente associados à hipertrigliceridemia extrema, que também pode ocorrer com a síndrome nefrótica. Várias anormalidades relativamente específicas da pele, das unhas e do couro cabeludo estão associadas a várias condições reumatológicas que podem causar a síndrome nefrótica. Isso inclui erupção facial malar, alopecia cicatricial, telangiectasias, infartos vasculares e eritema nodoso. A sarcoidose ocasionalmente causa síndrome nefrótica, sendo associada ao eritema nodoso.

Icterícia, angioma, telangiectasia e eritema palmar aumentam a probabilidade de distúrbios hepáticos. As vasculites produzem uma série de manifestações cutâneas, incluindo erupções cutâneas leucocitoclásticas e infartos da pele. Vários achados distintos das unhas ocorrem em pacientes nefróticos. Linhas brancas transversais, ou leuconíquia (às vezes chamadas de linhas de Muehrcke), podem se desenvolver durante períodos de hipoalbuminemia acentuada. A hipoalbuminemia crônica também pode causar unhas brancas mais difusas ou unhas amareladas. Entretanto, nenhum desses achados das unhas é específico e pode ter outras causas, como outra doença debilitante ou após quimioterapia.

A hipoalbuminemia crônica pode causar desnutrição proteica, o que pode piorar o edema e cursar com anorexia, náuseas e vômitos.

A síndrome da unha-patela, caracterizada por unhas distróficas e patelas hipoplásicas, pode apresentar-se como síndrome nefrótica. Os olhos, além de edemaciados, podem estar inflamados ou mostrar evidências de esclerite com doença vasculítica sistêmica. O coração e o fígado devem ser cuidadosamente examinados. As extremidades devem ser cuidadosamente avaliadas quanto a evidências de artrite e trombos nas veias profundas, que ocorrem com maior frequência nesses pacientes.

Os pacientes com síndrome nefrótica, particularmente aqueles com glomerulonefrite membranosa, cursam com risco aumentado de eventos tromboembólicos, com risco particularmente aumentado quando os níveis de albumina são menores que 2,5 g/dL.

 

Exames Laboratoriais

 

A proteinúria é prontamente detectada usando-se um teste de fitas reagentes de urina semiquantitativas. Os testes de proteínas com fitas reagentes são mais sensíveis à albumina e reagem muito menos com globulinas na urina e cadeias leves de imunoglobulina (proteína Bence Jones).

Os resultados dos testes com fitas reagentes apresentam as seguintes correlações aproximadas com a concentração de proteínas:

• negativo: < 15 mg/dL;

• traço: 15-30 mg/dL;

• 1 : 30-100 mg/dL;

• 2 : 100-300 mg/dL;

• 3 : 300-1000 mg/dL ;

• 4 : > 1.000 mg/dL.

 

A urina alcalina, como nas infecções por bactérias geradoras de urease, pode produzir um resultado falso-positivo de proteína em fitas reagentes. Mais recentemente, os testes com fitas reagentes específicos para albumina foram comercializados para detectar microalbuminúria. Alguns também medem simultaneamente as concentrações de creatinina para que a proporção de albumina na urina/creatinina possa ser estimada. Outro método para a determinação de proteínas na urina é sua reação com o ácido sulfossalicílico, que precipita a maioria das proteínas na urina.

Se for documentada alta concentração de proteínas na urina, será necessária mensuração quantitativa da excreção de proteínas. Isso geralmente é obtido com uma coleta de urina de 24 horas. Como alternativa, pode ser usada a razão de concentração proteína/creatinina (proteína/creatinina) em uma amostra matinal. Se se presume que a taxa de excreção de creatinina é de cerca de 1 g/dia, então a proporção de grama de proteína para 1 g de creatinina aproximará a excreção proteica de 24 horas.

A dosagem de proteinúria de 24 horas não permite estabelecer quais proteínas específicas da urina estão sendo excretadas. A eletroforese de proteínas em gel de agarose da urina separa as classes de proteínas da urina (albumina, a1-globulina, a2-globulina, ß-globulina, ?-globulina) e permite a identificação de imunoglobulinas monoclonais e cadeias leves. Os resultados da eletroforese também permitem a estratificação de pacientes nefróticos com proteinúria seletiva (principalmente albumina) e aqueles com proteinúria não seletiva (albuminúria e globulinúria de alto grau). Essa diferenciação pode ter implicações prognósticas. A caracterização de imunoglobulinas intactas, cadeias pesadas e cadeias leves é realizada com imunoeletroforese ou imunofixação.

Os cilindros hialinos são comuns em pacientes com síndrome nefrótica e são compostos principalmente de proteína Tamm-Horsfall, com uma pequena fração de proteínas séricas anormalmente filtradas e excretadas. Os achados histológicos podem ser indicativos de infecção renal e/ou intersticial, inflamação (vazamentos de leucócitos) ou inflamação glomerular, proliferação e/ou necrose. Esses distúrbios podem ser idiopáticos e isolados ao rim ou podem estar relacionados a um processo de doença inflamatória sistêmica, como o LES.

A lipidúria é uma característica da síndrome nefrótica. Os lipídios visíveis no sedimento da urina podem ser vistos nas células dos túbulos excretados (corpos gordurosos ovais), em cilindros lipoides.

Os estudos laboratoriais iniciais devem incluir perfil químico de rotina (eletrólitos, glicose, ureia, creatinina, proteína total, albumina, cálcio, fosfato, enzimas hepáticas), painel lipídico (colesterol total, triglicerídeos, colesterol de lipoproteína de alta densidade, colesterol de lipoproteína de baixa densidade) e hemograma completo. A concentração de sódio pode ser reduzida artificialmente (pseudo-hiponatremia) nas grandes hiperlipidemias. Esse erro ocorre principalmente quando a concentração de sódio é mensurada por espectrofotometria de chama. A concentração de cálcio deve ser corrigida para a baixa concentração de albumina, e a mensuração direta da concentração de cálcio ionizado pode ser útil.

Exames adicionais são direcionados pela apresentação clínica, pelos resultados do paciente e pelas suspeitas do médico. Testes para sífilis, infecção pelo HIV e hepatite viral (hepatite B e C) geralmente são realizados. Se houver suspeita de doença vascular do colágeno, são indicados testes para ANA, anticorpo anti-DNA de fita dupla e níveis de complemento, como outros estudos mais específicos para outras alterações autoimunes. Embora a determinação da taxa de sedimentação às vezes seja útil, ela geralmente é elevada em todos os pacientes com síndrome nefrótica, independentemente da causa.

Se houver suspeita de um distúrbio de paraproteinemia (incluindo amiloidose primária), deve-se realizar um estudo de imunoeletroforese ou imunofixação sérica. Quando as características clínicas e históricas são sugestivas, devem ser obtidos títulos de crioglobulina e antiestreptolisina O.

A avaliação da taxa de filtração glomerular (TFG) é obrigatória e geralmente é realizada com uma coleta de urina programada para o cálculo da depuração da creatinina. Embora a TFG calculada a partir da concentração sérica de creatinina com uma das várias equações de estimativa possa ser útil, a coleta de uma amostra de urina cronometrada para medição quantitativa de excreção de proteína e creatinina é indicada para todos os pacientes nefróticos que têm dificuldade em realizar coleta de urina de 24 horas.

Pode ser necessário um estudo radiológico de tórax para avaliar o tamanho cardíaco e a presença de doença pericárdica ou derrames pleurais, embora, se facilmente acessíveis, um exame ecocardiográfico e ultrassonografia de tórax ao lado do leito possam fornecer as informações, sem irradiação ionizante. É necessário realizar ultrassonografia renal com estudo Doppler para determinar a anatomia renal. Atenção especial deve ser direcionada à possibilidade de trombose da veia renal. A descoberta de um único rim, tamanho de rim assimétrico ou rins pequenos bilateralmente direcionará a avaliação subsequente. Os rins grandes são sugestivos de diabetes melito, amiloidose, HIV ou trombose da veia renal. Os pacientes devem realizar estudos de rastreamento de rotina, indicados para a idade, para malignidade, como mamografia e colonoscopia. No entanto, estudos extensos para descartar malignidade oculta não são indicados.

A biópsia renal nem sempre é indicada em pacientes com síndrome nefrótica. Se a causa parecer aparente na história e nos estudos de laboratório, o tratamento pode ser iniciado sem confirmação histológica. Em crianças pequenas com apresentação clínica e bioquímica clássica, o diagnóstico de doença de glomerulonefrite por lesões mínimas geralmente pode ser assumido, e a terapia pode ser iniciada sem confirmação histológica. Esse particular diagnóstico é muito menos frequente em adultos; portanto, a terapia empírica é menos comum nesses pacientes. No entanto, terapia empírica pode ser apropriada quando houver contraindicação para a realização de biópsia ou se o paciente estiver relutante em se submeter a um procedimento invasivo, e as características clínicas forem consistentes com nefropatia por lesões mínimas. Na maioria dos adultos com síndrome nefrótica, no entanto, indica-se biópsia para definir a doença, melhorar o prognóstico e direcionar a intervenção terapêutica.

 

Bibliografia

 

1-Emmet M, Fenves AZ, Schwartz JC. Aproach to the patient with kidney disease. Brenner and Rector’s The Kidney 2016.

2-Zacchia M, Trepiccione F, Morelli F, et al. Nephrotic syndrome: new concepts in the pathophysiology of sodium retention. J Nephrol 2008; 21:836.

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