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Tratamento da Hepatite B

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 24/03/2021

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Indivíduoscom infecção pelo vírus da hepatite B (VHB) apresentam aumento do risco decomplicações com risco de morte, como cirrose hepática e carcinomahepatocelular (CHC). O objetivo do tratamento da infecção crônica pelo VHB é melhorara sobrevida da pessoa infectada, evitando a progressão para cirrose hepática oudoença hepática em estágio terminal, CHC e morte.

Estudosobservacionais de longo prazo do curso natural das infecções por VHB mostraramque o nível de VHB DNA sérico se correlaciona com o risco de desenvolversequela tardia como cirrose e CHC. A supressão profunda e contínua dareplicação do VHB pode reverter a fibrose hepática ou mesmo cirrose na maioriados pacientes. A cura do paciente pode ser virológica, funcional (tambémconhecida como cura imunológica) e cura parcial. A cura virológica significa asupressão da replicação do VHB para níveis indetectáveis e tornou-se oprincipal objetivo no tratamento do VHB. A soroconversão do HBeAg é outro desfechoimportante do tratamento, desde que a replicação do VHB permaneça suprimida deforma duradoura em níveis baixos. A perda de soroconversão de HBsAg ou HBsAgpara anti-HBs pode ser considerada como remissão estável de infecções por VHB eé frequentemente referida como cura funcional. No entanto, esse objetivo édifícil de atingir com as opções de tratamento disponíveis.

Aeliminação completa do VHB de um fígado infectado é impossível com as opções detratamento atuais, porque mesmo após a soroconversão de HBsAg as infecções por VHBpersistem nos níveis celulares.

 

Entre os desfechosprocurados com o tratamento, temos:

 

1-           redução significativa no VHB DNA circulante,de preferência em níveis indetectáveis por ensaios de amplificação altamentesensíveis;

2-           em pacientes com HBeAg-positivo, soroconversãode HBeAg (perda de HBeAg e aquisição de anti-HBe);

3-           normalização dos níveis de ALT;

4-           melhora na histologia hepática (redução nograu de atividade necroinflamatória e limitação da progressão, ou mesmomelhora, do estágio de fibrose).

 

Existemvários tratamentos aprovados para esses pacientes, entre eles:

 

1- Interferon-a2b:o primeiro medicamento antiviral para hepatite.

2- Interferon-a2b(IFN-a): aprovado pela FDA US Food em 1992. Em pacientes com hepatite B crônicacompensada, o uso de IFN-a por via subcutânea de 10 milhões de unidades trêsvezes por semana ou 5 milhões de unidades por dia durante 16 a 24 semanas resultouem perda de HBeAg em aproximadamente 30% dos casos e soroconversão de HBeAg emaproximadamente 18 a 20% dos casos. Pacientes com HBeAg-negativo são tratadospor pelo menos 12 a 24 meses. Nessa experiência inicial com interferon, quase10% dos pacientes com HBeAg-positivo negativaram o HBsAg após tratamentoinicial; no entanto, essas altas taxas de soroconversão de HBsAg não foramobservadas em estudos mais recentes. O mais forte preditor de resposta ao IFN-aem pacientes HBeAg-positivo é alto nível de ALT pré-tratamento, mas outrosfatores favorecem uma resposta, baixo nível de VHB DNA e genótipos A e B.

3-Agentesnucleosídeos ou análogos de nucleotídeos (AN), que atuam como inibidores datranscriptase reversa da polimerase do VHB. Atualmente, os

análogosde nucleosídeos incluem a lamivudina (LAM), a telbivudina (TBV), o entecavir(ETV) e os análogos de nucleotídeos acíclicos adefovir dipivoxil (ADV) etenofovir nas duas formulações: tenofovir disoproxil fumarato (TDF) e tenofoviralafenamida (TAF). A Tabela 1 sumariza o resultado clínico com diferentesmedicações para hepatite B crônica.

 

Tabela 1: Terapia antiviral aprovadaentre pacientes virgens de tratamento com hepatite B crônica HBeAg-positiva

 

Medicação

VHB DNA negativo

Perda de HBeAg

Soroconversão de HBeAg

Normalização de ALT

Histologia

Perda de HBsAg

IFN-a 

37%

30%

30%

23%

NA

8%

PEG-IFN-a  

25%

30%

16-21%

39%

38%

3%

Lamivudina

44%

17-32%

12%

50%

49-56%

<1%

Adefovir

13-21%

24%

21%

48%

53%

0%

Entecavir

67%

22%

22%

68%

72%

2%

Telbivudina

60%

26%

21%

77%

65%

0%

Tenofovir

76%

NA

 

68%

74%

3%

 

 

No estudoREVEAL, 3.774 pacientes infectados por VHB não tratados foram acompanhados porum período médio de 11,4 anos em Taiwan. Os níveis de VHB DNAbasais foram osmaiores preditores de cirrose e desenvolvimento de CHC. O risco relativo decirrose aumenta quando o VHB DNA atinge níveis maiores que 300 cópias/mL. Alémdisso, os indivíduos com níveis de VHB DNA  = 10.000 cópias/mL (ou = 2.000 IU/mL) tiveramincidência 3 a 15 vezes maior de CHC em comparação com aqueles com carga viral< 10.000 cópias/mL. Por sua vez, a supressão do VHB DNAao longo de algunsanos mostra reversão da fibrose hepática, bem como diminuição do risco de CHC.

A idade dopaciente em que ocorre soroconversão de HBeAg parece ter influência importanteno desenvolvimento de complicações do VHB. Em um estudo observacional com 483 pacientesHBeAg-positivo que alcançaram soroconversão HBeAg espontânea, foi demonstradoque, mais de 15 anos após a soroconversão do HBeAg, a incidência de cirrose e CHCfoi menor para pacientes que alcançaram a soroconversão de HBeAg em idade < 30anos em comparação com pacientes que alcançaram soroconversão em idade > 40anos.

 

Ospacientes podem ter diferentes respostas ao tratamento, entre elas:

Respostavirológica

?Diminuição sustentada do VHB DNA para < 2.000 IU/mL (correspondendo a < 10.000cópias/mL), idealmente a < 60 IU/mL (< 300 cópias/mL).

?Soroconversão de HBeAg sustentada em pacientes HBeAg-positivo.

?Idealmente, perda de HBsAg com ou sem aparecimento de anti-HBs.

Respostabioquímica

? NormalizaçãoALT sustentada.

Respostahistológica

? Reduçãoda fibrose (estadiamento histológico).

? Reduçãoda atividade inflamatória (graduação histológica).

Efeitospotenciais de longo prazo

? Evitarcirrose, CHC, transplante hepático e morte.

 

Hepatite B Aguda

 

A hepatiteB aguda remite espontaneamente em 95 a 99% dos casos. Portanto, o tratamento dainfecção aguda pelo VHB geralmente não é indicado. No entanto, em pacientes comcurso de doença potencialmente fatal com hepatite aguda grave, o tratamentoantiviral deve ser considerado, pois estudos sugerem que o tratamento antiviralpode reduzir a mortalidade em pacientes com hepatite fulminante durante infecçãoaguda pelo VHB.

Otratamento antiviral de hepatites B fulminantes ou graves é recomendado pelasdiretrizes de tratamento. A terapia com interferon é contraindicada empacientes com infecção aguda por VHB devido ao risco de insuficiência hepática,aumentando a atividade inflamatória da infecção por VHB.

As principaisrecomendações de diretrizes para indicação de tratamento antiviral de infecçãopor VHB são sumarizadas a seguir:

 

AASLD

 

Consideraro tratamento se:

? ALTnormal e VHB DNA > 1.000.000 IU/mL, > 40 anos de idade com biópsiahepática mostrando necroinflamação significativa ou fibrose

? HBeAg( ): VHB DNA > 20.000 IU/mL ALT = 2x limite da normalidade biópsia mostrandoinflamação moderada/grave ou fibrose significativa

? HBeAg( ): VHB DNA > 20.000 IU/mL ALT > 2x limite da normalidade

? HBeAg(-): VHB DNA > 2.000 IU/mL ALT > 2x limite da normalidade

? Cirrosehepática e VHB DNA > 2.000 IU/mL

Considerara biópsia hepática se:

? HBeAg( ): VHB DNA > 20.000 IU/mL ALT > 2x limite da normalidade

compensado

? HBeAg( ): VHB DNA > 20.000 UI/mL ALT 1-2x limite da normalidade idade > 40anos ou história familiar de CHC

? HBeAg(-): VHB DNA > 2.000 a 20.000 IU/mL ALT 1-2x limite da normalidade

 

APASL

 

Consideraro tratamento:

? Todos ospacientes: VHB DNA detectável moderado a grave

inflamaçãoou fibrose significativa

? HBeAg( ): VHB DNA > 20.000 IU/mL ALT > 2x limite da normalidade

? HBeAg(-): VHB DNA > 2.000 IU/mL ALT > 2x limite da normalidade

? Cirrosehepática descompensada

? Cirrosehepática compensada VHB DNA > 2.000 IU/mL (independentemente dos níveis deALT)

 

EASL

 

Consideraro tratamento:

? VHB DNA >2.000 IU/mL moderado a grave necroinflamação e/ou ALT > limite danormalidade

? VHB DNA >20.000 IU/mL, ALT > 2x limite da normalidade sem histologia hepática

 

OMS

 

Consideraro tratamento:

? HBeAg( ) HBeAg (-): VHB DNA > 20.000 IU/mL persistentemente

ALTanormal

? Se a mensuraçãodo VHB DNA não estiver disponível: níveis de ALT persistentemente anormais (independentementedo status de HBeAg) após a exclusão de tolerância à glicose,dislipidemia e esteatose hepática.

 

Hepatite Bcrônica

Todos osindivíduos com VHB DNA detectável devem ser considerados como

candidatospotenciais para terapia antiviral. O consenso é que a decisão de tratar dependede:

 1) níveis de VHB DNA;

2)elevação de ALT;

3)alterações histológicas.

 

Aindicação do tratamento também deve levar em consideração idade, estado dopaciente, história familiar de CHC ou cirrose e manifestações extra-hepáticas.A diferenciação entre HBeAg-positivo e HBeAg-negativo crônico não é maisnecessária para indicação de tratamento. A maioria das diretrizes recomendatratamento antiviral para pacientes com níveis de VHB DNA > 2.000 IU/mL(correspondendo a > 10.000 cópias/mL) em associação com hepatite (níveiselevados de ALT ou fibrose hepática demonstrada por histologia hepática maiorque A1/F1) ou, alternativamente, ferramentas não invasivas, como elastografiahepática ou algoritmos sorológicos como fibroteste.

A questãode quais indicações são necessárias para iniciar o tratamento antiviral empacientes com cirrose hepática é controversa. A maioria das diretrizes concordaem recomendar o tratamento para todos os pacientes com cirrose hepática oufibrose hepática de alto grau e qualquer VHB DNA mensurável. As diretrizes daOrganização Mundial da Saúde (OMS) recomendam o início do tratamento em todosos pacientes com cirrose, mesmo se o nível de VHB DNA for baixo ou indetectável.Em outras diretrizes de tratamento, o tratamento antiviral é recomendado parapacientes com infecção VHB crônica e cirrose compensada, caso os níveis de VHBDNA sejam maiores que 2.000 IU/mL, independentemente dos níveis de ALT.

Empacientes com cirrose descompensada com escore B ou C de Child-Pugh, o interferon-apadrão ou peguilado é contraindicado. Para pacientes sem

cirrosehepática, a indicação do tratamento está ligada aos estágios da doença:

portadoresde HBsAg crônicos inativos (ou pacientes com infecção por VHB HBeAg-negativa), caracterizadospor HBeAg-negativo e anti-HBe positivo, níveis de VHB DNA < 2.000 IU/mL eaminotransferases séricas dentro dos intervalos normais não têm indicação paraterapia antiviral.

As transaminaseselevadas não são um parâmetro confiável para avaliar o estágio da fibrosehepática e o prognóstico a longo prazo de pacientes infectados com VHB, massabe-se que transaminases elevadas apresentam risco maior para odesenvolvimento de complicações associadas ao VHB. A tolerância imunológica ao VHB(ou pacientes com infecção VHB positiva para HBeAg) ocorre principalmente empacientes com menos de 30 anos e pode ser reconhecida por seus altos níveis de VHBDNA, HBeAg detectável, níveis normais de ALT e alterações histológicas mínimas.O risco de progressão da doença nesses pacientes é muito baixo, e, segundo amaioria das diretrizes, terapia não é necessária, desde que o desenvolvimentode fibrose grave possa ser descartado.

Diferentesdiretrizes têm recomendações específicas para iniciar o tratamento, entre elas:

 

EASL 2017

 

1-HBeAg-positivoou hepatite B crônica negativa

- VHB DNA >2.000 IU/mL, ALT > limite da normalidade e/ou pelo menos necroinflamaçãomoderada ou fibrose hepática.

- VHB DNA >20.000 IU/mL e ALT > 2 x limite da normalidade independentemente da fibrose.

 

2-HBeAg-positivocrônico

infecção

a)> 30anos > infecção por VHB e cirrose

-Qualquernível detectável de VHB DNA se história familiar de CHC ou

cirrose; manifestaçõesextra-hepáticas.

-Qualquernível detectável de VHB DNA: tratamento pode ser considerado mesmo sem as indicaçõesjá citadas.

 

Otratamento da hepatite B crônica é possível com PEG-INF a ou com os agentes AN.A opção de tratamento com PEG-INF a deve ser considerada para todos ospacientes; no entanto, se um paciente não apresentar os critérios para maiorprobabilidade de resposta ao tratamento com PEG-INF a, tiver contraindicaçõesou for intolerante a PEG-INF a, a terapia de longo prazo com um NA érecomendada. Se um NA é escolhido, vários parâmetros devem ser consideradosantes da terapia. Os regimes preferidos são ETV, TDF ou TAF como monoterapiascomo tratamento de primeira linha, conforme recomendado nas diretrizes, devido àsua forte eficácia antiviral. Se a carga viral inicial estiver baixa e acirrose hepática tiver sido excluída, qualquer NA aprovado pode ser usado parao tratamento.

Em virtudede baixa tolerância devida a eventos adversos, a duração do tratamento comPEG-IFN a via injeção subcutânea é limitada a um período de até 48 semanas. Jáos NAs são administrados por via oral e podem atingir a supressão do VHB DNA emquase todos os pacientes, mas têm de ser usados por um período indefinido, amenos que um dos objetivos do tratamento seja alcançado. A eficácia dos NAs podeser prejudicada pelo surgimento de resistência ao VHB.

O INF-a éuma citocina de ocorrência natural com efeito imunomodulador, antiproliferativoe atividade antiviral. Durante o tratamento, a eficácia do INF-a pode muitasvezes ser reconhecida por aumento autolimitado dos níveis de ALT em pelo menosduas vezes os níveis basais. Esses aumentos de ALT são frequentemente associadosà resposta virológica.

O INF-afoi aprovado para o tratamento de hepatite B crônica em 1992. É aplicado em dosesque variam de 5 milhões de unidades (MU) a 10 milhões de unidades em diasalternados ou três vezes por semana. Em uma metanálise, foi mostrada melhorasignificativa nos desfechos em pacientes com hepatite B crônica com HBeAg sendotratada com IFN padrão em comparação com pacientes não tratados. A remissão completadas alterações fibróticas foi observada em alguns pacientes, e a perda de HBsAgocorreu frequentemente. Além disso, houve tendência de redução da descompensaçãode cirrose, CHC e mortes associadas a doença hepática (4,9 vs. 8,7%).

Uma altaporcentagem de pacientes apresenta recidiva após o final do tratamento,mostrando elevação dos níveis de ALT e aumento dos níveis deVHB DNA . A taxa derecidiva parece ser maior quando a duração do tratamento é curta (16 a 24semanas) em comparação com tratamento mais longo (12 a 24 meses).

O PEG-IFN-adeve ser preferido ao IFN-a padrão. A adição de uma molécula de polietilenoglicolao IFN resultou em aumento significativo na meia-vida, permitindo, assim, administraçãouma vez por semana. Dois tipos de PEG-IFN-a foram desenvolvidos: PEG-IFN-a-2a ePEG-IFN-a-2b. O PEG-IFN-a-2a foi licenciado para o tratamento de infecções VHBcrônicas em uma dose semanal de 180 µg por 48 semanas em pacientes com HBeAg-positivoe negativo. O PEG-IFN-a-2b apresenta eficácia semelhante. Depois de um ano detratamento com PEG-IFN-a-2a e a-2b, 22 a 27% dos pacientes atingem asoroconversão do HBeAg. Os perfis de segurança de IFN-a e PEG-IFN-a padrão sãosemelhantes. Duração do tratamento por mais de 48 semanas não é recomendada emdiretrizes. A extensão do tratamento com PEG-IFN-a além de 48 semanas podeaumentar taxas de resposta sustentadas em pacientes HBeAg-negativo. No entanto,a resposta e o manejo de efeitos colaterais durante o tratamento prolongado comPEG-IFN-a ainda não foram estabelecidos e não é recomendado na prática clínica.

Os NAsinibem a replicação do VHB competindo com o substrato natural

trifosfatode desoxiadenosina (dATP). A duração do tratamento para NAs não é definida, mas,em curto prazo, a aplicação desses agentes por 48 semanas está associada a aumentona viremia, devendo ser administrados por períodos mais longos. A eficácia dosNAs é definida pela supressão completa dos níveis de VHB DNA. Isso deve seralcançado dentro de 6 a 12 meses se os agentes com alto risco para odesenvolvimento de resistência, como LAM, ADV e LdT, forem usados. Estudos com diferentesNAs demonstraram que a supressão da replicação do VHB está associada a diminuiçãosignificativa na atividade inflamatória histológica e fibrose, incluindoreversão parcial de cirrose hepática. Com o aumento da duração do tratamentoHBeAg, as taxas de soroconversão aumentam, mas, mesmo após 8 anos de tratamento,não superam 40 a 50% dos pacientes tratados.

 

Características das Diferentes Medicações

 

Ointerferon tem como limitação ao seu uso os efeitos colaterais e a necessidadeda administração parenteral. Os sintomas colaterais incluem sintomassemelhantes aos da gripe, como febre, mialgias, fadiga, cefaleia, supressão medular(leucopenia, neutropenia e plaquetopenia), ansiedade, labilidade emocional ou depressão,além de distúrbios autoimunes, principalmente da tireoide. O uso do IFN-a éacompanhado por aumento das transaminases em 30 a 40% dos pacientes, embora asexacerbações sejam consideradas preditivas de resposta favorável.

As contraindicaçõespara terapia com IFN-a incluem imunossupressão ou doença autoimune grave e descontrolada,doença psiquiátrica ou depressão. Os interferons peguilados são produzidos porligação de uma porção de polietilenoglicol inerte à molécula de interferon,aumentando, assim, o peso molecular do composto, diminuindo sua depuraçãorenal, alterando sua degradação metabólica e aumentando sua meia-vida.Portanto, interferons peguilados podem ser administrados por via subcutânea umavez por semana. Os ensaios clínicos demonstraram que a eficácia de PEG-IFN-a2aé semelhante ou melhor do que à de IFN-a padrão, além de sua administração ser maisconveniente.

A lamivudina(LAM) é um análogo de nucleosídeo que foi aprovado para o tratamento dainfecção crônica pelo VHB com uma dose diária de 100 mg. O tratamento de longoprazo com LAM está associado a taxa crescente de resistência a medicamentosantivirais, atingindo aproximadamente 70% após 5 anos em pacientes cominfecções VHB-positivas para HBeAg. Portanto, em muitas diretrizes, a LAM não éconsiderada um agente de primeira linha no tratamento de infecção crônica pelo VHB.No entanto, a LAM ainda pode desempenhar um papel em regimes de combinação ou empacientes com hepatite B crônica leve que expressa baixos níveis de VHB DNA (<100.000 cópias/mL).

O adefovirdipivoxil (ADV) foi aprovado para tratamento da hepatite B crônica nos EstadosUnidos em 2002 e na Europa em 2003, sendo ativo in vitro contra umasérie de DNA vírus. A dose de 10 mg/dia foi a considerada mais adequada emestudos. No entanto, o efeito antiviral do ADV na dosagem licenciada de 10 mg/diaé fraco em comparação com outros agentes antivirais disponíveis. Essa desvantagemtorna o ADV vulnerável à resistência ao VHB; assim, o ADV não deve ser usadocomo monoterapia de primeira linha.

A telbivudina(LdT) é um análogo da timidina que é ativo contra o VHB, mas in vitro éconsiderado nãoativo contra outros vírus, incluindo HIV e vírus da hepatite C(HCV). A dose de 600 mg/dia é recomendada; mais pacientes alcançaram a perda deHBeAg em 48 semanas em comparação com outros NAs. Elevações de CK foramobservadas com mais frequência em comparação com o grupo tratado com LAM, eneurotoxicidade pode ser um problema quando LdT é administrado em combinaçãocom PEG-INF-a. Em comparação com outros NAs, alguns pacientes recebendotratamento com LdT tiveram aumento nas taxas de filtração glomerular. Esse efeitofoi mais pronunciado em pacientes com insuficiência renal leve. A resistênciaao LdT foi encontrada em até 21% dos pacientes após 2 anos de tratamento,predominantemente naqueles que não atingem nível indetectável de VHB DNA em 24semanas de tratamento.

O entecavir(ETV) é um inibidor seletivo da replicação do VHB, bloqueando todas as etapasda polimerase envolvidas no processo de replicação do vírus da hepatite B. Emcomparação com todos os outros nucleosídeos e análogos de nucleotídeos, o ETV,de maneira geral, é mais eficiente, podendo ser menos eficaz contra pacientes comresistência à lamivudina. Portanto, o ETV foi aprovado na dose de 0,5 mg/diapara o tratamento de pacientes HBeAg-positivo e HBeAg-negativo, mas na dose de1 mg/dia para pacientes com tratamento prévio com LAM.

PacientesHBeAg-positivo virgens de tratamento alcançaram VHB DNA indetectável em 67%, 74%e 94% após 1, 2 e 5 anos de terapia, respectivamente. A taxa de resistência em 6anos de tratamento é estimada em aproximadamente 1,2% para pacientes virgens detratamento. A perda de HBsAg ocorre em 5% dos pacientes sem tratamento prévioapós 2 anos de terapia com ETV. O ETV tem um perfil de tolerabilidade favorávele pode ser facilmente ajustado para função renal. No entanto, pode causaracidose láctica grave em pacientes com função hepática prejudicada e pontuaçãoMELD > 20 pontos.

O tenofovir(TFV) é aprovado para o tratamento de infecção por HIV e hepatite B crônica.Perda e soroconversão do HBeAg foram encontradas em 47% e 31% dos pacientes, respectivamente.Dos pacientes HBeAg-positivo que permaneceram em observação por 8 anos, 8,5%sofreram perda de HBsAg. Outros estudos clínicos mostraram alta eficácia de TDFem VHB resistente a LAM. Devido à possível resistência cruzada ao ADV, aeficácia do TDF pode ser prejudicada pela presença de resistência ao ADV em pacientescom alta viremia por VHB. A medicação é em geral bem tolerada e não está associadaa efeitos colaterais graves.

Combinaçõesde tratamentos com diferentes NAs ou NAs com PEG-IFN-a foram estudadas em diferentescoortes de pacientes. No entanto, na maioria dos ensaios, as combinações nãoforam superiores à monoterapia, não sendo atualmente recomendadas.

Terapiasde combinação de PEG-IFN-a com NAs mais potentes, como ETV ou TDF, podem ser umaopção. Um estudo randomizado investigando a eficácia de tratamento combinado dePEG-IFN-a e TDF isoladamente ou em combinação em 740 pacientes com hepatite Bcrônica descobriu que os pacientes tratados com TDF mais PEG-IFN-2a por 48semanas alcançaram taxas significativamente mais altas de perda de HBsAg nasemana 72 (9,1%) do que os pacientes tratados com TDF (0%) ou PEG-IFN-2a(2,8%). No entanto, devido ao curto período de seguimento desses pacientes e à baixataxa de perdas de HBsAg em geral, uma combinação do tratamento de NAs maisPEG-INF-a ainda não pode ser recomendada.

 

Fatores Prognósticos para Resposta ao Tratamento

 

Váriosfatores estão associados à remissão de longo prazo e podem ajudar as decisõesde tratamento. Fatores pré-tratamento preditivos de soroconversão do HBeAg sãobaixa carga viral, altos níveis de ALT (acima de 2 a 5 vezes o limite danormalidade) e classificação histológica elevada.

Osgenótipos do VHB também estão associados ao sucesso do tratamento com IFN-a.Pacientes com genótipo A do VHB, prevalente no norte da Europa e nos EstadosUnidos, mostram taxa de soroconversão de HBeAg e HBsAg maior do que pacientescom genótipo D de VHB, prevalente no sul da Europa, ou os genótipos B ou C do VHBoriginários da Ásia. Durante o tratamento com análogos nucleosídeos, comsupressão da replicação de VHB e indução de perda de HBeAg. Os HBeAgpodem seralcançados independentemente do genótipo presente. No entanto, a perda de HBsAgfoi quase exclusivamente observada em pacientes com genótipos A ou D.

Durante aterapia antiviral, a diminuição dos níveis de VHB DNA é a ferramenta maisimportante no monitoramento da eficácia do tratamento. A resposta completa àterapia antiviral é definida como supressão de VHB DNA abaixo do limite de detecçãomedida por um ensaio de PCR em tempo real sensível. Supressão incompleta écaracterizada pela replicação persistente do VHB apesar da terapia antiviral.

A respostavirológica incompleta ou parcial aos NAs é definida como diminuição de VHB DNA >1 log10 IU/mL, mas permanecendo mensurável. A definição de resposta parcialdepende do tipo de tratamento. A resposta parcial de TDF é definida após 12meses, e, para substâncias com barreira genética baixa, como LAM ou LdT, após 6meses de monoterapia. Em pacientes com resposta parcial a um medicamento, éadequado iniciar terapia de resgate. De acordo com as diretrizes atuais, umacombinação do tratamento com um NA é recomendada para esses pacientes. Noentanto, foi recentemente mostrado que pacientes com resposta parcial a LAM ouADV têm alta probabilidade de responder à monoterapia com TDF, sem aumentar orisco de resistência. Pacientes com resposta parcial ao ADV também têm altaprobabilidade de responder a uma monoterapia subsequente com ETV,independentemente da presença de mutações associadas ao VHB ou de resistênciaao ADV.

 

O estudo NEPTUNEinvestigou o valor preditivo dos níveis de HBsAg em

114pacientes HBeAg-positivo recebendo PEG-IFN-a-2a durante 48 semanas.

Foi demonstradoque, em pacientes que atingem a supressão de HBsAg para < 1.500 UI/mL após12 semanas de tratamento, as chances de atingir soroconversão do HBeAg,supressão do VHB DNA para níveis < 2.000 IU/mL e perda de HBsAg 6 meses apóso tratamento foram de 58%, 52% e 10%, em comparação com 42%, 31% e 0% empacientes com níveis de HBsAg entre 1.500 e 20.000 UI/mL. Nesse estudo, ospacientes que ainda apresentavam níveis de HBsAg > 20.000 IU/mL após 12semanas de tratamento não alcançaram nenhum dos desfechos.

 

Monitoramento Antes e Durante a Terapia Antiviral

 

Antes daterapia, os níveis de DNA VHB devem ser medidos com um ensaio sensível. Essesresultados devem ser reavaliados 1 a 2 meses após o início de terapia. Alémdisso, deve-se solicitar a dosagem de creatinina para monitorar eventual toxicidaderenal dos NAs. A genotipagem do VHB só é recomendada em pacientes que são consideradoscandidatos ao tratamento com IFN. O teste de resistência ao VHB pode ser útilem pacientes com falha de tratamento prévia com mais de um NA, mas esta não éuma abordagem diagnóstica padrão.

 

Testes Antes do Tratamento Antiviral

 

-VHB DNAquantitativo: todos os pacientes

-HBeAg,anti-HBe: todos os pacientes

-HBsAgquantitativo: se o tratamento à base de IFN for planejado

-Genótipodo VHB: se o tratamento à base de IFN for planejado

-ALT: todosos pacientes

-Creatinina:todos os pacientes

Testesdurante o intervalo de tratamento antiviral

- VHB DNA quantitativoapós 4-6 semanas, após 12 semanas e, a seguir, a cada 3-6 semanas

-HBeAg,anti-HBe 3-6 meses, se o VHB DNA for indetectável

-HBsAg,anti-HBs 3-6 meses, em pacientes HBeAg-positivo após soroconversão de HBeAg eem pacientes HBeAg-negativo se o VHB DNA for indetectável

-Teste deresistência: se VHB DNA aumentar > 1 log durante o tratamento antiviral

-NíveisALT: inicialmente a cada mês, depois a cada 3-6 meses

-Níveis decreatinina: a cada 3-6 meses

-Outrostestes bioquímicos: a cada 3-6 meses

 

Durante aterapia, os níveis de VHB DNA, ALT e creatinina devem ser medidos inicialmenteapós 4 a 6 semanas e, a seguir, a cada 3 meses. A identificação precoce deresistência viral e um ajuste precoce da terapia são cruciais. Pacientes comsupressão da replicação do VHB DNA para níveis < 300 cópias/mL (60 IU/mL) porpelo menos 2 anos podem ser avaliados em intervalos de 6 meses. Em pacientesHbeAg-positivo, HBeAg e anti-HBe também devem ser mensurados, uma vez que osníveis de VHB DNA se tornaram indetectáveis para revelar resposta sorológica.Como o risco de desenvolvimento de CHC permanece aumentado mesmo em pacientescom supressão viral, estes devem realizar regularmente exames de ultrassom.

Após perdade HBsAg ou soroconversão para tratamento antiviral anti-HBs, os pacientespodem ser retirados com segurança do tratamento com NAs. Isso foi demonstradoem um estudo que avaliou o resultado da descontinuação do tratamento com NAapós a eliminação do HBsAg. Nesse estudo, 5% dos pacientes que receberam NA porperíodos prolongados acabaram perdendo HBsAg sérico e foram subsequentementeacompanhados por uma média de

44 meses. Empacientes HBeAg-positivo, é necessário tratamento contínuo com NAs se asoroconversão de HBeAg não for alcançada; mesmo após a soroconversão, a terapiaantiviral deve ser continuada por pelo menos 12 meses.

Aindafaltam critérios para estabelecer a duração ideal do tratamento com NAs para pacientescom hepatite B crônica HBeAg-negativa. Portanto, atualmente é recomendado tratamentopor tempo indeterminado com NAs.

Empacientes com cirrose hepática, o tratamento antiviral oral não deve serinterrompido em qualquer momento devido ao risco de descompensação hepática. Empacientes sem resposta clínica, pode-se considerar descontinuar o tratamento.

Empacientes HBeAg-negativo recebendo tratamento antiviral, perda de HBsAg ocorreapenas ocasionalmente (< 1%). Recomendações atuais sobre a interrupção dotratamento apresentam diferenças. As diretrizes da AASLD afirmam que otratamento com NA deve ser continuado em pacientes HBeAg-negativo até a perdade HBsAg, enquanto as diretrizes da APASL recomendam que o tratamento pode serretirado após pelo menos 2 anos de tratamento com VHB DNA indetectável.

Após interrompero tratamento de longo prazo com NA, a recidiva da infecção por VHB é comum, masalguns pacientes negativam o HBsAg após essa recidiva, e outros desenvolvem infecçãopor VHB de replicação de baixo nível, sem indicação de terapia antiviraladicional.

 

Desenvolvimento de Resistência

 

Omecanismo de ação dos NAs é a inibição competitiva da polimerase do VHB.Durante o tratamento com essas substâncias, variantes de VHB com mutações nogene da polimerase do VHB podem ser selecionadas, um fenômeno que é definidocomo resistência genotípica, isto é, suscetibilidade diminuída para inibiçãopor medicamentos antivirais associados à resistência genotípica.

Aresistência cruzada do VHB ao tratamento antiviral foi descrita em grupos denucleosídeos e análogos de nucleotídeos, respectivamente. Se uma populaçãoresistente se tornar a maioria em um paciente, o tratamento pode falhar, e podeocorrer avanço da infecção viral, que pode estar associada a reativação grave.Teoricamente, todos os NAs disponíveis podem selecionar cepas de VHBresistentes; no entanto, a resistência é muito rara em pacientes virgens detratamento.

Em geral, aumentoconfirmado dos níveis de VHB DNA > 1 log durante o tratamento com NA podeser causado por resistência viral. O teste de resistência genotípica não estáamplamente disponível e não é utilizado rotineiramente. No entanto, o teste deresistência genotípica pode ser útil em casos individuais. Deve-se considerarque a maioria dos problemas de resistência em pacientes virgens de tratamentorecebendo ETV ou TDF é decorrente de problemas de adesão. Portanto, a adesão dopaciente deve ser avaliada antes que o teste de resistência genotípica sejafeito.

Geralmente,a resistência contra um análogo de nucleosídeo deve ser tratada com um análogode nucleotídeo, e vice-versa. Na prática clínica, o tratamento com TDF demonstrousuprimir a maioria dos tipos de variantes de VHB associados à resistênciacontra agentes nucleosídeos ou análogos de nucleotídeos. Assim, mudança para monoterapiacom TDF é muito eficaz em pacientes com resistência a LAM e também em pacientescom resistência ao ADV em indivíduos europeus e asiáticos. O tratamento dainfecção pelo VHB com resistência deve ser orientado pelo hepatologista ouinfectologista.

 

Gestantes

 

Globalmente,a transmissão vertical da mãe para o recém-nascido é a causa mais frequente deinfecção por VHB, e o maior risco é durante o parto. Uma combinação deimunoglobulina para hepatite B e a vacinação dentro de 12 horas após onascimento pode reduzir o risco de transmissão de doenças perinatais. Aindapara um neonato nascido de uma mãe com altos níveis de VHB DNA (> 200.000 UI/mL),o risco de transmissão perinatal é considerável. Portanto, o tratamentoantiviral é geralmente recomendado nessas mulheres. O PEG-IFN-a é contraindicadoa gestantes.

Os agentesantivirais estudados em gestantes são a LAM, o LdT e o TDF. Em gestantes comaltos níveis de VHB DNA, o tratamento com LAM durante o último trimestre de gestaçãoreduziu o risco de transmissão intrauterina e perinatal do VHB se administradoem adição à vacinação passiva e ativa por HBIg e VHB. O LdT administrado poruma média de 15 semanas no final da gestação mais imunização ativa-passiva paraneonatos reduziu as taxas de transmissão vertical de 23% para 4% em comparação comimunização isoladamente. Por causa de sua alta potência antiviral, o TDF é frequentementeconsiderado o tratamento de escolha.

 

Imunossupressão

 

Durante otratamento imunossupressor, a reativação de uma infecção pelo VHB assintomáticaou inativa pode ocorrer em 20 a 50% dos pacientes. As reativações podem ocorrerem portadores de HBsAg, mas também com HBsAg-negativo. Essas reativações sãocaracterizadas por aumento na replicação do VHB seguido por aumento nainflamação hepática durante a reconstituição imune, resultando em danos hepáticosou mesmo insuficiência hepática em alguns pacientes. A reativação do VHB foiobservada durante o tratamento com corticosteroides e terapias com fator denecrose antitumoral, terapias anti-CD20 e quimioembolização arterial para CHC.

Antes deiniciar terapias imunossupressoras, é recomendada triagem para infecção pelo VHB.Tratamento preventivo com análogos de nucleosídeo/nucleotídeo deve ser iniciadoem todos os pacientes com infecção VHB ativa antes de qualquer tratamentoimunossupressor.

 

Reativação de VHB

 

PacientesHBsAg-negativo/anti-HBc-positivo devem receber tratamento apenas se for planejadotratamento com rituximabe ou terapia com células-tronco humanas. Se disponível,um agente antiviral potente como ETV ou TDF deve ser usado para tratamentopreventivo. Essa recomendação é baseada em alguns estudos que revelam taxasmais baixas de reativação de VHB em pacientes tratados com ETV em comparaçãocom pacientes tratados com LAM. No entanto, as reativações podem ocorrer, emboraem baixa frequência.

Umobjetivo importante para novos medicamentos para o tratamento de infecções por VHBserá aproximar os pacientes da erradicação completa do VHB. No entanto, atéagora, é muito cedo para prever o papel desses novos agentes nos tratamentos direcionadosao VHB.

 

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