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Policitemia

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 05/04/2021

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Aeritrocitose, poliglobulia, ou policitemia, é definida como aumento do hematócrito,o qual pode representar aumento da massa eritrocitária ou diminuição do volumeplasmático, o que é denominado policitemia relativa. Nesse segundo caso,explicações incluem sexo masculino, indivíduos obesos e fumantes. A policitemiapode ser policlonal ou oligoclonal e primária ou secundária.

 

1-policitemia policlonal (primária e secundária)

 

A policitemia, também conhecida como eritrocitose,é caracterizada por aumento da massa eritrocitária glóbulos vermelhos. Ela podeser primária ou secundária e pode ser hereditária ou adquirida.

A policitemia primária é causada por mutações somáticasou da linha germinativa dentro das células-tronco hematopoiéticas ou dosprogenitores eritroides que resultam em resposta aumentada à eritropoietina. Essaresposta é inadequada, ou seja, não é uma compensação para a hipóxia ou outros estímulos.

As policitemias secundárias são causadas por açãoapropriada (compensatória) ou inadequada com aumento da massa de eritrócitoscomo resultado de níveis aumentados de eritropoietina.

Apolicitemia pode ainda ser relativa, portanto com massa eritrocitária normal. Temcausas como desidratação, uso de diuréticos, excesso de cafeína, fumo, álcool,hipertensão arterial, policitemia espúria. Em fumantes, 98% dos casos têm chancede ser por contração volumétrica, pela presença de carboxi-hemoglobina (carboxi-Hb)ou por queda da saturação de O2. Esses pacientes apresentam níveis altos dehemoglobina e hematócrito, mas massa eritrocitária de tamanho normal, além devolume plasmático diminuído; portanto, não têm uma policitemia real, motivopelo qual é denominada de espúria.

 

 

Policitemia Primária

 

A causa de policitemia primária mais comum, policitemiavera (PV), é um distúrbio clonal adquirido multipotencial de célulasprogenitoras hematopoiéticas e representa uma das formas de neoplasias mieloproliferativas.A PV é um distúrbio clonal decorrente de mutações somáticas de uma célulamultipotencial hematopoiética, na qual a produção de células sanguíneas,notadamente a eritropoiese, é aumentada independentemente da regulação decitocinas. Isso resulta em proliferação e acúmulo exagerado de célulaseritrocíticas e frequentemente também granulocíticas e megacariocíticas. A PV éuma das neoplasias mieloproliferativas (NMP), juntamente com trombocitemiaessencial (TE), mielofibrose primária (MF) e leucemia mieloide crônica (LMC).

Três neoplasias mieloproliferativas (PV, TE, MF)compartilham uma anormalidade/marcador: a mutação JAK2 quinase V617F. A LMC temum diferente marcador molecular (a mutação BCR/ABL, devido a uma translocaçãorecíproca entre o cromossomo 9 e cromossomo 22, t (9; 22) (q34; q11)).

A incidência familiar de PV e/ou outras NMPs ocorre emcerca de 5 a 7% dos pacientes. A incidência varia de 1 a 2,5 por 100.000 emdiferentes países. A probabilidade do diagnóstico varia conforme os níveis dehematócrito; quanto maior o hematócrito, maior a possibilidade de PV.

A policitemia primária familiar congênita é outro distúrbioprimário, de herança autossômica dominante, com contagens normais de leucócitose plaquetas. As pessoas afetadas podem ser diagnosticadas erroneamente como apresentandoPV. Essa condição é causada por uma alteração do receptor de eritropoietina eexclusão do estímulo negativo regulatório.

O baixo nível de eritropoietina plasmática é umacaracterística constante nas policitemias primárias. Os progenitores eritroidesem culturas in vitro são hipersensíveis à eritropoietina, mas, diferentementedos progenitores eritroides na PV, eles não crescem na ausência deeritropoietina. Os indivíduos afetados podem ter risco aumentado de complicaçõescardiovasculares, independentemente do controle do hematócrito por flebotomias.

 

Fisiopatologia

 

A PV surge de uma transformação neoplásica de uma únicacélula multipotencial hematopoiética, que, em seguida, produz um clone quesuprime e substitui a hematopoiese policlonal normal, com vantagens decrescimento seletivo e sobrevivência para células produzidas no clone.

A mutação JAK2 quinase V617F ativa diretamente asinalização do receptor da eritropoietina (EPO). Colônias eritroides invitro se desenvolvem na ausência de EPO adicionado e são características dePV.

As anormalidades cariotípicas não são específicas e sedesenvolvem mais tarde na doença, podendo predizer transformação emmielofibrose ou leucemia mieloide crônica.

 

Achados Clínicos

 

A doençaocorre em 95% dos casos em pacientes com mais de 40 anos de idade, sendo 85%dos pacientes com mais de 50 anos de idade. A PV geralmente tem início insidioso, com a maioria dospacientes na sexta década de vida, embora possa ocorrer em qualquer idade,incluindo a infância.

Os sintomas e sinais apresentados podem incluir cefaleia,pletora, prurido aquagênico, trombose (especialmente síndrome de Budd-Chiari),eritromelalgia e gota. Muitos pacientes são diagnosticados devido a níveiselevados de hemoglobina e/ou plaquetas no exame médico de rotina. Outros casospodem ser descobertos durante a investigação de perda de sangue, deficiência deferro, eritromelalgia ou trombose. Os sintomas são relatados por pelo menos 30%dos pacientes com policitemia no momento do diagnóstico. Cerca de75% dos pacientes apresentam esplenomegalia, trombocitose e leucocitose no PolycythemiaVera Study Group. A PV cursa ainda com complicações como síndrome POEMS (polineuropatia,organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e alterações cutâneas) esíndrome de sweet ou dermatose neutrofílica. Pode cursar ainda comtromboses e hemorragias, que, se presentes em pacientes com policitemia,sugerem o diagnóstico de PV.

As queixas neurológicas incluem vertigem, diplopia, escotomae eventos isquêmicos transitórios. Distúrbios associados incluem úlcera pépticae gota. Eventos trombóticos e hemorrágicos são as complicações mais comuns emais importantes da PV. Eles podem ocorrer antes do diagnóstico da doença emcerca de um terço dos pacientes e podem ser fatais. Esses eventos incluemacidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, trombose venosa profunda,esplâncnica, trombose da veia (principalmente síndrome de Budd-Chiari),trombose da veia mesentérica e veia porta e embolia pulmonar. Sangramento ehematomas são complicações comuns de PV, ocorrendo em cerca de 25% dospacientes em algumas séries (geralmente quando a contagem de plaquetas é >1.000.000 céls./mm3). Embora tais episódios (como sangramentogengival, epistaxe ou hematomas fáceis) sejam geralmente leves, sangramento gastrintestinalgrave pode mascarar policitemia e outras complicações hemorrágicas, e desfechosfatais podem ocorrer. Pacientes com PV não controlada submetidos a cirurgia têmalto risco de sangramento e/ou trombose. A flebotomia é recomendada por muitospara diminuir o hematócrito antes da cirurgia, com vistas a reduzir o riscoperioperatório.

 

Exames Complementares

 

A probabilidade diagnóstica de PV aumenta com os níveisdo hematócrito. A Tabela 1 mostra a probabilidade do diagnóstico de PV conformeos níveis de hematócrito.

 

Tabela 1:Probabilidade do diagnóstico de policitemia vera conforme o hematócrito

 

Homem

Mulher

Probabilidade

<52

<47

15%

52-55

47-50

35-40%

56-57

51-52

45%

58-59

53-54

65%

>=60

>=55%

89%

 

Ohemograma mostra leucocitose com mais de 12.000 céls./mm3 em 40 a67% dos casos de PV. A leucocitose também ocorre em outras situações, sendodescrita em 6 a 20% dos pacientes com carcinoma renal e aproximadamente 10% dostabagistas. Basofilia também ocorre em dois terços dos casos.

Asplaquetas, por sua vez, são maiores que 400.000 céls./mm3 em 50 a60% dos pacientes e acima de 1.000.000 céls./mm3 em até 10% doscasos. Aumentos concomitantes nas três séries hematopoiéticas são um achadorelativamente específico para o diagnóstico de PV. Doença de Von Willebrand adquirida devido a umadistribuição alterada e, portanto, diminuição dos níveis plasmáticos do fatorde Von Willebrand podem estar presentes em pacientes com plaquetas maiores que1.000.000 céls./mm3. Não é incomum que a trombocitose preceda a elevação de hemoglobina emalguns pacientes com PV.

A hemoglobina está geralmente elevada. Em pacientes quetêm ou tiveram trombose da veia hepática, perda de sangue gastrintestinal ou queforam tratados com flebotomia, a hemoglobina pode ser normal. Hipocromia,microcitose e outras evidências de deficiência de ferro são frequentemente presentescomo resultado de perda crônica de sangue anterior, geralmente pelas fezes.

A massa de eritrócitos está elevada, implicando aumentoconcomitante no volume plasmático. No entanto, em alguns pacientes, a PV podeser mascarada por níveis normais de hemoglobina. Eritrócitos nucleados e gotasde lágrima (dacrócitos) não estão presentes no esfregaço. Empacientes com suspeita de policitemia espúria, deve ser realizada a cintilografiacom radiomarcadores para determinar a massa eritrocitária total.

Amensuração da saturação de oxigênio é outro exame necessário na avaliação. Empacientes com saturação de oxigênio menor que 92%, ocorrem hipóxia tecidual eaumento da produção de eritropoietina. No Polycythemia Vera Study Group, 11%dos pacientes com saturação de oxigênio menor que 92% tinham policitemia.Deve-se considerar, ainda, que pacientes com doença pulmonar estável que antestinham hematócrito dentro dos limites da normalidade e passem a apresentarpolicitemia sem alterações dos níveis basais de oxigenação têm indicação deinvestigação de policitemia primária mesmo se os níveis de saturação deoxigênio sejam menores que 92%. Outro fator a ser considerado é que algunspacientes com PV podem ter alterações de saturação de oxigênio. Um estudo, porexemplo, achou essas alterações em 10% dos pacientes com PV.

Acarboxi-Hb também deve ser mensurada na investigação. Quando os níveis sãosuperiores a 4%, é possível que ocorra policitemia secundária. Outros examesnecessários incluem a mensuração do volume plasmático e da massa eritrocitária.Quando a massa eritrocitária é normal, é indicativa de volume plasmáticocontraído, portanto, policitemia irreal. No estudo Polycythemia Vera StudyGroup, 10% dos pacientes apresentavam massa eritrocitária normal. Também é recomendadaa realização de eletroforese de hemoglobina para descartar altas porcentagensde hemoglobinas com alta afinidade por oxigênio, como a HbF, que justificariamhipóxia tecidual e policitemia secundária.

Nasuspeita de PV, é necessário avaliar a medula óssea, que se apresentahipercelular em todas as linhagens, principalmente em células vermelhas, massem achados característicos.

Afosfatase alcalina leucocitária e a vitamina B12 também podem ser solicitadas nainvestigação e encontram-se aumentadas em pacientes com PV.

A Tabela 2sumariza os achados que diferenciam a PV, a policitemia secundária e a policitemiaespúria.

 

Tabela 2:Diagnóstico diferencial das policitemias

 

Achados

Policitemia vera

Policitemia secundária

Policitemia espúria

Esplenomegalia

-

-

Leucocitose

-

-

Trombocitose

-

-

Resposta anormal a adrenalina (induz agregação)

-

-

SaO2

Normal

Diminuída ou normal

Normal

B12

Aumentada

Normal

Normal

Fosfatase alcalina leucocitária

Aumentada

Normal

Normal

Medula óssea

Pan-hiperplasia

Hiperplasia eritroide

Normal

Eritropoietina

Diminuída

Aumentada

Normal

Crescimento endógeno e estimulador de formação de colônias eritrocitárias CFU-E

-

-

 

 

A medula é geralmente hipercelular, e os estoques deferro podem estar ausentes. Um leve grau de fibrose de medula óssea comreticulina pode estar presente, particularmente na doença de longa data.

O tempo de protrombina e o tempo de tromboplastina parcialpodem ser prolongados espúrios se a quantidade de anticoagulantes usados noteste não for ajustada para a proporção diminuída de plasma.

O mais consistente achado genético é uma mutação no éxon14 da JAK2 quinase, presente em mais de 98% dos pacientes com PV. É umaalteração JAK2G1849T de um único nucleotídeo, referida como mutação JAK2 V617F.

A detecção da mutação JAK2 V617F fornece um marcador dediagnóstico qualitativo para identificação de PV e sua diferenciação de outrascausas de policitemia. A mutação JAK2 V617F está presente em outros MPDs. Emgeral, os pacientes com PV e MF têm alterações maiores. Em praticamente todosos pacientes positivos para PV JAK2 V617F, existem pelo menos alguns progenitoresque são homozigotos para a mutação JAK2 V617F por dissomia uniparentaladquirida por recombinação mitótica.

Casos incomuns de PV negativos para mutação do JAK2 V617Fgeralmente carregam uma de uma série de mutações no éxon 12 do gene JAK2.

 

Diagnóstico

 

As características diagnósticas mais importantes da PVincluem:

-a presença de mutação no JAK2 V617F e, em uma pequenaproporção de pacientes, mutações no éxon 12 observadas nas células sanguíneas;

- eritrocitose (hemoglobina elevada e/ou massa eritrocitária);

- baixos níveis séricos de eritropoietina (EPO);

- leucocitose (especificamente neutrofilia);

- trombocitose;

- esplenomegalia.

Outros achados clínicos úteis são:

- prurido, muitas vezes provocado por banho quente;

- nível elevado de ácido úrico sérico;

- saturação de oxigênio arterial normal ou quase normal.

 

Outro teste diagnóstico importante, se disponível, é ademonstração do crescimento da colônia eritroide in vitro na ausência deadição de EPO. Alguns consideram a mensuração da massa eritrocitária a condiçãosine qua non para o diagnóstico de PV, mas outros autores acreditam que esseestudo deve ser reservado para circunstâncias especiais, como no caso detrombocitose inexplicada, esplenomegalia ou mutação JAK2 e concentrações dehemoglobina altas. Se a concentração de hemoglobina for superior a 16,5 g/dL emuma mulher ou superior a 18,5 g/dL em um homem, a probabilidade de massaeritrocitária elevada é muito alta.

 

Diagnóstico Diferencial e Critérios Diagnósticos

 

O diagnóstico foi facilitado pela descoberta da mutaçãoda JAK2 quinase, que é

presente em mais de 98% dos pacientes com PV. Oscritérios diagnósticos estabelecidos pela Organização Mundial da Saúde (OMS)(2008) são úteis na maioria dos casos. Novos critérios da OMS (2014) ainda nãoforam validados por estudos clínicos prospectivos, os quais estão sumarizados aseguir:

 

Critérios A

 

A1- Poliglobuliacom Hb > 18,5 g/dL em homens e 16,5 g/dL em mulheres com volume eritrocitáriototal > = 36 mL/kg no homem e 32 mL/kg na mulher, ou volume eritrocitáriopelo menos 25% a mais que o limite superior da normalidade. Níveis de Hb > 17 g/dL (homens) ou > 15 g/dL(mulheres) se associados a aumento sustentado de = 2 g/dL dos níveis basais quenão podem ser atribuídos a deficiência de ferro nem corrigidos por reposição deferro

 

Ou

 

A2-Ausência de causas secundárias de poliglobulia. Para isso, é necessário:

-SaO2 >92%

-ausência dehemoglobinas de alta afinidade por O2

-produção inapropriadade eritropoietina por doença policística renal ou tumor renal

Ou

 

presença de mutação JAK2 V617F ou mutação semelhante

nível sérico de EPO subnormal

A3- Esplenomegalia

A4- Anormalidadecitogenética clonal excluindo cromossomo Philadelphia

A5- Formaçãode colônias eritroides endógenas in vitro

B

B1- Trombocitose> 400.000 céls./mm3

B2- Leucocitose> 12.000 céls./mm3 ou 12.500 céls./mm3 em tabagistassem febre e infecção

B3-Fosfatase alcalina leucocitária > 100 pg/mL

B4- B12> 900 pg/mL

B5-Biópsia de medula óssea com evidência de panmielose com proeminenteproliferação eritroide e megacariocítica

B6- Eritropoietinadiminuída

 

A PV édiagnosticada se todos os A ou A1 A2 com 2 dos critérios B. Pacientes negativos para mutação V617Fpodem ter PV e exigir pesquisa por outras mutações JAK2 ou podem ter outro tipode policitemia. Os pacientes V617-positivos podem ter outra doença mieloproliferativa.

 

Oscritérios da OMS são mais simples e incluem:

 

Critériosmaiores:

Poliglobuliacom Hb > 16,5 g/dL em homens e 16,0 g/dL em mulheres. Ou hematócrito >49% em homens e 48% em mulheres sem evidências de aumento da população eritroide.

- Biópsiade medula óssea mostrando hipercelularidade para a idade com crescimento emtrilinhagem incluindo proliferação eritroide, granulocítica e megacariocíticaproeminente com megacariócitos pleomórficos maduros (diferenças no tamanho).

-Mutação JAK2 V617F ou JAK2 éxon 12 

Critério menor:

-Níveis de eritropoietinainferiores aos normais.

 

Para o diagnóstico, sãonecessários os três critérios maiores ou os dois primeiros critérios maiores eo critério menor.

 

Tratamento

 

Não é oescopo desta revisão discutir o tratamento da PV, mas convém discutirmos algunsprincípios básicos. A PV é uma doença que tem uma fase inicial pletórica geralmentecom vários anos de duração.

A base da terapia para PV continua a ser amielossupressão inespecífica, que é complementada com flebotomias. Anagrelida podeser adicionada para controle da trombocitose. Medidas adicionais incluemmedicamentos para prevenir eventos trombóticos (ou seja, aspirina) e para aliviaros sintomas. No entanto, a aspirina não deve ser usada quando a contagem deplaquetas é maior que 1.000.000 céls./mm3, porque aumenta o risco desangramento.

Terapias promissoras são preparações de interferonpeguilado, que são mais bem toleradas do que preparações não peguiladas, einibidores de JAK2, que são altamente benéficos principalmente no estágio tardiomielofibrótico da PV.

Os pacientes podem ser estratificados em relação ao seurisco. A Tabela 3 sumariza essa estratificação.

 

Tabela 3. Estratificação do risco de trombose e tratamento estratificadopelo risco

 

Risco de trombose

Características clínicas

Tratamento

Objetivo: Ht < 45% homens e 43% mulheres

Baixo

Idade < 60 anos

Ausência de trombose prévia

Plaquetas < 1.500.000/mm3

Ausência de fator de risco cardiovascular

Flebotomia AAS 100 mg/dia

Intermediário

Idade < 60 anos

Ausência de trombose prévia

Risco cardiovascular presente (HAS ou DM)

Hidroxiureia 500 mg/dia com ajuste de dose até objetivo AAS 100 mg/dia ou

INFa 3 milhões unidades 3x/semana AAS 100 mg/dia

Alto

Idade ³ 60 anos e/ou

história de trombose prévia

Hidroxiureia 500 mg/dia com ajuste de dose até objetivo AAS 100 mg/dia

 

 

O tratamento deve ser individualizado de acordo com osfatores de risco:

- Alto risco: pacientes com trombose prévia e/ou ataquesisquêmicos transitórios

- Risco intermediário: pacientes com mais de 60 anos deidade

-Baixo risco: pacientes restantes

Pacientes de risco alto e intermediário requerem interferonou outra terapia mielossupressora.

 

1-Flebotomia

 

A flebotomia é um procedimento de baixo risco e simplesde executar. Não controla a trombocitose ou a leucocitose. Na fase inicialpletórica da doença, o tratamento é sintomático com as flebotomias,com remoção 450 a 500 mL de sangue a cada 2 a 4 dias, com retirada menor semenos de 50 kg de peso. Em cardiopatas, as retiradas devem ser menores e emintervalos maiores. O objetivo do tratamento é manter o hematócrito menor que45%, mantendo-se o tratamento até atingir o hematócrito alvo. Devemos lembrarque a flebotomia é associada com perda de ferro, que deve ser reposto. A flebotomia isolada é recomendadapara doença de baixo risco.

 

2-Mielossupressão

 

A terapia mielossupressora diminui as contagenssanguíneas, diminui o risco de eventos vasculares, melhora os sintomas eaumenta a sensação geral de bem-estar. A impressão clínica é a de que a terapiamielossupressora aumenta a sobrevida de longo prazo do paciente, mas não há estudospara documentar essa afirmação.

Atualmente, a hidroxiureia em doses de 500 a 2500 mg/diaé o tratamento de escolha. O efeito supressor da hidroxiureia é de curtaduração. Dessa forma, deve ser contínuo e é indicado ao invés de terapiaintermitente. Por ser de ação curta, é relativamente seguro, até ocorrersupressão excessiva da medula. As contagens sanguíneas aumentam em poucos diasapós diminuir a dose ou interromper o uso do medicamento. A hidroxiureiacontrola a leucocitose e a trombocitose, assim como a eritrocitose. A terapiapara PV deve ser contínua e a longo prazo. Por não ser um agente alquilante, ahidroxiureia tem menor potencial para causar transformação leucêmica.

Busulfan (Myleran) ou P32 podem ser usados ??em casosselecionados, sendo fáceis de administrar. Uma dosagem específica produzsupressão prolongada da medula. A medicação é associada com risco deleucemização a longo prazo. O clorambucil é fácil de administrar e associado abom controle de trombocitose e leucocitose e alto risco de leucemização.

O interferon tem baixo potencial leucemogênico e efeito benéficoem prurido associado a PV. Possível supressão profunda do clone policitêmico é obtidacom a medicação, tendo também sua administração inconveniente (injetável), ondeos efeitos colaterais são comuns.

Os inibidores da tirosina quinase JAK2 mostraram-seeficazes e são recomendados para hidroxiureia intolerante ou doença refratária.

A anagrelida tem efeito seletivo nas plaquetas. Os inibidoresde JAK2 levam à diminuição da necessidade de flebotomia e à melhora em qualidadede vida. Os benefícios de longo prazo aprovados recentemente são desconhecidos.

 

3-Terapia antiagregante

 

A contagem absoluta de leucócitos se correlaciona comcomplicações trombóticas. Esse parâmetro de laboratório é avaliado no processode tomada de decisão terapêutica, assim como fatores de risco adicionais, incluindohipertensão, tabagismo e diabetes. A aspirina, em dose de 80 a 100 mg/dia, éadministrada a todos os pacientes sem histórico de maior sangramento ouintolerância gástrica e quando a contagem de plaquetas não é superior a 1.000 ×109/L.

 

A abordagem desses pacientes pode ser feita comosumarizado a seguir:

-Flebotomia até atingir HT alvo < 45%. A reposiçãodeve ser isovolêmica, e devem-se evitar valores de hematócrito > 55%.

- Mielossupressão com hidroxiureia diariamente, tantocomo terapia inicial (1.500 mg qd) quanto a longo prazo, com o objetivo demanter hemoglobina, neutrófilos e contagem de plaquetas em níveis normaisbaixos. Além disso, alguns pacientes requerem o uso de flebotomias e/ouanagrelida para manter os níveis de hemoglobina e plaquetas normais.

- Alopurinol para níveis elevados de ácido úrico emedicamentos para controlar o prurido são usados ??quando necessário.

 

Deve-se lembrar que é importante evitar ahiperviscosidade nesses pacientes. Os sintomas que podem estar relacionados a hiperviscosidadeincluem cefaleia, dificuldade de concentração e fadiga.

Após alguns anos, geralmente 10 ou mais (mas não em todosos pacientes), a eritrocitose em indivíduos com PV diminui gradualmente, assimcomo as necessidades de flebotomia, e os pacientes podem desenvolver anemia.Durante essa fase da doença, a fibrose da medula torna-se marcante, e o baço frequentementeaumenta de tamanho. Essa condição pós-PV é indistinguível de MF. Os pacientesgeralmente têm hemácias em lágrimas e morfologia leucoeritroblástica e podemapresentar leucocitose ou leucopenia, trombocitose ou trombocitopenia eleucócitos imaturos (incluindo blastos) no sangue.

O transplante de células-tronco alogênicas nãomieloablativas deve ser considerado em pacientes elegíveis, pois é a únicaterapia curativa. Para pacientes não elegíveis para transplante, o tratamento ésintomático/de suporte apenas.

 

Evolução e Prognóstico

 

As complicações trombóticas são a principal causa de morbidadee mortalidade em pacientes com PV. Além disso, e em contraste com outrasdoenças policitêmicas, a PV tem risco aumentado de evolução para leucemiaaguda. Embora vários estágios clínicos de PV sejam reconhecidos (pletórico ou faseproliferativa, fase estável, fase mielofibrótica ou pós-policitêmica e leucemiaaguda), não está claro se esses estágios representam uma progressão sequencialda doença.

A PV é uma doença geralmente compatível com vida normalou quase normal por muitos anos, e muitos pacientes podem não precisar de nenhumaterapia, enquanto a maioria se beneficiaria com a aspirina. No entanto, amaioria dos estudos concorda que há excesso de mortalidade atribuível a complicaçõestrombóticas agudas e transformação da leucemia como consequência direta da PV.Os critérios para considerar resposta clínica estão sumarizados na Tabela 4.

 

Tabela 4: Definição de resposta clínica e hematológica empolicitemia vera

 

Resposta completa:

1. Hematócrito < 45% sem flebotomia e

2. Contagem de plaquetas = 400 × 109/L e

3. Contagem de leucócitos = 10 × 109/L e

4. Tamanho normal do baço na imagem e

5. Sem sintomas relacionados à doença

Resposta parcial:

Pacientes que não preenchem os critérios de resposta completa, hematócrito < 45% sem flebotomia ou resposta em três ou mais dos outros critérios.

 

 

Policitemia secundária (eritrocitose)

 

Este grupo de distúrbios é marcado pelo aumento da massa eritrocitáriadevido à estimulação da produção de glóbulos vermelhos pelo aumento da produçãode eritropoietina. A policitemia é considerada adequada se houver hipóxiatecidual e aumento da massa eritrocitária (aumento da concentração dehemoglobina), a Policitemia também minimiza os efeitos da hipóxia. No entanto, éinadequada caso, apesar da poliglobulia, o paciente apresente hipóxia tecidual.Algumas causas de poliglobulia são discutidas a seguir.

 

A-           Policitemiaassociada a altas altitudes

A adaptação a altas altitudes tem grande variabilidade nasuscetibilidade individual. Algumas populações, como tibetanos e etíopeshabitantes de altas montanhas, têm resistência genética a essas complicações,enquanto a policitemia é frequente em outras populações vivendo em grandesaltitudes, como os nativos andinos.

Pacientes submetidos a grandes altitudes agudamente podemapresentar hipóxia cerebral, e a condição pode ser fatal. As pessoas afetadaspodem ter cefaleia, insônia, palpitações, fraqueza, náuseas, vômitos eembotamento mental e podem desenvolver edema pulmonar e cerebral.

O tratamento é feito com oxigênio, dexametasona eacetazolamida e, se possível, retorno rápido à altitude inferior.

A poliglobulia crônica pode ocorrer após exposiçãoprolongada a grandes altitudes, e os pacientes com frequência podem terpredisposição genética. É caracterizada por policitemia significativa, cianose,pletora, hipertensão pulmonar, baqueteamento digital dos dedos e sinais deinsuficiência cardíaca direita.

O tratamento com inibidor da enzima de conversão daangiotensina, como o enalapril, pode ser eficaz nesses pacientes. A deficiênciade ferro (muitas vezes induzida por flebotomias sem monitorização dos estoquesde ferro) pode levar à deterioração do quadro de hipertensão pulmonar. Oretorno ao estado normal se desenvolve lentamente após a descida para altitudeinferior.

 

B-           Poliglobuliaassociada a doença pulmonar

 

Está associada a cianose de dessaturação de oxigênioarterial e baqueteamento digital. Na doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC),a inflamação crônica e a infecção podem diminuir a síntese e a secreção deeritropoietina e a produção compensatória de eritrócitos. Flebotomias nesses pacientessão controversas e raramente indicadas, mas alguns autores recomendam manter ohematócrito em não mais que 55%, presumivelmente para otimizar a capacidade detransporte de oxigênio como resultado de menor viscosidade do sangue ecaracterísticas de fluxo sanguíneo mais ideais. O uso da flebotomia não semostrou útil em um estudo clínico. Pacientes com história de tabagismoreforçam a possibilidade de DPOC. Deve-se acrescentar que 3 a 5% dos tabagistascursam com policitemia.

A hipoventilação alveolar pode ser central ou periférica.A forma central pode ser resultado de acidente vascular cerebral,parkinsonismo, encefalite ou intoxicação por barbitúricos ou sedativos. A formaperiférica pode ser resultado de distrofias musculares, poliomielite,espondilite, síndromes medulares ou obesidade com hipoventilação secundária. Naapneia do sono, apenas uma minoria (< 5%) dos pacientes desenvolveeritrocitose.

 

C-           Poliglobuliade causas cardiovasculares

 

Em pacientes com shunts intracardíacos congênitosda direita para a esquerda, como na síndrome de Eisenmenger, há diminuição dapressão arterial de oxigênio (PaO2 arterial) e aumento da secreção deeritropoetina, e o hematócrito pode atingir 75 a 85%. A redução do hematócritopor flebotomia para melhorar o fluxo sanguíneo pode não ser benéfica, e talterapia é controversa.

O tratamento com flebotomia é indicado por alguns autorespara sintomas cerebrais como cefaleia e dificuldade de concentração. Se nãohouver melhora imediata após a flebotomia, o tratamento deve ser interrompido,pois não leva a nenhum benefício.

A desidratação deve ser evitada para prevenir aumentoadicional do hematócrito. Outros shunts da direita para a esquerda podemresultar em policitemia secundária, como na cirrose hepática, shuntsvenosos arteriovenosos ou portopulmonares, telangiectasia hemorrágicahereditária e aneurismas arteriovenosos pulmonares idiopáticos.

 

D-          Hemoglobinopatiase intoxicações

 

Níveis elevados de carboxi-hemoglobina podem ocorrer em tabagistas,e essa hemoglobina tem alta afinidade pelo oxigênio, levando a hipoxemiatecidual, que pode cursar com poliglobulia.

O tratamento com cloreto de cobalto inibe o principalregulador negativo dos fatores induzíveis por hipóxia e pode levar a aumento dohematócrito. Hematócritos de até 90% foram observados em mineradores de cobaltoem minas peruanas nos Andes.

A deficiência de 2,3-bifosfoglicerato causa aumento da afinidadeda hemoglobina pelo oxigênio (diminuição do p50). A deficiência é causada peladeficiência de bisfosfogliceromutase.

As metemoglobinemias congênitas podem cursar com policitemialeve e ocorrem em pacientes com metemoglobinemia causada por deficiênciahereditária recessiva de citocromo b5 redutase ou mutações de globina, causandometemoglobinemia predominantemente hereditária.

 

E-           Causas renaisde poliglobulia

 

Alguns pacientes, após transplante renal, apresentam elevaçãopersistente do hematócrito maior que 51%, sendo encontrada em aproximadamente 5a 10% dos receptores de aloenxerto renal. A incidência pode ser diminuída devidoao uso disseminado de inibidores da enzima de conversão da angiotensina. Ocorrede 8 a 24 meses após o transplante, apesar do bom funcionamento do aloenxerto. Terapiacom o inibidor da enzima de conversão da angiotensina enalapril ou com inibidoresda angiotensina, como losartana, é geralmente eficaz. Em cistos renais ehidronefrose, pode haver aumento da eritropoietina, que pode ser demonstrado nofluido do cisto e que pode ocorrer devido à isquemia renal associada aos cistosrenais.

Os tumores renais, como o hipernefroma, em 1 a 3% dospacientes, evoluem com eritrocitose, provavelmente como consequência do excessode eritropoietina formada pelo tumor. A eritrocitose ocorre após a remoção dotumor. O reaparecimento da eritrocitose é preditor de recorrência da neoplasia.

Pacientescom carcinoma renal podem apresentar sintomas sugestivos, mas a camada tríadedo carcinoma de células renais, que consiste em dor em flanco, massa abdominale hematúria, ocorre na minoria dos casos. O carcinoma renal ocorre em 11 a cada100.000 indivíduos, e destes cerca de 1 a 5% cursam com policitemia. Pacientescom policitemia secundária a doença renal tem 8 a 10 vezes mais chances dedesenvolver HAS e disfunção cardíaca.

 

F-            Tumores e hemangiomas

 

Os hemangiomas cerebelares podem estar associados àmutação do gene von Hippel-Lindau (VHL). Cerca de 15% dos pacientes apresentameritrocitose. Outros tumores, como os miomas uterinos muito grandes, podemcursar com poliglobulia. O tratamento é a remoção do mioma, geralmente associadaao retorno à concentração normal de hemoglobina. O hepatoma pode causareritrocitose, provavelmente devido à produção de eritropoietina pelas célulasneoplásicas.

 

G-          Doençasendócrinas

 

Doenças endócrinas, como feocromocitoma, adenomasprodutores de aldosterona, síndrome de Bartter ou cisto dermoide de ovário,podem estar associadas a níveis aumentados de eritropoietina e eritrocitose,que podem responder à remoção do tumor. O feocromocitoma pode ainda estarassociado à VHL ou a outras mutações genéticas. Na síndrome de Cushing, ocortisol e outros corticosteroides podem causar estimulação medular geral eeritrocitose leve.

O uso de andrógenos estimula a produção de eritropoietinae resulta em eritrocitose. Os andrógenos também aumentam a diferenciação dascélulas-tronco. A eritrocitose neonatal é uma resposta fisiológica normal àhipóxia intrauterina e à alta afinidade de oxigênio fetal pela hemoglobina. Essaeritrocitose pode ser excessiva em bebês de mães diabéticas, e o clampeamentotardio do cordão umbilical pode contribuir. A exsanguineotransfusão parcial àsvezes é realizada se o hematócrito estiver acima de 65% ao nascimento.

 

H-          Uso deeritropoietina e transfusões

 

A autotransfusão de eritrócitos armazenados antes decompetição melhora o desempenho em diferentes esportes, mas há risco dehiperviscosidade com risco de morte quando associada a perdas de fluidos ematividades extenuantes. Isso deve ser suspeitado quando níveis de hematócritoelevados estão associados a um nível muito baixo de eritropoietina em umatleta.

A injeção de preparações comerciais de eritropoietinaterá o mesmo efeito que a autotransfusão. Essa abordagem, além de ser antiéticapara melhorar o desempenho atlético, pode causar hiperviscosidade, com risco demorte em períodos de estresse atlético e desidratação, bem como outros efeitoscardiovasculares.

 

I-             Policitemia secundáriacongênita

 

A herança é autossômica dominante. Apenas 50% das hemoglobinasanormais são demonstráveis ??pela eletroforese de hemoglobina. Assim, o testeinicial e o único apropriado é a determinação da afinidade da hemoglobinaoxigenada determinada por co-oxímetro. Se um co-oxímetro não está disponívelpara medição da cinética de dissociação de hemoglobina-oxigênio total, p50 podeser calculado a partir do sangue venoso.

O aumento da afinidade hemoglobina-oxigênio (diminuiçãodo p50) resulta em hipóxia do tecido. Os níveis de eritropoietina podem seraltos ou normais. Em geral, as flebotomias são desaconselhadas, a menos quehaja sintomas graves de hiperviscosidade.

A policitemia de chuvas é um distúrbio congênito dedetecção de hipóxia e é endêmica na região autônoma de Chuvash, na Rússia, e nailha italiana de Ischia, sendo esporádica no resto do mundo. A herança éautossômica recessiva. A causa é a mutação no gene von Hippel-Lindau (VHLC598T), que regula positivamente o HIF, e fatores de transcrição que aumentam atranscrição de muitos genes, incluindo a eritropoietina.

Os níveis de eritropoietina estão normais ou aumentados nessespacientes. Progenitores eritroides em culturas in vitro sãohipersensíveis à eritropoietina, compartilhando, assim, características depolicitemia primária e secundária.

Acidentes vasculares cerebrais e outras complicaçõesvasculares trombóticas e hipertensão pulmonar são as maiores causas demortalidade nesses pacientes e não são amenizadas por flebotomias.

A deficiência de prolil-hidroxilase é uma mutaçãorecessiva rara de perda de função do gene EGLN1 (que codifica prolil-hidroxilase2), distúrbio que causa policitemia leve ou limítrofe associada a HIFsregulados positivamente. Devido à sua raridade, pouco se sabe sobre suasmanifestações clínicas.

As mutações com ganho de função HIF-2a são um distúrbioraro secundário a mutações de ganho de função do gene EPAS1 (que codificaHIF-2a), levando ao aumento da atividade do HIF-2, que aumenta a transcrição daeritropoietina. O mosaicismo genético também pode estar associado à policitemiacongênita. O tratamento dessas condições é dependente da doença de base.

 

Bibliografia

 

1-Prchal JE, Prchal JT. Polycithemia Vera. WilliamsHematology 2016

2- WHO Classification of Tumours ofHaematopoietic and Lymphoid Tissues, revised 4th edition, Swerdlow SH, Campo E,Harris NL, et al. (Eds), International Agency for Research on Cancer(IARC), Lyon 2017.

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