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Leucemia Linfocítica Crônica

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 13/04/2021

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A leucemialinfocítica crônica (LLC) é uma doença maligna de células B madurascaracterizada por linfocitose no sangue periférico e na medula. Esses linfócitossão do tipo B e monoclonais. Vários graus de linfadenopatia, esplenomegalia e citopeniasno sangue periférico estão presentes.

 

Epidemiologia

 

A LLC é aleucemia adulta mais prevalente nas sociedades ocidentais, representando de 25a 30% dos casos de leucemia nos Estados Unidos. A LLC é mais comum em homens,em uma proporção de 1,3 a 1,5 em relação às mulheres. A taxa de incidênciaanual é de aproximadamente 5,2 casos a cada 100.000 habitantes. A LLC éresponsável por cerca de 61.000 mortes anuais no mundo inteiro.

A LLC éincomum antes dos 40 anos e é extremamente rara em crianças ou adultos jovens. Aincidência da doença aumenta logaritmicamente após os 45 anos. A idade média nodiagnóstico é de aproximadamente 70 anos. A LLC é incomum em países asiáticos eem imigrantes asiáticos nas Américas ou na Europa. A radiação ou aquimioterapia não foram um fator de risco para o desenvolvimento de LLC. Aexposição a produtos químicos ocupacionais, como solventes, tintas oupesticidas, também não foi estabelecida como um fator de risco para a doença.

Aocorrência familiar é mais evidente na LLC em comparação com outras leucemias. Várioscasos de LLC são encontrados em uma única família com maior frequência. Até 10%dos pacientes com LLC têm um parente de primeiro ou segundo grau com a doença.Parentes de primeiro grau de pacientes com linfoma linfoplasmocitário oumacroglobulinemia de Waldenström apresentam risco 3 vezes maior de desenvolveremLLC.

Fatoresgenéticos também contribuem para o aumento da incidência de LLC. Polimorfismosno gene que codifica CD5 ou fator de necrose tumoral-a aumentam o risco dedesenvolver a doença.

 

Etiologia e Patogênese

 

As célulasda LLC tipicamente expressam CD5, CD19, CD23 e baixos níveis de CD20. Ascélulas da LLC têm imunoglobulinas de superfície reativas com autoantígenos eapresentam alteração na apoptose mediada por fatores ambientais.

A LLC écaracterizada por desregulação da imunidade celular e humoral. As células da LLCdependem da ativação constitutiva da via do receptor da célula B parasobrevivência. A LLC tem uma fase inicial conhecida como linfocitose monoclonalde células B. Na maioria dos casos, isso não é aparente no diagnóstico porque ospacientes são assintomáticos e porque as alterações são detectadas por análisede citometria de fluxo de linfócitos sanguíneos.

Aincidência de linfocitose monoclonal de células B aumenta drasticamente após os40 anos de idade. Aproximadamente 15% dos indivíduos saudáveis que têm parentesde primeiro grau com dois ou mais membros da família com LLC têm células Bmonoclonais sanguíneas.

Alinfocitose monoclonal de células B é diagnosticada quando o número dessascélulas é menor ou igual a 5.000 céls./mm3. A LLC é diagnosticada comcontagens de células B monoclonais de mais de 5.000 céls./mm3. Alinfocitose monoclonal de células B evolui para LLC a uma taxa deaproximadamente 1% ao ano.

 

Achados Clínicos

 

A maioriados pacientes é assintomática no momento do diagnóstico. A doença é detectadapor causa de um exame de rotina que mostra linfocitose ou exame físico queapresenta aumento de linfonodos.

Algunspacientes apresentam fadiga, tolerância reduzida ao exercício ou mal-estar. Algunscasos podem apresentar infecções recorrentes, geralmente das vias respiratóriassuperiores. Sintomas comuns na LMC (Leucemia Mieloide Crônica) na apresentação,como febre, sudorese, perda de peso inexplicada e dor abdominal, sãorelativamente raros na LLC. Aproximadamente 5 a 10% dos pacientes podem tersintomas B típicos, como perda de mais de 10% do peso, febre, sudorese e fadigasignificativa.

Pacientescom doença avançada podem ter perda de peso, infecções recorrentes, sudoresenoturna, febre e/ou anemia sintomática, mas em geral já têm diagnóstico de LLChá anos. Um achado incomum é a sensibilidade à picada de inseto (mosquito) com reaçõesinflamatórias cutâneas exageradas. Os gânglios linfáticos geralmente não sãofixos ou sensíveis, e os nódulos podem aumentar com infecções e retornar aotamanho anterior após a resolução. algumas séries encontraram linfadenopatia em50 a 90% dos casos durante a evolução da doença.

Esplenomegaliade leve a moderada ocorre em 25 a 55% dos pacientes, podendo causartrombocitopenia leve. O envolvimento extranodal pode incluir:

- hepatomegalia;

- infiltradosde células de LLC no couro cabeludo, na subconjuntiva, na próstata, nas gônadasou na faringe;

- infiltradospulmonares que podem ser detectados na imagem do tórax;

- ulceraçãogastrintestinal, sangramento gastrintestinal ou má absorção;

- infiltraçãode células leucêmicas do sistema nervoso central, que, embora incomum, podeproduzir cefaleia, meningite, paralisia dos nervos cranianos, rebaixamento donível de consciência ou coma.

 

Glomerulonefritemembranoproliferativa tem sido descrita eventualmente, provavelmente como manifestaçãoparaneoplásica, mediada por depósitos imunes e reação a essas mesmasimunoglobulinas. Alguns pacientes podem desenvolver amiloidose secundária.

 

Exames Complementares

 

A LLC édiagnosticada com contagem de células B monoclonais superior a 5.000 céls./mm3e pode eventualmente chegar até números próximos ou superiores a 100.000 céls./mm3.O esfregaço de sangue periférico apresenta aumento de linfócitos pequenos e deaparência normal em um grau relacionado à contagem de linfócitos. Aproximadamente1 em cada 5 a 10 linfócitos LLC no sangue é rompido durante preparação doesfregaço periférico.

A trombocitopeniacausada por anticorpos antiplaquetários pode se desenvolver a qualquer momento.Na doença avançada, trombocitopenia também pode ser resultado de substituiçãoda medula e/ou sequestro esplênico. Neutropenia e anemia também podem ocorrer,mas geralmente não são graves. Quinze por cento dos pacientes apresentam anemianormocítica, e 20% têm teste de antiglobulina direto para hemácias positivo emalgum momento da doença. Aplasia pura de células vermelhas pode ocorrer em até0,5% dos casos.

A hipogamaglobulinemiaocorre em 25% dos casos na apresentação, sendo ainda mais comum durante aevolução, com redução nos níveis séricos de IgM que precedem a diminuição deIgG e IgA. Cinco por cento dos pacientes têm imunoglobulina monoclonal sérica. Emalguns casos, há síntese da cadeia de imunoglobulina defeituosa e/oudesequilibrada pelo clone de células B leucêmicas, resultando em doença dacadeia pesada µ e/ou proteinúria de cadeia leve de imunoglobulina. Pacientescom hipogamaglobulinemia grave, principalmente se associada a neutropenia, têm riscoaumentado de infecções bacterianas complicadas.

A lactatodesidrogenase (LDH) e a beta-2 microglobulina aumentadas são associadas compior evolução. A medula óssea é invariavelmente infiltrada com pequenoslinfócitos em um dos quatro padrões:

- intersticial:30%; associado a melhor prognóstico;

- nodular:10%;

- misto intersticial/nodular:25%;

- substituiçãodifusa da medula: 25%; associado a pior prognóstico.

 

Osgânglios linfáticos são afetados por infiltrado difuso de pequenos linfócitosque alteram a arquitetura linfonodal e invadem o seio subcapsular. Esse achadonão é necessário para o diagnóstico.

Odiagnóstico de LLC requer linfocitose monoclonal sustentada superior a 5.000células/mm3 e o estabelecimento da natureza monoclonal dalinfocitose por citometria de fluxo. As células da LLC tipicamente expressamCD5CD19, CD23 CD20dim e CD10CD103?, com baixa expressão de imunoglobulina desuperfície e expressão de baixo nível ou ausente de CD22 e CD79b.

Aanormalidade genética mais comum encontrada em cerca de metade de todos ospacientes é a deleção de parte do braço longo do cromossomo 13. A trissomia docromossomo 12 é a segunda anormalidade mais comum, encontrada em cerca de 20%dos pacientes. Essa anormalidade pode não ser um fator primário naleucemogênese, mas provavelmente é adquirida durante a evolução da doença. Aproximadamente20% dos pacientes apresentam deleções no braço longo do cromossomo 11,denominado 11q-, que está associado a doenças mais agressivas.

Pacientescom mutações 17p- e/ou TP53 geralmente têm doença mais avançada, maior taxa deproliferação de células leucêmicas, menor sobrevida e maior resistência àterapia de primeira linha. Esses pacientes são mais propensos a terem a doença transformadaem linfoma de células B agressivo (referido como transformação de Richter).

 

Avaliação

 

Odiagnóstico geralmente é feito pela detecção de linfocitose monoclonal decélulas B de pelo menos 5.000 células/mm3 por pelo menos 3 meses. Umtempo de duplicação de linfócitos de menos de 12 meses mostrou estar associadoa pior evolução. Deve-se confirmar que a linfocitose é monoclonal pelacitometria de fluxo, que mostra células monoclonais com CD5, CD19 e CD23- positivo.Não é necessário realizar aspirado de medula e biópsia, nem biópsia delinfonodo, para o diagnóstico na maioria dos pacientes.

Atomografia computadorizada (TC) ou outra imagem não é necessária para aavaliação inicial de pacientes com LLC. A tomografia por emissão de pósitrons(PET) pode ser útil no caso de suspeita de transformação de Richter.

Estudoscitogenéticos de FISH devem ser feitos para identificar as anormalidadescomumente vistas em pacientes com LLC.

Pacientescom anemia sem reticulocitose devem ser avaliados quanto à sua anemia,incluindo vitamina B12 sérica, níveis de ácido fólico nas hemácias, ferritinasérica e pesquisa para sangramento gastrintestinal, se necessário. Pacientescom LLC com frequência apresentam hipogamaglobulinemia e, ocasionalmente, têm Igmonoclonal; assim, devem ser solicitadas eletroforese sérica e dosagem de IgG,IgM e IgA séricas.

 

Diagnóstico Diferencial

 

Oprincipal diagnóstico diferencial é com causas de linfocitose policlonal, comoa associada a causas infeciosas, como mononucleose, pertússis e toxoplasmose.Algumas neoplasias podem cursar com linfocitose significativa, como a leucemiaprolinfocítica; nesse caso, mais de 50% dos linfócitos leucêmicos circulantestêm morfologia prolinfocítica. A macroglobulinemia de Waldenström e o mielomamúltiplo também podem cursar com linfocitose monoclonal, assim como doenças linfoproliferativasenvolvendo células T.

O linfomalinfoplasmocítico apresenta curso indolente e pode ter pico de paraproteínasmonoclonais. Outras causas neoplásicas de linfocitose incluem o linfoma demanto e a leucemia de células pilosas.

Existem níveiselevados de CD79b e de imunoglobulina de superfície e níveis baixos de CD5 nasoutras causas de linfocitose monoclonal. Nesse caso, diagnósticos diferenciaisincluem leucemias de células pilosas, linfomas com células neoplásicascirculantes, linfoma linfocítico de pequenas células e linfoma linfocítico decélulas B de baixo grau.

 

Evolução

 

Sãoconsiderados fatores de bom prognóstico:

-LDH baixo;

-tempo deduplicação de linfócitos > 12 meses;

-atividadeda timidina quinase baixa;

-ß2-microglobulinabaixa;

-níveis baixosde CD23 solúvel;

-expressãode CD38 < 30%;

-citogenéticaFISH em interface;

-genes deimunoglobulina de cadeia pesada com mutação (mais tempo de sobrevida semtratamento);

-expressãode CD49d < 30%.

 

Estadiamento

 

Um dosdois sistemas de estadiamento é geralmente usado: ou o sistema RAI, ou osistema Binet. Podemos classificar os pacientes com LLC em:

RAI

0Linfocitose de baixo risco > 5 .000 céls./mm3;

1Linfocitose intermediária, alargamento de linfonodos (LN);

2Linfocitose e aumento de baço/fígado (SL);

3 Grandelinfocitose e anemia (com hemoglobina < 11 g/dL) ± LN ou SL;

4Linfocitose e plaquetopenia (< 100.000 céls./mm3).

 

BINET

A: Hb>=10 g/dL, plaquetas > 100.000 céls./mm3 e < 3 áreas nodaisaumentadas;

B: Hb>=10 g/dL, plaquetas > 100.000 céls./mm3 e = 3 áreas linfonodais;

C: Hb<10 g/dL) ou plaquetopenia < 100.000 céls./mm3, independentementedo número de áreas nodais.*

* Áreas nodaiscontam como uma de cada um dos seguintes: linfonodos axilares, cervicais,inguinais, unilaterais ou bilaterais, baço e fígado.

 

Tratamento

 

Nem todosos pacientes requerem tratamento no momento do diagnóstico. A sobrevida é boasem tratamento para muitos pacientes, e o único tratamento curativo é otransplante de medula óssea. Não existe nenhuma evidência de vantagem de sobrevidase a terapia for iniciada quando o paciente é assintomático. A presença de del(17p) prevê resistência à quimioterapia padrão e, portanto, pior prognóstico. Apresença de del (11q) tem taxas de resposta significativamente mais baixas àquimioterapia de agente único. Os resultados são melhores com a terapiacombinada à base de fludarabina.

Otratamento é indicado para pacientes com doença ativa, incluindo aqueles com:

- sintomasconstitucionais, como fraqueza, linfadenopatia dolorosa, febre, sudorese noturnae perda de peso;

- aumentode 50% ou mais na contagem de linfócitos sanguíneos ao longo de um período de 2meses ou tempo de duplicação da contagem de linfócitos de menos de 6 meses;

- nódulos linfáticos,no baço ou no fígado que aumentam rapidamente;

-complicaçõesautoimunes (por exemplo, anemia hemolítica autoimune ou plaquetopenia autoimune)com pobre resposta à terapia (normalmente glicocorticoides) dirigida àautoimunidade;

- episódiosrepetidos de infecção ? pacientes com hipogamaglobulinemia com infecção devemreceber infusões periódicas de gamaglobulina;

- transformaçãode células de LLC para histologia mais agressiva, causando agravamento daanemia e/ou trombocitopenia (transformação prolinfocítica ou de Richter).

 

Para pacientesem estádios iniciais com RAI <3 ou Binet A ou B, geralmente se recomendaapenas observação, sem iniciar tratamento específico.

 

Doença Localizada

 

A maioriados pacientes pode ser apenas observada. Alguns autores recomendam radioterapiacomo uma técnica útil para o tratamento localizado. A administração de 200 Gy frequentementepode resultar no encolhimento rápido dos linfonodos.

 

Doença Ativa

 

O objetivoda terapia é melhorar os sintomas e a sobrevida. Nenhuma terapia, além dotransplante de células-tronco hematopoiéticas possivelmente alogênicas, foidemonstrada como curativa para LLC. Existem várias opções de tratamento inicial,a maioria não comparada diretamente. A escolha do tratamento inicial deve serbaseada nos objetivos do tratamento, bem como nas características do paciente(idade, comorbidades) e nas características de doença de alto risco, como del(17p) ou del (11p).

Os regimesdiferem nas taxas de remissão completa, no tempo de progressão e nastoxicidades. Quimioterapia de agente único com drogas como clorambucil,ciclofosfamida, bendamustina e fludarabina pode ser utilizada. A quimioterapiacombinada produz taxa de resposta mais alta e taxa de remissão completa maisalta, mas com risco de maior toxicidade.

A terapiacombinada com fludarabina e rituximabe (FR) é frequentemente usada. Há maiortaxa de resposta e maior taxa de remissão completa, mas mais toxicidade, com a combinaçãode fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe (FCR). Esse regime é frequentementeconsiderado padrão de tratamento para pacientes em boa condição física, masdeve ser usado com cautela em pacientes idosos.

Oprognóstico de pacientes com del (11q) é melhorado com a terapia com FCR; noentanto, os pacientes com del (17p) permanecem com mau prognóstico. Em umestudo de fase III, multicêntrico, em 10 de 564 pacientes com LLC não tratadosanteriormente, com boa performance e poucas comorbidades randomizadospara FCR ou FR, as taxas de resposta foram semelhantes, mas as taxas deresposta completa foram maiores no braço FCR, apesar de esse esquema ser maistóxico.

A terapiacombinada resulta em taxas de resposta mais altas do que com agente único. Apentostatina pode ser usada em vez da fludarabina, mas a eficácia relativa dacombinação pentostatina, ciclofosfamida e rituximabe não está estabelecida.

O clorambucilé frequentemente usado como agente único em pacientes idosos que não são candidatosà terapia combinada. A combinação de clorambucil com um anticorpo monoclonalanti-CD 20 (por exemplo, rituximabe,

obinutuzumab,ofatumumab) resulta em altas taxas de resposta e mais tempo livre de progressãode doença, mas tem maior toxicidade.

Os anticorposmonoclonais anti-CD20, como rituximabe, ofatumumabe e obinutuzumabe, são todoseficazes na LLC. O rituximabe como agente único apresenta apenas respostasparciais em pacientes com LLC. O ofatumumab é aprovado pela Food and DrugAdministration (FDA) para uso em combinação com clorambucil para o tratamentode pacientes com LLC não tratada anteriormente que não são candidatos aotratamento à base de fludarabina e como agente único para pacientes com recidivade doença ou doença refratária. O obinutuzumab é aprovado pela FDA para uso emcombinação com clorambucil para pacientes com LLC não tratada anteriormente. Ésignificativamente mais ativo do que a combinação de clorambucil maisrituximabe.

O ibrutinibé um inibidor da tirosina quinase de Bruton (BTK) com alta taxa de resposta empacientes com recidiva de LLC e alto nível de atividade como terapia inicial empacientes com deleção 17p, podendo ser utilizado nessas duas indicações. Osefeitos colaterais mais frequentes são diarreia, náuseas, fadiga e maiorincidência de fibrilação atrial. Alguns pacientes apresentam alterações dahemostasia, o que torna a combinação de ibrutinib com anticoagulantes, emespecial a varfarina, problemática.

Pacientesque iniciam ibrutinibe normalmente desenvolvem linfocitose que se resolve espontaneamenteao longo do tempo. Pacientes com LLC recorrente assintomática podem nãoprecisar de terapia, mas devem ser acompanhados de perto em relação aodesenvolvimento de doença ativa, que requer terapia.

A escolhada terapia na recidiva deve ser baseada na qualidade e na duração da resposta atratamento anterior. Pacientes com recidiva mais de 1 ano após resposta inicialpodem ser tratados novamente com o mesmo esquema terapêutico. Ibrutinibe ourituximabe associados ao idelalisibe são alternativas apropriadas.

Pacientescom recidiva precoce de LLC ou cuja doença é refratária à terapia inicial devemser tratados com um regime de segunda linha. Pacientes jovens com bom estadogeral e poucas comorbidades podem ser considerados para o transplante decélulas-tronco hematopoiéticas.

A paliaçãodos sintomas pode ser alcançada com rituximabe, ofatumumabe e glicocorticoides,com toxicidade apenas moderada. A esplenectomia ou a irradiação esplênica podemser úteis para pacientes com esplenomegalia e citopenias graves refratárias àterapia sistêmica. A irradiação localizada pode melhorar os sintomasrelacionados a doenças volumosas ou o impacto em órgãos vitais.

Devido àmorbidade associada ao transplante de células-tronco hematopoiéticas, este éutilizado apenas em pacientes selecionados. O momento ideal do transplante é indeterminado.Pode ser considerado para pacientes com evolução agressiva, recidiva de LLC ouLLC refratária ou para aqueles com fatores genéticos de alto risco, incluindodel (17p) e del (11q). O risco de doença recorrente após o transplante é alto.O transplante alogênico pode erradicar as células leucêmicas a níveis que nãopodem ser detectados usando técnicas moleculares sensíveis para detectarrearranjos clonais de genes de imunoglobulina.

Pacientescom recidiva após transplante alogênico podem responder a infusões deleucócitos de doadores. O transplante alogênico não mieloablativo tem regime depreparação mais bem tolerado que o transplante alogênico padrão. Pacientes comLLC refratária podem apresentar a erradicação da doença residual várias semanasapós o transplante, fornecendo evidências de um efeito enxerto contra leucemia.

 

Critériosde resposta:

 

1-           Resposta completa

Requer queo paciente esteja livre da doença clínica por pelo menos 2 meses após aterapia. Contagens sanguíneas satisfatórias:

- hemoglobina> 11 g/dL, sem necessidade de transfusão de hemácias;

- contagemde neutrófilos > 1.500 céls./mm3;

- contagemde linfócitos = 4.000 céls./mm3;

- plaquetas= 100.000 céls./mm3.

 

Ospacientes não podem ter febre, sudorese noturna, perda de peso ou outros sintomasrelacionados à doença e ausência de hepatoesplenomegalia ou adenopatiadetectável. A medula óssea deve ter menos de 30% de linfócitos e não apresentarnódulos linfoides patológicos. Se a medula estiver hipocelular, uma biópsia demedula repetida deve ser realizada após 4 a 6 semanas, desde que os hemogramastenham-se recuperado. A biópsia da medula não deve demorar um período maior que6 meses após o último tratamento.

 

2-           Resposta parcial

Por pelomenos 2 meses após a terapia, o paciente deve ter pelo menos:

- reduçãode 50% no número de linfócitos sanguíneos;

- reduçãode 50% na linfadenopatia ou hepatoesplenomegalia;

- contagemabsoluta de neutrófilos de pelo menos 1.500 céls./mm3 ou melhorasuperior a 50% em relação aos valores antes do tratamento;

- plaquetas> 100.000 céls./mm3;

- hemoglobina> 11 g/dL;

- melhorade 50% nas contagens de plaquetas ou eritrócitos em relação aos valores depré-tratamento sem transfusão.

 

Pacientesque satisfazem os critérios para resposta completa, mas que apresentampersistência linfoide na medula, são classificados como tendo resposta parcialnodular.

 

3-           Doença progressiva

-aparecimentode nova linfadenopatia, aumento na linfadenopatia maior ou igual a 50%;

- aumentono tamanho do fígado ou do baço de mais de 50% ou aparecimento de hepatomegaliaou esplenomegalia durante a terapia;

- aumentona contagem absoluta de linfócitos maior ou igual a 50% e transformação para histologiamais agressiva (por exemplo, síndrome de Richter) ? deve ser estabelecida porbiópsia de linfonodo.

 

4-           Doença refratária

O pacienteque experimenta progressão da doença dentro de 6 meses após completar a terapiadeve ser considerado portador de doença refratária a essa terapia.

 

5-           Doença residual mínima

Métodosaprimorados de detecção de células de leucemia usando citometria de fluxo ouPCR podem revelar pacientes em resposta completa que têm células de LLCresiduais. Os pacientes com doença residual mínima aparentemente têm sobrevidalivre de tratamento menor do que os pacientes que alcançaram resposta completa.

 

Evolução e Prognóstico

 

A infecçãoé uma das principais causas de morbidade ou mortalidade. A suscetibilidade àinfecção se correlaciona com hipogamaglobulinemia e/ou linfocitopenia de célulasT. Doença em estágio avançado com hipogamaglobulinemia e baixos níveis deanticorpos específicos para os polissacarídeos capsulares pneumocócicos estãoassociados a infecções graves ou múltiplas. Administração intravenosa mensal deimunoglobulina sérica normal combinada (imunoglobulina intravenosa [IVIG] 240 a400 mg/kg a cada 3 a 4 semanas) pode diminuir a frequência de infecção. Complicaçõesautoimunes incluem anemia hemolítica autoimune, plaquetopenia autoimune e aplasiapura de eritrócitos.

Na maioriados pacientes, o clone de células B não malignas produz autoanticorpos. Os glicocorticoidestêm sido a base do tratamento para a anemia hemolítica autoimune e a plaquetopeniaautoimune. Muitos pacientes apresentam recidiva após a descontinuação e podemprecisar de terapia com gamaglobulina ou rituximabe.

A aplasiapura de eritrócitos é rara, e o tratamento com glicocorticoides, ciclofosfamidae/ou ciclosporina resulta na correção lenta da anemia ao longo de váriassemanas. Os pacientes podem apresentar novas neoplasias malignas, sendo as maisfrequentes melanoma, sarcoma, câncer colorretal ou de pulmão ou mieloma.

As taxasde recorrência mais elevadas de carcinoma basocelular ocorrem em pacientes comLLC comparados com a população em geral. A incidência de carcinoma de célulasde Merkel (câncer raro e altamente agressivo em que células cancerosas malignasse desenvolvem na pele ou logo abaixo dela e no folículo piloso) é maior nospacientes com LLC. O risco de desenvolver carcinomas de pele de célulasescamosas mais agressivos e/ou metastáticos é maior do que na população emgeral.

O mielomamúltiplo ocorre com 10 vezes a taxa esperada em pacientes com LLC, masevidentemente não surge do mesmo clone de células B malignas.

Tanto ospacientes com LLC tratados como os não tratados podem desenvolver leucemia mieloideaguda ou síndrome mielodisplásica. A leucemia mieloide aguda relacionada àterapia pode se desenvolver após o tratamento com agente único como com análogosde desoxiadenosina, como fludarabina ou cladribina.

A transformaçãode Richter representa a transformação em linfoma de células B grandes,agressivo e de alto grau, e pode ocorrer a qualquer momento durante a LLC, acometendoaproximadamente 3% dos pacientes em uma média de 2 anos após o diagnóstico deLLC. Pode se desenvolver em pacientes que não receberam quimioterapia surgindodo clone de LLC original. Três fatores de risco independentes paratransformação de Richter foram identificados:

- expressãode alto nível de CD38 por células B de leucemia;

- ausênciade deleção de células leucêmicas em 13q14;

- expressãode células leucêmicas de certos genes IgHV, notadamente IGHV4-39.

 

Ascaracterísticas clínicas e laboratoriais incluem:

- aumento daatividade sérica de LDH em aproximadamente 80% dos pacientes;

-aumento rápidodos linfonodos em aproximadamente 65%;

-febre e/ouperda de peso em aproximadamente 60%;

-gamopatiamonoclonal em aproximadamente 45%;

-doença extranodalem aproximadamente 40%.

 

Nem todosos pacientes com LLC que apresentam aumento rápido dos linfonodos desenvolvem transformaçãode Richter. A infecção pelo vírus herpes simplex pode causar linfadenite aguda.Casos ocasionais de transformação de Richter têm histologia semelhante ao dolinfoma de Hodgkin. Isso é denominado síndrome de Richter com linfoma deHodgkin, que pode responder favoravelmente à terapia para linfoma de Hodgkin. Respostasencorajadoras foram observadas com o regime OFAR (oxaliplatina, fludarabina, citarabina,rituximabe). A sobrevida média é de 5 meses após a transformação.

A leucemialinfoblástica aguda é uma complicação rara que pode surgir do mesmo clone decélula que a LLC, associado a altos níveis de expressão de c-MYC eimunoglobulina de superfície.

Não existemcuras estabelecidas para a LLC, e remissões espontâneas são raras. A evoluçãoda LLC varia substancialmente entre diferentes pacientes, dependendo do estágioclínico e/ou da presença ou ausência de certas características da doença associadasà progressão e/ou a piores desfechos.

 

Bibliografia

 

1-Chronic Lymphocit leucemia and related diseases inWilliams Hematology 2017.

2-HallekM, Cheson BD, Catovsky D, et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indicationsfor treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood2018; 131:2745.

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