Infecções por Bactérias com Beta-lactamase de Espectro Estendido

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 23/08/2021

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Asbeta-lactamases de espectro estendido (ESBL) são enzimas que conferemresistência à maioria dos antibióticos beta-lactâmicos, incluindo penicilinas,cefalosporinas, entre outros, e a infecção pelos agentes produtores de ESBLapresenta pior prognóstico.

Todos osantibióticos pertencentes à classe dos beta-lactâmicos contêm um anelbeta-lactâmico em sua estrutura e funcionam inibindo a biossíntese da paredecelular bacteriana. Essa ampla classe de antibióticos inclui penicilinas,cefalosporinas, carbapenêmicos e monobactâmicos. As beta-lactamases são enzimasproduzidas por bactérias que clivam o anel beta-lactâmico, tornando osantibióticos em grande parte impotentes. Em 1940, mesmo antes do uso clínicogeneralizado da penicilina, a primeira cepa de E. coli produtora debeta-lactamase foi descoberta. Desde então, o desenvolvimento de novosantibióticos beta-lactâmicos concentrou-se amplamente em estratégias parasuperar esse mecanismo de resistência bacteriana.

Odesenvolvimento de cefalosporinas de terceira geração, como a ceftriaxona, nadécada de 1980, foi considerado um grande passo adiante na batalha contra osorganismos produtores de beta-lactamase. Infelizmente, pouco tempo depois deseu amplo uso, a resistência às cefalosporinas de terceira geração começou a sedesenvolver à medida que um novo grupo de beta-lactamases apareceu, denominado ?beta-lactamasesde espectro estendido ? ESBL?. As cepas ESBL foram relatadas pela primeira veznas espécies de Klebsiella na Europa em 1983 e, em 1988, haviam se espalhadopelas Américas e pela Ásia. As infecções precoces por ESBL foramparticularmente alarmantes porque os patógenos eram resistentes à maioria dosantibióticos disponíveis na época para tratar empiricamente infecções Gram-negativasgraves.

Mais de1.000 enzimas beta-lactamases foram identificadas, que variam em seus meiosexatos de transmissão genética e mecanismos moleculares de resistência e nostipos de antibióticos que são capazes de inativar. A característica comum dosorganismos produtores de ESBL, no entanto, é a resistência às cefalosporinas deterceira geração (por exemplo, ceftriaxona, cefotaxima, ceftazidima). Noentanto, eles são suscetíveis a certas cefalosporinas de segunda geração (porexemplo, cefoxitina) e, in vivo, a antibióticos que contêm inibidores debeta-lactamase (por exemplo, piperacilina-tazobactam).

As cepasESBL são encontradas exclusivamente em bactérias Gram-negativas,particularmente as enterobactérias, incluindo os patógenos comuns Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae.

Embora asespécies de Pseudomonas possamproduzir ESBL, também exibem vários outros mecanismos de ampla resistência aantibióticos de espectro. Patógenos produtores de ESBL são teoricamentesuscetíveis a outros antibióticos não beta-lactâmicos com atividade Gram-negativa,como fluorquinolonas e aminoglicosídeos. No entanto, é comum que as bactériasprodutoras de ESBL adquiram mecanismos de resistência a outras classes deantibióticos (adquiridos no mesmo plasmídeo que carrega o gene dabeta-lactamase). As bactérias produtoras de ESBL são geralmente classificadascomo organismos multirresistentes (MDR).

O problemada resistência antimicrobiana em patógenos Gram-negativos foi agravado pelosurgimento recente de enterobactérias produtoras de carbapenemases,particularmente espécies de Klebsiella.As infecções por esses patógenos deixam os pacientes praticamente semtratamento antibiótico disponível. Até o momento, a resistência aos carbapenêmicospermanece quase exclusivamente um problema hospitalar.

Epidemiologia

Asbactérias produtoras de ESBL são relatadas em todo o mundo, principalmente noambiente hospitalar, mas também na comunidade. As taxas de infecção por ESBLaumentaram drasticamente nos Estados Unidos desde 2009, e, em estudo recente comamostras isoladas de hospitais norte-americanos, cepas de ESBL ocorreram em 16%das K. pneumoniae, 11,9% das E. coli e 4,8% dos Proteus mirabilis.

Asbactérias produtoras de ESBL são predominantemente transportadas no intestino etransmitidas entre pacientes no ambiente hospitalar e em instalações deenfermagem especializadas. A contaminação ambiental e alimentar fora dohospital também foi documentada. O transporte fecal de ESBL e a disseminaçãoentre indivíduos em uma família, com infecções associadas do trato urinário(ITU), foram relatados.

Empacientes com infecção de corrente sanguínea associada a cateter venoso centralou infecção urinária associada a cateterização vesical, a resistência a pelomenos uma cefalosporina de espectro estendido (ceftazidima, cefepima,cefotaxima ou ceftriaxona) é encontrada em mais de 12% dos isolados de Escherichia coli e em mais de 25% de Klebsiella spp.

Os fatoresde risco para infecção por patógenos produtores de ESBL incluem internaçãoprolongada, história prévia de infecção por cepa de ESBL, doença grave,cirurgia recente, ventilação mecânica, cateter venoso, hemodiálise, sondas paraalimentação e exposição recente a antibióticos de amplo espectro,particularmente cefalosporinas ou fluorquinolonas. Fatores de risco menoresincluem diabetes melito e pacientes idosos.

Embora osorganismos produtores de ESBL sejam mais comuns em infecções associadas àassistência à saúde, as cepas de ESBL também estão aumentando em infecçõesadquiridas na comunidade. Dados recentes de vigilância nos EUA do ambulatóriodescobriram que apenas 1,8% dos isolados de Klebsiellae 0,4% de E. coli eram resistentes à ceftazidima.Um estudo de 2009, por sua vez, em um departamento de emergência de Chicago,descobriu que as bactérias produtoras de ESBL causavam 24% das ITUs. Outroestudo recente também caracterizou cepas de E. coli em pacientes queapresentam 10 departamentos de emergência dos EUA com diagnóstico depielonefrite. Nesse estudo, as taxas de E. coli produtoras de ESBLvariaram de 0 a 17,2%. Esses estudos sugerem que a incidência de infecção pororganismos produtores de ESBL em situações de emergência e ambulatorialprovavelmente continuará aumentando.

Embora asbactérias produtoras de ESBL não sejam mais virulentas que outros patógenos Gram-negativos,seu extenso padrão de resistência leva a piores desfechos. Vários estudosdocumentaram atraso no início da antibioticoterapia eficaz, estadashospitalares mais longas e maior mortalidade em pacientes infectados comisolados produtores de ESBL.

Achados Clínicos

O tipomais comum de infecção causada por bactérias produtoras de ESBL é a ITU. Outrasinfecções Gram-negativas que foram associadas a cepas produtoras de ESBLincluem pneumonia associada à assistência à saúde, bacteremia, infecçõesintra-abdominais e infecções de feridas. Não existem características clínicasdistintas associadas aos patógenos produtores de ESBL. Para fazer odiagnóstico, os médicos intensivistas e emergencistas devem estar atentos aosfatores de risco da ESBL e aos resultados anteriores da cultura. Para pacientesrecentemente hospitalizados, é obrigatória revisão completa dos resultados dacultura para procurar um isolado anterior de ESBL.

Achados Laboratoriais

Asculturas de urina são, de longe, a fonte mais comum de isolados de ESBL. Para pacientescom sondagem vesical, é importante obter a amostra de urina para cultura de umasonda vesical recém-inserida sempre que possível.

Oslaboratórios clínicos examinam a produção de ESBL usando uma variedade demétodos fenotípicos. A triagem de ESBL é tipicamente realizada em todas as E. coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiellaoxytoca e Proteus mirabilis.

Aidentificação genotípica de cepas produtoras de ESBL em laboratórios depesquisa ou referência geralmente envolve amplificação por PCR de genes específicos.Os testes baseados em PCR têm o potencial de identificar ESBL específicas antesdo crescimento da cultura e detectar com precisão baixos níveis de organismosresistentes. Os avanços nos testes de diagnóstico rápido podem fornecerinformações relevantes durante a ressuscitação inicial do paciente e podemorientar a seleção apropriada de antibióticos muito antes dos métodos tradicionais.Essas técnicas também podem melhorar a precisão e a eficiência dos estudosepidemiológicos dos MDR e melhorar as medidas de controle de infecção.

Tratamento e Profilaxia

No cenáriode tratamento agudo, é improvável que se suspeite de um patógeno produtor deESBL como a única etiologia de ITU ou outra infecção Gram-negativa. Na maioriados casos, a antibioticoterapia empírica deve ser selecionada com base na fontesuspeita de infecção, no antibiograma ou nas recomendações de diretrizesbaseadas em evidências e julgamento clínico. No entanto, o tratamento de ESBLempírico imediato é indicado a pacientes nos Estados Unidos desde 2009.

Oscarbapenêmicos, incluindo imipenem, meropenem e, em alguns casos, ertapenem,são os antibióticos de escolha para infecções por organismos produtores deESBL, com numerosos estudos observacionais que mostram eficácia. O ertapenem éparticularmente útil em pacientes em que se considera a realização detratamento ambulatorial.

Osantibióticos na nova classe de inibidores da cefalosporina com inibidores da beta-lactamase,como ceftolozane/tazobactam ou ceftazidima/avibactam, mostram promessas, masainda não são amplamente recomendados. A tigeciclina tem sido usadaefetivamente no ambiente hospitalar, mas não é considerada a primeira linha.

Infelizmente,a piperacilina-tazobactam, que é um componente comum dos regimes empíricos deamplo espectro e teoricamente ativa contra cepas produtoras de ESBL, tem sido associadaa falhas no tratamento. Da mesma forma, o cefepime também é associado a maiornúmero de falhas de tratamento. Uma opção seria o uso de maiores doses decefepime, como 2 g a cada 8/8 horas. A cefoxitina e o cefotetan, às vezesusados ??no tratamento empírico de infecções intra-abdominais, podem sereficazes. Os patógenos Gram-negativos produtores de ESBL são multirresistentes,com 20 a 70% dos isolados também resistentes a fluorquinolonas eaminoglicosídeos. Os agentes dessas classes podem ser utilizados se osresultados da cultura retornarem mostrando suscetibilidade.

Umproblema frequente em situações de emergência é o de ITUs não febris empacientes relativamente saudáveis, ?normalmente tratados com antibióticosorais, que são causadas ??por enterobactérias produtoras de ESBL. Uma fluorquinolonaoral é um tratamento razoável de tais infecções se o isolado for suscetível.Para microrganismos isolados multirresistentes, as opções de tratamento incluemfosfomicina oral e ertapenem intramuscular, o que exige que os pacientesretornem diariamente ao departamento ou clínica de emergência.

A E. coli produtora de ESBL pode sersuscetível à nitrofurantoína, embora Klebsiellaseja geralmente resistente.

Asprecauções padrão de contato são geralmente adequadas para o atendimento de pacientescom infecções por ESBL. Os critérios padrão de admissão aplicam-se a ITUs,suspeita de bacteremia e infecções intra-abdominais causadas por patógenosprodutores de ESBL.